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OCTOBRE NOVEMBRE DECEMBRE 2012 - JANVIER 2013 NUMERO 91
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A PROPOS DES NOUVEAUX ANTICOAGULANTS (DABIGATRAN, RIVAROXABAN)
CE QU’IL FAUT SAVOIR (1)
Les nouveaux anticoagulants oraux, dabigatran PRADAXA® et rivaroxaban XARELTO®, sont une
alternative aux anti-vitamines K (AVK), particulièrement en cas de fluctuations de l’INR (International
Normalized Ratio) en dehors de la zone thérapeutique.
Le dabigatran est un inhibiteur direct de la thrombine (IIa), il se caractérise par une activité
anticoagulante dose-dépendante prédictible, une demi-vie environ 4 fois plus courte que la warfarine
et une absence d’interaction avec le système enzymatique du CYP450.
Le rivaroxaban est un inhibiteur hautement sélectif du facteur Xa, il n’inhibe pas la thrombine.
A ce jour, il n’y a pas de surveillance biologique de routine proposée, le contrôle du niveau
d’anticoagulation n’est indiqué qu’en cas de risque élevé d’hémorragie ou de thrombose.
Les risques majeurs des nouveaux anticoagulants oraux sont similaires à ceux des AVK :
risque d’hémorragie en cas de surdosage,
risque de thrombose en cas de sous-dosage.
Les facteurs de risque de surdosage et d’accident hémorragique sont notamment :
sujet âgé (> 75 ans),
insuffisance rénale,
faible poids corporel,
certaines comorbidités associées à un risque hémorragique élevé,
certaines interactions médicamenteuses
Aucun test spécifique de coagulation de routine n’est validé à ce jour. Des tests disponibles dans les
laboratoires spécialisés peuvent être utilisés ponctuellement dans les situations à risque.
L’absence de surveillance biologique de routine ne doit pas amener à banaliser le traitement
anticoagulant.
Interprétation des tests de coagulation et réversibilité de l’action anticoagulante du dabigatran
(2)
L’aPTT (temps partiel de thromboplastine activée) et le TT (temps de thrombine) sont les méthodes
les plus faciles à utiliser pour déterminer l’absence ou la présence de l’effet anticoagulant. Il n’existe
pas d’antidote spécifique mais la durée d’action courte de la molécule fait que l’interruption du
traitement peut être suffisant.
En cas de suspicion de surdosage, les possibilités d’administration de charbon activé suivie
d’épuration sur une colonne de charbon sont en cours d’évaluation. Chez l’insuffisant rénal, il peut
aussi être éliminé par dialyse dans le cas du dabigatran. En cas d’hémorragie engageant le pronostic
vital, il est possible d’envisager le recours à des produits prohémostatiques non spécifiques, comme le
facteur VII recombinant activé et les concentrés de complexe prothrombinique.
Comment prendre en charge des patients avec saignements majeurs ou menaçant le
pronostic vital ?
L’expérience clinique est limitée. La demi-vie d’élimination est courte mais pas suffisamment pour
éviter des effets graves en cas d’hémorragie majeure et il n’existe pas d’antidote. De ce fait, il est
proposé : - d’arrêter le traitement par anticoagulant oral
- d’orienter rapidement le patient vers un service spécialisé
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- de réaliser une dialyse en cas de traitement par dabigatran
A PROPOS DES NOUVEAUX ANTICOAGULANTS (DABIGATRAN, RIVAROXABAN)
CE QU’IL FAUT SAVOIR (1)
L’utilisation de dabigatran est désormais contre-indiquée depuis janvier 2013 chez les porteurs
de prothèses valvulaires cardiaques (3)
Cette mise à jour se base sur les données d’une étude clinique de phase II étudiant le dabigatran et la warfarine
chez 252 patients ayant bénéficié d’une chirurgie pour prothèse valvulaire cardiaque mécanique. Un nombre plus
important d’accidents thromboemboliques et d’accidents hémorragiques avaient été observés avec le dabigatran
par rapport à la warfarine.
En pratique
Il n’y a pas d’argument pour changer le traitement d’un patient stabilisé sous
AVK .
