Comment se proteger contre la grippe

COMMENT SE PROTEGER
CONTRE LA GRIPPE ?
Dr HAAS Hervé
Hôpitaux pédiatriques CHU Lenval
Nice
Importance de la grippe chez l’enfant
• Taux d’attaque >> élevé que chez l’adulte
• Diagnostic clinique le plus souvent impossible
– Autres virus hivernaux
– Infections bactériennes (bactériémies
occultes, pneumopathies, sinusites)
• Cause importante de prescription d’antibiotiques
• Fréquence des complications
(…le plus souvent bénignes)
• Taux d’hospitalisation élevé (<2 ans)
• Rôle majeur dans la diffusion de la maladie
chez l’adulte
120
100
80
60
40
20
0
< 6 mois
6 mois - 1 an
1 à 2 ans
3 à 5 ans
> 5 ans
Hospitalisations attribuées
à la grippe en fonction de l’âge
Maleutic-Neuzil. NEJM 2000 ; 342 : 225
2
Rôle de la Grippe de l’enfant dans la diffusion des
épidémies
Pas de démonstration directe mais arguments indirects: taux d’attaque
supérieurs, pics épidémio, durée et taux d’excrétion du virus
• Children with flu contribute to the burden of flu in all age groups because they are more likely to
pass on the infection than adults
• 2012 : Joint Committee on Vaccination and Immunisation (JCVI) recommended that the seasonal
influenza (flu) programme should be extended to all children aged between 2 years and less than 17
years
• This extension to the flu vaccination programme should reduce the impact of seasonal flu on
children and reduce transmission of flu within the community”
• Providing indirect protection by lowering flu transmission from children to other children, to
adults and to those in the clinical risk groups of any age
Epidemiol Infect. 2014 May;142(5):922-32
Hand Hygiene only
Hand Hygiene and Facemask
Hand Hygiene with or without Facemask
Epidemiol Infect. 2014 May;142(5):922-32
Hand Hygiene only
Hygiène
Hand Hygiene and Facemask
Réduit le risque de la maladie
Mais n’immunise pas…
on reste susceptible pour plusieurs
années
Hand Hygiene with or without Facemask
Les Antiviraux anti-neuraminidases
Pénétration, réplication du virus, et néovirions produits
bourgeonnent à la surface des cellules
6
Action des Antiviraux
1- en leur absence
7
2 - En présence des Antiviraux
Bloquage de la neuraminidase
8
Oseltamivir for influenza in adults and children: systematic review
of clinical study reports and summary of regulatory comments
In treatment trials:
 First alleviation of symptoms :
- adults : reduced time to by 16.8 hours (CI95%: 8.4-25.1h, P<0.001)
- otherwise healthy children : mean ≠ 29 h, CI95% : 12-47h, P=0.001)
but no effect in children with asthma
 Admissions to hospital :
No difference in adults (risk difference 0.15%, CI95% :0.91-0.78%, P=0.84)
and sparse data in children.
 For pneumonia
- adults: not statistically significant,
- children : not significant effect on unverified pneumonia, unverified
bronchitis, otitis media, sinusitis, or any serious complication
Tom Jefferson et al BMJ 2014;348:g2545 9
Oseltamivir for influenza in adults and children: systematic review
of clinical study reports and summary of regulatory comments
In prophylaxis trials :
Oseltamivir reduced symptomatic influenza in participants by
55% (3.05%, 1.83% to 3.88%) and households (13.6%,
9.52% to 15.47%) based on one study,
But there was no significant effect :
on asymptomatic influenza
and no evidence of a reduction in transmission.
10
Oseltamivir for influenza in adults and children: systematic review
of clinical study reports and summary of regulatory comments
 Treatment studies oseltamivir increased risk of :
- Adults : nausea (3.66%, 0.90% to 7.39%) and vomiting (4.56%, 2.39%
to 7.58%).
- Children : vomiting (5.34%, 1.75% to 10.29%; 19, 10 to 57).
 Prophylaxis studies, oseltamivir increased the risk of :
- Psychiatric adverse events during the combined “on-treatment” and
“off-treatment” periods (risk difference 1.06%, 0.07% to 2.76%)
- Dose-response effect on psychiatric events (2 pivotal treatment trials) at
75 mg (standard dose) and 150 mg (high dose) twice daily (P=0.038).
