Diapos Dominique Costagliola - TRT-5

Epidémiologie des cancers chez
les patients infectés par le VIH
D Costagliola, INSERM U 720
CONTEXTE (1)


Association entre l’immuno-dépression induite par le VIH et certains cancers est bien
établie
 SK, LNH, LCP
Définition SIDA 1987
 Cancer du col utérin plus discuté
1993
Certains cancers non classant SIDA sont aussi augmentés chez les patients VIH
 RR sont beaucoup plus faibles
 Excepté Maladie de Hodgkin, résultats discordants selon les études sur les types de
tumeurs augmentées (poumon, myélome, séminomes testiculaires, leucémies, …)
 Rôle causal VIH difficile. Rôle de cofacteurs pas toujours disponibles
Données récentes dans la base
de données hospitalière
française sur l’infection à VIH
(FHDH - ANRS CO 04)
The database
•
•
Established in 1992 (since 1984 in some centres), 62 hospitals.
Inclusion criteria :
–
–
–
•
Data are collected prospectively by clinical research assistants
–
–
–



•
•
HIV-1 or HIV-2 infection
Followed in a participating ward
Written informed consent
Age, sex, transmission group, diagnosis linked or not with HIV infection
CD4 cell count, HIV-RNA)
Treatments
From medical records using a standardized form
Entered locally using the DMI2 software
At each in or out)patient visit with a clinical event or therapeutic event or at least every 6
months
Patients are identified through an unlinked code generated at time of extraction
from last and first name and day and month of birth
The database is running with Oracle and analysed with SAS
Data quality
• Validation
• Audit
• Validation of some data are possible by local check in the medical
record
• > 101 800 subjects including 94 601 with at least one follow-up
between 1992 and 2003, with a mean follow-up of 55 months, and
41 683 patients followed en 2003
• Representativeness
– Characteristics of patients very similar to those observed in the VESPA
study which included ward participating and not participating to the
database
• Completeness
– Estimated in 1993 by linking with mandatory reporting of AIDS diagnosis
– 53,5 %
Le Kaposi à l’ère des multithérapies




Etude sur 4 périodes (correspondant à des pratiques antirétrovirales
différentes) portant sur 1 634 nouveaux cas de maladie de Kaposi parmi 54
999 patients suivis (182 756 P-A)
Diminution nette de l’incidence (de 32 à 3/1000 P-A) en particulier chez les
homosexuels
Réduction similaire de l’incidence avec IP et INNTI (HR=0,70)
Augmentation du niveau de CD4 au moment du diagnostic
(134 après 1999 vs 24/mm3 en 1993-1994)
Grabar S., CROI 2005, Abs. 903
95
-s
1
94
93
92
95
-s
2
19
96
-s
1
19
96
-s
2
19
97
-s
1
19
97
-s
2
19
98
-s
1
19
98
-s
2
19
99
-s
1
19
99
-s
2
20
00
-s
1
20
00
-s
2
20
01
-s
1
20
01
-s
2
20
02
-s
1*
20
02
-s
2*
20
03
-s
1*
20
03
-s
2*
19
19
19
19
19
Incidence pour 10 000 patients-années
Incidence des lymphomes cérébraux
primaires, des lymphomes nonhodgkinien et des maladies de Hodgkin
100.0
90.0
80.0
70.0
60.0
50.0
40.0
30.0
20.0
10.0
0.0
Période
LCP
Hodgkin
LNH
Evolution de l’incidence des lymphomes
non hodgkiniens systémiques entre 19931994 et 1997-1998
1993-1994
1997-1998
CD4/mm3 Nb cas/ P-A à risque Incidence* Nb cas/ P-A à risque Incidence* p value
>=350
15 / 9,617
15.6 ± 4.0
37 / 23,335
15.9± 2.6
0.957
200-349
25 / 7,175
34.8  7.0
45 / 13,409
33.6 5.0
0.881
100-199
40 / 5,209
76.8  12.1
53 / 7,226
73.310.1
0.827
50-99
34 / 3,276
103.8  17.8
40 / 2,429
164.726.0 0,053
<50
202 / 7,958
253.8  17.9
50 / 2,240
223.231.6 0,399
Inconnu
99 / 15,019
65.9 ± 6.6
60 / 17,737
33.8 ± 4.4
Ensemble
415 / 48,254
86.0  4.2
285 / 66,376
-30
42.9 2.5 <10
Blood 2001;98(8):2339-44.