Des accidents hémorragiques graves ayant été rapportés, il convient :
d’évaluer le risque hémorragique avant toute décision de prescription : fonction rénale, âge,
situation clinique, poids corporel, comorbidités et interactions médicamenteuses, notamment
l'interaction vérapamil/ dabigatran
d’être attentif à la survenue d’événements indésirables, particulièrement dans certaines situations :
relais d’un traitement par AVK, association à un agent antiplaquettaire, comorbidités, polymédication ;
d’évaluer la fonction rénale au moins 1 fois par an ou plus fréquemment dans certaines situations à
risque (sujet âgé, interaction médicamenteuse…).
(1) Avis de la Commission de Transparence du 29/02/2012 pour PRADAXA et du 14/03/2012 pour XARELTO et du point
d’information de l’ANSM d’avril 2012.
(2) « Dabigatran : interprétation des tests de coagulation et réversibilité de l’action anticoagulante » par le groupe GITA (Groupe
Interdisciplinaire Trousseau Antithrombotiques) extrait de l’article de Van Ryn J et al. 2010
(3) Information du laboratoire Boeringer Ingelheim en accord avec l’ANSM du 07/01/2013
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LEVURE DE RIZ ROUGE UTILISE POUR BAISSER LE TAUX DE CHOLESTEROL
QUE CONNAIT-ON DE SA TOLERANCE ?
Chez les patients intolérants aux statines, les myalgies réapparaissent souvent à la prise d’une autre
statine. Devant l’absence d’alternative médicamenteuse, beaucoup de ces patients utilisent alors des
compléments alimentaires réputés pour traiter leur dyslipidémie. Un de ces traitements est la levure
de riz rouge. Mais quelle est sa tolérance ?
La levure de riz rouge est considerée en Asie comme un produit alimentaire, le produit de la
fermentation du riz par la levure rouge est sécet réduit en poudre. Celle-ci est utilisée comme
colorant ou bien comme réhausseur de goût dans différents mets asiatiques (sauces, mousses de
poisson, vin de riz, etc…). Les compléments alimentaires de levure de riz rouge commercialisés sont
conçus à partir d’une souche spécifique (Monascus purpureus Went). Ils contiennent de faibles taux
de métabolites « statin-like » incluant la monacoline K, identique à la lovastatine. Dans une étude
versus placebo parue en 2009, 31 patients ont reçu 1800 mg de levure de riz rouge et 31 autres ont
reçu le placebo et ceci 2 fois par jour pendant 24 semaines. La baisse du LDL cholesterol a été
significativement plus importante dans le groupe levure de riz rouge que dans le groupe placebo
(p<0,011) à 24 semaines. Les taux de HDL cholestérol, TG, CPK enzymes hépatiques ont été
similaires dans les deux groupes (1). Une étude américaine comparant 2 groupes de 21 patients
intolérants aux statines, l’un traité par la levure de riz rouge 2,4 g deux fois par jour et l’autre traité par
la pravastatine 20 mg 2 fois par jour n’a montré aucune différence quant à la tolérance et l’efficacité
du produit sur la réduction du LDL cholestérol (2).
Ces préparations à base de riz rouge sont commercialisées pour leur capacité à réduire la
cholestérolémie en raison de la présence de 5 à 10 mg de lovastatine, ce qui signifie une efficacité et
une tolérance similaire à celle des statines.
Il faut signaler que bien que rares, des cas de rhabdomyolyse ont édécrits avec la levure de riz
rouge (3) ce qui alerte sur le risque associé avec ces compléments alimentaires dont le statut ne
procure aucune garantie sur leur composition et leur qualité.
(1) Becker DJ et al. Red yeast rice dyslipidemia in statin-intolerant patients : a randomized trial. Ann Intern Med. 2009 ; 150:
830-9.
(2) Halbert S. et al. Tolerability of red yeast rice (2,4 mg twice daily) versus pravastatin (20 mg twice daily) in patients with
previous statin intolerance. Am J Cardiol 2010 ; 105:198-204.
(3) Prasad GV et al. Rhabdomyolysis due to red yeast rice (Monascus purpureus) in a renal transplant recipient. Transplantation
2002 ; 27:1200-1.