- Headaches on-treatment (risk difference 3.15%, 0.88% to 5.78%), renal
events with treatment (0.67%, −0.01% to 2.93%), and nausea while
receiving treatment (4.15%, 0.86% to 9.51%).
11
Tom Jefferson et al BMJ 2014;348:g2545
Oseltamivir for influenza in adults and children: systematic review
of clinical study reports and summary of regulatory comments
 Treatment studies oseltamivir increased risk of :
- Adults : nausea (3.66%, 0.90% to 7.39%) and vomiting (4.56%, 2.39%
to 7.58%).
- ChildrenAnti-neuraminidases
: vomiting (5.34%, 1.75%
: to 10.29%; 19, 10 to 57).
 Prophylaxis studies, oseltamivir increased the risk of :
- Psychiatric adverse events during the combined “on-treatment” and
Efficacité modeste et uniquement si précoce
“off-treatment” periods (risk difference 1.06%, 0.07% to 2.76%)
- Dose-response effect on psychiatric events (2 pivotal treatment trials) at
Effets indésirables
75 mg (standard dose) and 150 mg (high dose) twice daily (P=0.038).
- Headaches on-treatment (risk difference 3.15%, 0.88% to 5.78%), renal
events with treatment (0.67%, −0.01% to 2.93%), and nausea while
receiving treatment (4.15%, 0.86% to 9.51%).
12
Tom Jefferson et al BMJ 2014;348:g2545
13
Les vaccins contre la grippe
• Le virus de la grippe est une cible mouvante conduisant à
reformuler les vaccins contre la grippe presque annuellement
• L’efficacité des vaccins proposés varie d’une année sur l’autre,
en fonction de la souche et des vaccins, du terrain…
• Chez l’adulte :
– 80% (IC95% 56-91) lorsque les souches vaccinales
correspondent bien au virus circulant
– 50% (IC95% 27-65) lorsque ce n’est pas le cas
14
– Voir bcp moins certaines années
Les vaccins contre la grippe
Enfants
• Efficacité habituellement meilleure sur les virus A que
sur les virus B (ajout du deuxième lignage B)
• L’efficacité des vaccins antigrippaux actuels avant l’âge
de 5 ans est de l’ordre de 50%
• Leur efficacité clinique chez les sujets de 6 mois à
2ans n’est pas clairement démontrée
Jefferson Cochrane database of systematic reviews 2012
(vaccins inactivés trivalents)
15
Vaccination en
La baisse d’efficacité des vaccins grippe ces deux
dernières années rend le message médical moins audible
•2013-2014 évolution des souches entre leur envoi par
l’OMS et leur traitement par les firmes
•2014-15 souche circulante prédominante (près de
60% des souches isolées) A/H3N2 qui a glissé
antigéniquement (« drift »)
16
Efficacité vaccinale, saison 2014-2015
• UK: période 1 Oct 2014 au 17 Janvier 2015
– Efficacité vaccinale (EV) globale ajustée vis à vis d’influenza A (infection
confirmée) : 2.3% (95% CI -48.5, 36.1)
– La majorité des infections à influenza A étaient dues au A(/H3N2), avec une
EV de 0.60 % (-52.4, 35.1)
– Estimation la plus basse de l’EV rapportée au UK dans la dernière décennie
• Canada
– EV de −8% (95% CI: −50 to 23) vis à vis des infections à A(H3N2) virus
confirmées au laboratoire
https://www.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/429617/Annualreport_March2015_ver4.pdf
Skowronski DM, et Al. Euro Surveill. 2015;20(4):21022
17
Efficacité
globale
sur
le terrainVE
(toutes
souches Aany
et B) in
Adjusted
against
ed VE
against
any
influenza
A
and
B,
grippaux,2014-15
CDC,
USA,
saison
US
Flu
VE2014-2015
Network
US des
Fluvaccins
VE Network,
nfluenzapositive
% vaccinated
Influenzanegative
Influenza%