Evolution de l’incidence des lymphomes
cérébraux primaires entre 1993-1994 et
1997-1998
1993-1994
1997-1998
CD4/mm3 Nb cas/ P-A à risque Incidence* Nb cas/ P-A à risque Incidence* p value
>=350
2 / 9,782
2.0 ± 1.4
3 / 23,441
1.3 ± 0.7
0.638
200-349
5 / 7,365
6.8  3.0
6 / 13,574
4.4  1.8
0.502
100-199
5 / 5,441
9.2  4.1
6 / 7,377
8.1  3.3
0.842
50-99
10 / 3,373
29.6  9.4
7 / 2,497
28.0  10.6
0.909
<50
77 / 8,198
93.9  10.7
25 / 2,325
107.5  21.5 0,571
Inconnu
36 / 14,412
25.0 ± 4.2
18 / 17,758
10.1 ± 2.4
Ensemble
135 / 48,571
27.8  2.4
65 / 66,972
9.7  1.2
<10-11
Blood 2001;98(8):2339-44.
Hommes
Femmes
Polynomial (Hommes)
Période
Polynomial (Femmes)
20
20
20
20
03
-s
2
03
-s
1
02
-s
2
*
*
*
*
01
-s
2
01
-s
1
00
-s
2
00
-s
1
99
-s
2
99
-s
1
98
-s
2
98
-s
1
97
-s
2
97
-s
1
96
-s
2
96
-s
1
95
-s
2
95
-s
1
94
93
92
02
-s
1
20
20
20
20
19
19
19
19
19
19
19
19
19
19
19
19
19
Incidence pour 10 000 patients-années
Incidence des cancers non classants
SIDA par sexe dans la FHDH
100.0
90.0
80.0
70.0
60.0
50.0
40.0
30.0
20.0
10.0
0.0
CONTEXTE (2)
Risque relatif de l’ensemble des cancers ne définissant pas le SIDA dans quatre
études de patients atteints de SIDA
Année
d’étude
Année
publi
Nombre
de
sujets
Nombre
de
cancers
Risque
relatif
IC95%*
NCI
AIDSCancer
match
1985
1996
1998
98 226
712
1,7
1,5-2,3
Grulich et
al
1980
1993
1999
3616
62
3,0
2,3-3,84
Gallagher et
al
1981
1994
2000
122 993
1569
3,1†
2,9‡
2,8-3,37
2,34-4,59
Frisch et al
1978
1996
2001
302 834
4422
2,7
2,7-2,8
Cohorte
* : intervalle de confiance à 95%. † : RR pour les hommes ‡ : RR pour les femmes
Source: Goedert-Lancet1998 .Grulich-AIDS 1999. Gallagher-Am J Epidemiol 2001. Frish- Jama 2001.
OBJECTIFS DE L’ETUDE
• Etudier l’incidence des cancers non classant SIDA dans une
population de patients séropositifs pour le VIH suivis en milieu
hospitalier, en France, sur deux périodes 92/95 (avant HAART:
période 1) et 96/99 (pendant HAART : période 2), en comparant ces
incidences à celles estimées dans la population française de même âge
et de même sexe en 1995
• Evaluer l’évolution de l’incidence de certains cancers entre les deux
périodes
J Clin Oncol 2003;21(18):3447-53.
Résultats

678 cancers. 27 (4,0%) exclus. 651 analysés

57 428 hommes (164 275 PA)
– 226 cancers en P1
– 332 cancers en P2

19 597 femmes (60 050 PA)
– 34 cancers en P1
– 59 cancers en P2
INCIDENCE GLOBALE
Periode1=92/95
Cas
H 226
F 34
Personnes
-Années
A*
68275
96,92
Période2=96/99
SIR*
Cas
(IC95%)
2,36
332
PersonnesAnnées
A
95000
175,85
(IC95%)
(2,09-2,69)
24150
28,53
1,19
SIR
1,91
(1,71-2,13)
59
(0,83-1,67)
* A: nombre de cas attendus; SIR: rapport d’incidence standardisé
35900
55,69
1,06
(0,81-1,37)
CANCERS CHEZ LES HOMOSEXUELS
Période 1= 92/95
Cas
A*
Ensemble 129 48,1