Allopurinol et risque de survenues de toxidermies graves
L’allopurinol est un inhibiteur de la xanthine oxidase commercialisée depuis plus de 40 ans sous le
nom de ZYLORIC®. Il peut provoquer des réactions cutanées graves (syndrome de Lyell ou de
Stevens Johnson et des syndromes de DRESS), Une analyse des observations rapportées entre
2008 et 2010 a mis en évidence que 60% des cas signalés étaient jugés évitables en raison d’une
indication non justifiée. Ce traitement ne doit pas être instauré en cas d’hyperuricémie
asymptomatique, les posologies devront être augmentées progressivement, l’uricémie devra être
dosée régulièrement. Le médecin devra informer le patient de ce risque. Ces toxidermies surviennent
le plus souvent dans les deux mois suivant l’instauration du traitement et l’arrêt immédiat du traitement
dès l’apparition d’une éruption cutanée ou muqueuse est de meilleur pronostic.
Ref : Lettre aux professionnels de santé de l’ANSM de février 2013
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A PROPOS D’UN CAS
ELEVATION DE L’INR ASSOCIEE A LA PRISE CONCOMITANTE DE WARFARINE
ET DE CEFTRIAXONE
Il s’agit d’une patiente de 67 ans avec de multiples comorbidités recevant de la warfarine depuis 8
ans. Elle a reçu une injection de ceftriaxone en intra-musculaire 1g dans le cadre d’une infection
urinaire. Quatre jours après, alors que le traitement par warfarine était bien équilibré l’INR est passé
de 3 à 10,74. Le traitement par warfarine a été arrêté, elle a reçu 5 mg de vitamine K et L’INR est
revenu à 3,4.
Quelques semaines plus tard, la patiente a reçu une nouvelle dose de ceftriaxone 1g. A nouveau, 4
jours plus tard, l’INR était à 16,99. La warfarine a été arrêté, elle a reçu 5 mg de vitamine K, et le
lendemain, l’INR a diminué à 4,6.
Réf : Clark TR and Burns S. Elevated international normalized ratio values associated with concomitant use of warfarin and
ceftriaxone. Am J Health Syst Pharm 2011 sep 1 ; 68 : 1603-5 : 10.2146-1006810.
LEVOCABASTINE EN COLLYRE : 1er CAS DE CHOC ANAPHYLACTIQUE CHEZ UNE
PERSONNE AGEE
Une patiente de 70 ans a développé un choc anaphylactique alors qu’elle recevait de la
lévocabastine une fois par jour [dose non définie] dans les deux yeux pour une conjonctivite
allergique. Elle a rapidement présenté un gonflement des paupières suivi d’une dyspnée.
La lévocabastine a été arrêtée et elle a reçu de l’adrénaline, de la prednisolone et de la
dexchlorpheniramine.
Le lendemain, ses paupières étaient dégonflées et la dyspnée résolue.
On retrouve de la lévocabastine dans 3 spécialités : LEVOFREE®, LEVOPHTA®, ALLERGIFLASH®
0.05% collyre.
Réf : Pharmaceutical and Food Safety Bureau. Important Safety Information Levocabastine Hydrochloride. Pharmaceuticals
and Medical Devices Safety Information 2012 oct ; 295 : 14-16.
OXCARBAZEPINE (TRILEPTAL®) :
premier cas d’éjaculation rétrograde
Un homme de 35 ans a commencé à avoir des crises convulsives hebdomadaires environ 1 an après
un traumatisme crânien. Il a été traité par l’oxcarbazépine jusqu’à 1800mg/jour. Pendant
l’augmentation de posologie, il fait mention de difficulté à éjaculer, puis il présente une impossibilité à
éjaculer quelques jours après avoir atteint la dose maximale du traitement. Son histoire sexuelle était
sans particularité, sa libido et ses érections n’étaient en aucun cas altérées. Il fait état d’urines post
orgasme mousseuses, et une analyse d’urine a velé la présence de sperme. Une troéjaculation
iatrogène est alors suspectée. Le traitement par l’oxcarbazepine est arrêté progressivement et une
semaine après l’arrêt, il présente une éjaculation normale et aucun sperme n’est retrouvé dans les
urines lors d’un suivi à 30 jours.
Ref : Calabro RS et al. Oxcarbazepine-related retrograde ejaculation. Epilepsy and behavior 2012 ; 25 :174-5.
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