positive Adjusted
% VE
vaccinated
vaccinated
(95% CI)
Influenza A and B
097/2237
(49)
(55)
23%
All
ages 3866/7092 1097/2237
185/473
Age group (yrs)
(39)
1013/1944
6 mos–8
135/394
276/643
227/379
274/348
Influenz
negativ
(34)
9–17 391/958
(43)
18–49 992/2212
(60)
50-64 735/1118
(79)
735/860
(52)
185/473
(41)
135/394
27%
29%
(14 to 31) 3866/70
(49)
(9 to 42)
(39)
(6 to 46)
(34)
1013/19
992/22
(45)
276/643
(66)
227/379
10%
27%
(-10 to 26)
(43)
(6 to 44)
(60)
(85)
274/348
36%
(8 to 55)
(79)
Brendan
Flannery, ACIP
June 2015 sex, race/Hispanic ethnicity, self-rated
te, age
(group
or years),
391/95
735/111
735/86
18
subtype
and
B virus
lineage, US F
andEfficacité
B virus
lineage,
US
Flu
VE
Network,
vaccinale grippale ajustée
par
2014-15
2014-15
)
sous type d’influenza A et lignage B
Influenza%
InfluenzaUS
Flu
VE
Network,
2014-15
positive vaccinated
negative
Influenza%
Influenza%
positive Adjusted
vaccinated
vaccinated
VE
(95%negative
CI)
Influenza A (H3N2)
All ages
941/1821
(52)
3866/7092 941/1821
(55)
(52)
13%
(2 3866/7092
to 23)
gata)Influenza B (Yamagata)
All ages
125/340
(37)
3866/7092 125/340
(55)
(37) (433866/7092
55%
to 65)
ria) Influenza B (Victoria)
All ages
12/47
(26)
3866/7092
(26) (263866/7092
63%
to 81)
12/47
(55)
va
19
Brendan
ACIPrace/Hispanic
June 2015
study
site,*Flannery,
age,
sex,
ethnicity,
self-rated
health
status,
Adjusted
for study
site, age,
sex,
race/Hispanic
ethnic
Faut-il continuer à vacciner les enfants contre la grippe ?
Pour
•
•
•
Les mutations sont constantes
La Grippe est une maladie importante
– En 2014-15 en France
• 18.000 Morts
• Age Moyen 53 ans
– En pédiatrie
• Taux d’attaque élevé
• Diagnostic clinique impossible
• Hospitalisations fréquentes
• Coûts de santé en ambulatoire
• Mortalité non négligeable ?
Les enfants contribuent largement à la diffusion
de l’épidémie
Contre
•
•
•
L’efficacité des vaccins est
– Sub-optimale
– Imprévisible d’une année sur l’autre
– Ne couvre qu’une saison épidémique
Pour l’instant les vaccins disponibles en
France ne sont administrables que par voie
injectable
Les injections successives des vaccins
inactivés sont peut-être - efficaces
20
Fluenz Tetra® (A/H1N1, A/H3N2, B/Victoria et B/Yamagata )
• La réplication dans les cavités nasales entraine la réponse immune
mécanisme de protection unique mimant l’infection naturelle
• seul vaccin grippalRéplication
vivantau sein
atténué
Statut immunitaire après 10-14
de la
Spray nasal
muqueuse
Activation du système
immunitaire
jours
Anticorps systémique IgG
~ 33C
IgA
muqueuse
Temperature
sensitive
Thermosensibilité
No
replication
in lungs
Pas de réplication
dans
les poumons
poumons
~ 37C
Réaction
immune
cellulaire
Poumons ~
Lungs
~ 37C
37C
Protection importante et
prolongée
• AMM Européenne le 6 décembre 2013
• Avis Haut Conseil de la Santé Publique le 10 juillet 2014 .
Assessment report Fluenz, 2011-09-26
Beyer WE et al. Vaccine 2002;20:1340–1353.
Hoft DF et al. J Infect Dis 2011;204:845–53.
Efficacité versus placebo
5 études randomisées
Any strain: 87%
(95% CI: 83–91)
A/H1N1: 87%
(95% CI: 78–93)
A/H3N2: 86%
(95% CI: 79, 91)
0
20
40
60
80
Vaccine efficacy, %
Individual study
Meta-analysis
B: 93%
(95% CI: 83, 97)
100
0
20
40
60
Vaccine efficacy, %
CI, confidence interval; LAIV, live attenuated influenza vaccine
Adapted from Ambrose CS et al. Vaccine 2012;30:886–892.