Période 2= 96/99
SIR
IC95%
Cas
A*
SIR
IC95%
2,68
2,24-3,19
168
89,7
1,87
1,60-2,18
58
1,5
37,42
28,41-48,37
Hodgkin
30
1,2
24,59
16,5935,11
CRA$
18
6,9
2,59
1,54-4,10
23
13,2
1,74
1,10-2,61
Poumon
9
9,8
0,92
0,42-1,75
33
18,6
1,78
1,22-2,49
*nombre de cas attendus ;
$ Colon-rectum-anus
CANCERS CHEZ LES TOXICOMANES
Période 1= 92/95
Période 2= 96/99
Cas
A*
SIR
IC95%
Cas
A*
SIR
IC95%
Ensemble
36
11,2
3,21
2,24-4,44
67
20,3
3,30
2,56-4,20
Hodgkin
15
0,8
18,99 10,62-31,32
23
0,8
29,49
18,69-44,25
CRA$
1
1,6
0,63
0,01-3,52
3
2, 9
1,03
0,21-3,00
Poumon
6
1,9
3,16
1,15-6,87
19
4,0
4,70
2,83-7,34
*nombre de cas attendus ;
$ Colon-rectum-anus
CANCERS CHEZ LES HETEROSEXUELS
Période 1= 92/95
Période 2= 96/99
Cas
A*
SIR
IC95%
Ca
s
Ensemble
41
19,
7
2,08
1,49-2,82
62
44,9
1,38
1,06-1,77
Hodgkin
10
0,3 28,57 13,68-52,55
9
0,6
15,25
6,96-28,96
CRA$
4
2,9
1,38
0,37-3,53
2
6, 7
0,30
0,03-1,08
Poumon
4
4,0
0,99
0,27-2,53
18
9,4
1,92
1,14-3,03
*nombre de cas attendus ;
$ Colon-rectum-anus
A*
SIR
IC95%
CANCERS CHEZ LES FEMMES
Période 1= 92/95
Période 2= 96/99
Cas
A*
SIR
IC95%
Cas
A*
SIR
IC95%
Hodgkin
5
0,5
9,62
3,19-22,44
10
0,7
14,29
6,84-26,27
Poumon
1
0,9
1,08
0,01-5,98
12
1,8
6,59
3,40-11,52
Sein
4
15,8
0,25
0,07-0,65
14
32,2
0,43
0,24-0,73
*nombre de cas attendus
COMPARAISON ENTRE LES DEUX PERIODES
• SIR de l’ensemble des cancers
 Hommes
0,96 (IC95% : 0,86-1,06)
 Femmes
1,00 (IC95% : 0,76-1,29)
• SIR Poumon hommes
2,05 (IC95% : 1,62-2,56)
• SIR Hodgkin hommes
1,38 (IC95% : 1,12-1,67)
 CD4 médian au diagnostic :
134 vs 234 (p=0,02)
 %SIDA :
62 vs 48 (p=0,05)
•SIR Hodgkin femmes
1,50 (IC95% : 0,72-2,79)
•SIR Hodkin total
1,39 (IC95% : 1,14-1,67)
DISCUSSION (1) : Incidence globale
• Hommes
 SIR ~2
 Sur les deux périodes d’étude
 Comparable à la littérature (1,6 à 3)
• Femmes
 Biais de déclaration
 Analyse de sensibilité –cancer du sein
SIR1: 1,58 (IC95% : 1,15-2,11) / SIR2: 1,38 (IC95% : 1,09-1,73)
• Entre les deux périodes
 Pas de changement d’incidence mis en évidence dans les
deux sexes
 Résultats comparables dans la littérature
(International collaboration on HIV and Cancer J Natl Cancer Inst. 2000)
DISCUSSION (2) : Maladie de Hodgkin
• Seul cancer de l’étude augmenté dans les 2 sexes et sur les deux
périodes, dans tous les groupes à risque étudiés chez les hommes
 Toujours associée au VIH dans la littérature
 SIR : 5 à 51
Risque augmenté avec immuno-dépression (Grulich- AIDS 2002, Gallagher Am J
epidemiol 2001, Frish Jama 2001, Goedert Lancet 1998) alors que incidence plus élevée en
période2 /patients moins immunodéprimés dans l’étude
Autre facteurs immunitaires
Rôle de co-facteurs comme EBV
(Tirelli Cancer Treat Res 2001)
• Augmentation en période 2 versus période 1
•Rôle des ARV ?
DISCUSSION (3) : Cancer du Poumon
• Augmentation en période 2 dans les deux sexes
 Augmentation de la survie des patients depuis HAART
 Rôle du tabac
- Patients VIH fument plus souvent que population
générale (Leport. 9th CROI- 2002)
- SIR
significatif chez les toxicomanes. 2 périodes
• Chez les femmes, probable sur-estimation du SIR (cas attendus en 95)
+56% chez les femmes < 65 ans entre 85 et 95 (Réseau Francim, 1998)
DISCUSSION (4) : Cancer ano-rectal et Colique
• SIR plus faible que SIR cancer anal dans la littérature (Gallagher Am J Epidemiol
2001, Reynolds Am J Epidemiol 93, Melbye Lancet 94)
 Sous-estimation, incidence groupée avec colon fréquent dans
la population générale (Réseau francim 1998), incidence ne semble pas
augmenter chez les sujets VIH
 Augmentation incidence seulement chez les homosexuels est
compatible avec la mise en évidence d’une relation entre lésions
de cellules anales intraépithéliales et HPV 16 et 18 chez les
homosexuels (Pafelsky Semin Oncol 2000)
Impact immunodépression VIH sur incidence du cancer anal
invasif encore débattu (Goedert Lancet 98, Frish J Ntal Cancer Inst 2000)

Données récentes dans
d’autres cohortes
Incidence of Non-AIDS-defining
Malignancies in the HIV Outpatient Study
• KS and cervical cancer, but not NHL, incidence has
declined in the HAART era (1996-2002)
• Incidence of 4 non-AIDS malignancies was much higher in
the HOPS population relative to the general population.
–
–
–
–
lung (RRadj = 2.13 [95% CI: 1.06, 4.27]),
HD (RRadj = 4.58 [95%CI: 3.10, 6.77]),
anorectal (RRadj = 10.13 [95% CI: 7.48, 13.72]),
melanoma (RRadj = 2.99 [95% CI: 1.71, 5.22]).
• The incidence of other common cancers-such as breast,
colon, and prostate-were not significantly increased in
either population examined.
Patel P., CROI 2004, Abs. 81
Observed cases of cancers, SIRs, and 95% CIs among
people with HIV infection by HAART use, Switzerland,
1985 - 2002
J Natl Cancer Inst 2005;97:425 – 32
Observed cases of cancers, SIRs, and 95% CIs
among people with HIV infection by exposure
category, Switzerland, 1985 - 2002
J Natl Cancer Inst 2005;97:425 – 32
Results from the Swiss HIV Cohort
• HAART use may prevent most excess risk of KS and nonHodgkin lymphoma
• Among HAART users, however, the SIR (although not
absolute numbers) for Hodgkin lymphoma was comparable
to that for KS and non-Hodgkin lymphoma
• The SIR for Hodgkin lymphoma showed a tendency to
increase in the post-HAART era.
• No clear impact of HAART on SIRs emerged for cervical
cancer or non-acquired immunodeficiency syndromedefining cancers.
• Cancers of the lung, lip, mouth, or pharynx were not
observed among non smokers.
J Natl Cancer Inst 2005;97:425 – 32
Données de mortalité
Causes de décès des personnes
infectées par le VIH en France en
2000
L'enquête Mortalité 2000
Lewden et al
Bonnet et al
May et al
Intern J Epidemiol 2005; 34:121-130
Cancer 2004;101:317-24
Presse Med 2004; 33: 1487-92
Cause initiale de décès de 964 personnes
infectées par le VIH, 2000
28% des décès liés au cancer
proportion (%)
0
20
40
60
sida
cancer
VHC
cardiovasculaire
infection bactérienne
suicide
accident
intoxication
VHB
iatrogenique
autre
inconue
Cause initiale de décès :
maladie ou traumatisme qui a
déclenché l’évolution morbide
conduisant directement au décès ou
circonstances de l’accident ayant
entraîné le décès (OMS)
Distribution of malignancy-related causes of death
in 269 HIV-infected patients
AIDS malignancies
N
Men
CD4 count
(%)
(%)
median [IQR]
149 (55)
Non Hodgkin lymphoma
78 (29)
84
86 [35-231]
Primary brain lymphoma
27 (10)
65
20 [4-109]
Kaposi sarcoma
40 (15)
95
22 [4-64]
Cervical neoplasia
4 (1)
0
447 [261-606]
Non-AIDS malignancies
120 (45)
90
218 [108-380]
Solid cancer
Respiratory cancer
50 (19)
Hepatocarcinoma
19 (7)
Digestive cancer
9 (3)
Anal cancer
6 (2)
Central nervous system
4 (1)
Other
15 (6)
Hemopathies
Hodgkin lymphoma
12 (4)
90
86 [53-147]
Other
5 (2)
80
411 [221-541]
Characteristics of patients according to the cause of death:
solid cancers, AIDS-cancers and hemopathies, other cause
Non AIDS-
Gender male
Age
AIDS-cancers and
cancer*
hemopathies**
Other causes
N = 103
N = 166
N = 695
(%)
86
82
76
(years)
46
41
40
[40-56]
[36-47]
[36-48]
218
64
82
[108-380]
[15-155]
[15-258]
(interquartile range)
CD4+ T-lymphocytes
defining solid
(/mm3)
(interquartile range)
Smoking
(%)
71
38
53
Alcohol
(%)
35
9
32
No antiretroviral therapy
(%)
7
12
16
Cause initiale de décès de 149 patients en
« succès immunovirologique »
nombre de décès
0
5
10
15
20
25
30
35
40
Cancer
SIDA
Cardiovasculaire
Cirrhose post-VHC
Suicide
Infection bactérienne
Inconnu
Accident - Overdose
Iatrogène
Autres
Mort subite
*ayant reçu un traitement
antirétroviral,
derniers CD4 > 200/mm3,
dernier ARN-VIH < 500 copies/ml
Conclusion
•
Les cancers (classant SIDA ou non) représentaient 28 p. 100 des causes
initiales de décès en 2000.