80
100
22
Efficacité relative de LAIV par rapport au TIV,
Relative effectiveness of LAIV to IIV during
chez les
enfants par
groupe d’âge
et 9-18
ans
influenza
seasons,
by 2-8
age
group
9–18 years
2–8 years
3 dernières saisons de grippe, US Flu VE Network
Influenza Season
Adjusted OR (95% CI)
2011-12
0.54
0.74
2012-13
5.17
2013-14
1.02
2011-12
1.16
2012-13
1.61
2013-14
0.1
1
Favors LAIV
Brendan Flannery, ACIP, June 2014
10
Favors IIV
past 3
Efficacité vaccinale ajustée par type / sous type de virus grippe et
parAdjusted
catégorie
cheztype/subtype
les enfants et
adolescents
âgés
2–
VEde
byvaccin
influenza
and
vaccine type
for de
fully
vaccinated children and adolescents aged 2–17 years,
17 ans, complètement
vaccinés
US Flu
VE Network, 2014–2015
US Flu
VE Network,
2014–2015
Adjusted Vaccine Effectiveness (%)
100
All A and B
All A/H3N2
B/Yamagata
Influenza B
80
67
60
40
74
69
66
31
20
17
9
0
-8
-20
-40
-60
IIV
LAIV
IIV
LAIV
IIV
LAIV
IIV
LAIV
N cases
693
623
552
489
136
124
108
97
(% vacc.)
(27)
(19)
(30)
(21)
(16)
(8)
(16)
(6)
Brendan Flannery, ACIP June 2015
24
Efficacité versus TIV
3 études randomisées ; toutes souches confondues
54,9% réduction
(95% CI: 45,4–62,9)
Incidence de grippe
confirmée par
culture virologique
10%
52,7% réduction
(95% CI: 21,6–72,2)
8,6%
8%
TIV
LAIV
6,6%
4,8%
6%
4%
31,9% réduction
(95% CI: 1,1–53,5)
4,5%
3,9%
2,3%
2%
0%
6–59 mois
n=3936 n=3916
6–71 mois avec I Resp
n=1035 n=1050
6–17 ans avec asthme
n=1115 n=1114
CI, confidence interval; LAIV, live attenuated influenza vaccine; I Resp : infection respiratoire; TIV, injectable vaccine
Belshe RB et al. N Engl J Med 2007;356:685–696.
Ashkenazi S et al. Pediatr Infect Dis J 2006;25:870–879.
Fleming DM et al. Pediatr Infect Dis J 2006;25:860–869.
25
Tolérance du LAIV comparé au placebo ; J0-J10
Enfants de 2-17 ans : effets signalés sur demande
70
Incidence, %
60
LAIV dose 1 (n=3245)
Placebo dose 1 (n=1994)
LAIV dose 2 (n=2503)
Placebo dose 2 (n=1702)
*
50
40
30
20
10
*
*
*
0
Fièvre
*Difference statistiquement significative (p<0.05)
LAIV : live attenuated influenza vaccine
Ambrose CS et al. Influenza Other Respi Viruses 2011;5:389-397.
26
Episodes de respiration sifflante après vaccination
Percentage d’enfants avec sifflements significatifs
Pourcentage d’épisodes de respiration sifflante dans les 42 jours suivant la vaccination
7%
p=0.002
LAIV
TIV
6%
5%
4%
3%
2%
p=0.38
5.9%
3.8%
2.1%
1%
2.5%
0%
Enfants 6-23 mois
Enfants 24-59 mois
Adapté de Belshe R et al, Vaccine 2008
27
Hospitalisation rates in children following vaccination
Hospitalisation rates by age through 180 days following vaccination
7
TIV
LAIV
p=0.002
Incidence (%)
6
5
4
3
2
1
0
6–11
12–23
24–35
Age (months)
36–47
48–59
Adapted from Belshe RB et al, 20071
Rates of hospitalisation for any cause were higher amongst LAIV recipients aged 6–11
months*, with no increase in children aged ≥12 months
*LAIV is not approved for children under 24 months of age
LAIV, live attenuated influenza vaccine; TIV, traditional injectable vaccine
Belshe RB et al. N Engl J Med 2007;356:685–696.
28
X
29
X
30
Faut-il continuer à vacciner les enfants
contre la grippe ?
• Malgré les limites de la vaccination antigrippale
• Vu le poids de la maladie
• Vu l’absence d’alternative préventive « réelle »
Mais
La réponse est oui
– Pas de raisons d’élargir le champ des recommandations officielles
– Tant que le Fluenz® ne sera pas disponible
• Comment convaincre
– Importance de la maladie (18.000 morts …. pas que des vieux)
– Efficacité moyenne sur 10 ans > 50%
– Pas d’alternative préventive
31