– Les cancers non classant SIDA sont représentés par les tumeurs des voies
respiratoires, les carcinomes hépatocellulaires, les maladies de Hodgkin.
•
Cette mortalité fréquente par cancers non classant SIDA est notamment la
conséquence d’une incidence plus élevée des cancers non classant SIDA
dans la population des personnes atteintes et ne relève pas seulement d’un
taux de décès plus important.
– Cancers du poumon (probablement parce que les patients infectés par le VIH
sont plus souvent fumeurs),
– Maladie de Hodgkin
– Cancers anaux chez les homosexuels masculins.
•
•
L’augmentation de l’incidence de la maladie de Hodgkin entre la période préHAART et post-HAART soulève l’hypothèse d’un rôle des antirétroviraux sur
ce « sur- risque », conjugué au risque plus élevé lié à l’infection par le VIH
elle-même.
Dans ce contexte, il est important de mettre en œuvre des mesures de
prévention et de dépistage et des recommandations de prise en charge
Remerciements
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Clinical Epidemiology Group of the FHDH
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Scientific committee: Dr E Billaud, Pr F Boué, D Costagliola, Dr X Duval, Dr C Duvivier, Dr P
Enel, Dr S Fournier, Dr J Gasnault, Dr C Gaud, Dr J Gilquin, Dr S Grabar, Dr MA Khuong, Pr
JM Lang, M Mary-Krause, Pr S Matheron, Pr MC Meyohas, Dr G Pialoux, Dr I Poizot-Martin,
Dr C Pradier, Pr E Rouveix, Pr D Salmon-Ceron, Pr A Sobel, Dr P Tattevin, Dr H Tissot-Dupont,
Dr Y Yasdanpanah.
DMI2 coordinating centre: French Ministry of Health (Dr E Aronica, Dr B Haury, Dr V TirardFleury, I Tortay )
Statistical Data Analysis Centre : INSERM EMI 0214 (D Costagliola, Dr S Grabar, E Lanoy, L
Lièvre, M Mary-Krause, V Potard )
Clinical Research assistants in each CISIH
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Outside Paris area: Aix en Provence, Antibes, Arles, Avignon, Belfort, Besançon, Bordeaux,
Caen, Clermont-Ferrand, Digne les Bains, Dijon, Gap, Grenoble, Lyon , Marseille, Martigues,
Montpellier, Mulhouse, Nancy, Nantes, Nice, Nîmes, Reims, Rennes, Rouen, Saint-Etienne,
Strasbourg, Toulon, Toulouse, Tourcoing, Tours
Paris area: Ambroise Paré, Antoine Béclère, Avicenne, Bichat-Claude Bernard, Broussais,
Henri Mondor, Hôpital Européen Georges Pompidou, Jean Verdier, Kremlin Bicêtre, Laennec,
Lariboisière-Fernad Widal, Louis Mourier, Necker-adultes, Paul Brousse, Pitié Salpétrière,
Raymond Poincaré, Saint-Antoine, Saint-Denis, Saint-Joseph, Saint-Louis, Tarnier-Cochin,
Tenon
Overseas: Guadeloupe, Guyane, La Réunion, Martinique
Groupe Mortalité 2000
• Coordination scientifique
G. Chêne, T. May, P. Morlat, D. Salmon, D. Costagliola, E. Jougla
• Observateurs
•
P. Yéni, JF. Delfraissy, C. Leport, F. Dabis
Médecins correspondants
S. Bévilacqua, F. Bonnet, L. Héripret, C. Lewden
• Equipe technique
J. Boileau, M. Dellac, S. Dutoit, MA. Jutand, V. Mazou, G. Pavillon
• Soutiens
ANRS
ECS
APPIT
FNCLS
SNFMI
SPILF
Agence Nationale Recherche sur le Sida
Ensemble Contre le Sida
Association des Professeurs de Pathologie Infectieuse et Tropicale
Fédération Nationale des Centres de Lutte contre le Sida
Société Nationale Française de Médecine Interne
Société de Pathologie Infectieuse de Langue Française