Maladies auto-‐immunes

Maladies auto-‐immunes 1) introduction Paul erlich a demontre que le système immunitaire pouvait reagir contre l’antigene du soi « horror autoxicus » Il existe en effet des mecanismes qui nous permettent d etre tolerant vis-‐à-‐vis de nos propres antigenes . En effet en 1960 , on pensait que les cellules auto reactives ( cellules qui detruiisent ) etaient eliminees par des mecanismes se trouvant dans la moelle osseuse , et se trouvant au niveau du thymus. Il a été demontre que si ces cellules parvenaient a survivre , elle pouvaient s attaquer aux antigenes du soi . En 1970 , une serie d experiences ont montrer que toutes les cellules auto-‐reactives ne sont pas eliminées , ceci pendant la maturation des lymphocytes B et lymphocytes T . En effet , des adultes possedent dans leurs sang des lymphocytes autoreactifs mature circulant On en conclut que chez un individu normal , il doit exister des mecanismes pour empecher a ses cellules .... actives . ces mecanismes pouvant reposer sur une deletion clonale de ces cellules ou alors une anergie clonale , c est a dire les rendre dormantes , quiescantes . S il y a une modification de ces mecanismes de regulation , ceci va entrainer une activation de ces cellules autoreactives . les reactions auto-‐immunes qui en decoule auront des consequences très graves sur l organisme de l individu. Il y aura une production d’anticorps contre les antigenes du soi appelés auto-‐anticorps . 2) Tolérance et rupture La tolérance immunitaire est la capacité du syteme immunitaire a supporter la presence d antigenes , sans manifester de reactions immunitaires de defense. Cet antigene est un antigene du soi , ou encore nommé auto-‐antigenes. Cette tolerance va s effectuer au niveau de types cellulaires : les lymphocytes T et les lymphocytes B . Au niveau des lymphocytes T, la maturation se fait au niveau du thymus et de la rate , au cours de leur maturation , ils subissent une selection au niveau du thymus . Au niveau de la partie corticale du thymus , il y aura une selection dite positive , ce sont des lymphocytes T qui vont reconnaitre l antigene du CMH avec une faible affinité . au niveau de la partie medullaire du thymus , il y a aura une selection dite negative , car il reconnaissent , avec une très forte affinité , l antigene du CMH . Au niveau des lymphocytes B , la maturation s effectue dans la moelle osseuse , la selection se fera de manière anergisante ( inactivation partielle des lymphocytes T) . les lymphocytes B possedent une grande auto§réactivité , c'est-‐à-‐dire les lymphocytes B qui produisent en trop grande quantité des anticorps , vont etre eliminés. Ce type de lymphocytes exprime a leur surface le CD5( cluster differenciation 5) , il existe les auto-‐anticorps naturels qui ne seront donc pas nocifs a l organisme , mais il y a une auto§regulation de la quantité de ces auto-‐
anticorps. Tout ceci constitue la base de la tolerance de l organisme vis-‐à-‐vis de l antigene . toutes ruptures de cette tolerance entraine des maladies auto immunes a) La rupture de la tolerance Il existe differentes hypotheses pouvant expliquer cette rupture de la tolerance : •
La tolerance au niveau des lymphocytes T : -‐Il y aura une reconnaissance de l auto-‐antigene modifié , une modification de la molecule d auto-‐antigene , c est a dire de l’antigene du soi , explique l auto immunité observée apres l inoculation de certains medicaments a des patients . le fait de modifier les auto§antigenes, ceux-‐ci vont etre elimines via les lymphocytes T d’où la mise en place de maladies auto-‐
immunes. -‐ il peut y avoir developpement d’une reaction croisée entre l antigene du soi, c est a dire l auto-‐antigene , et l antigene etranger. La penetration d un antigene etranger qui ressemble a un antigene du soi (auto-‐antigene), va entrainer non seulement la production d’anticorps mais egalement la stimulation des lymphocytes T , et plus precisement celle des lymphocytes cytotoxiques , qui vont donc detruire non seulement l’antigene etranger , mais aussi l antigene du soi , car ils se ressemblent enormement -‐intervention de virus , et via ceux-‐ci , il y aura apparition de néo-‐antigènes à la surface des cellules de l hote qui peuvent etre responsable de phenomenes auto-‐immuns c est a dire que les lmphocytes T vont attaquer leurs propres cellules . * 2eme hypothèse : cette rupture de tolerance peut etre due a un dysfonctionnement du système immunitaire , il peut s agir d une perte de la fonction T suppressive , ce qui expliquerai un emballement des lymphocytes B , notamment des lymphocytes B exprimant le CD5 , d ou l’augmentation d’auto-‐anticorps. Ce dysfonctionnement du système immunitaire peut etre du a un fonctionnement excessif de cellules T helper (T auxilliares ) et enfin il peut etre du a une hyperactivité intrinsèque de lymphocytes B *3eme hypothese : cette rupture peut etre du a une perturbation du reseau antigene-‐
anticorps , en temps normal la penetration d un antigene etranger dans l organisme entraine la formation d’un anticorps qui lui est specifique, et celui-‐ci va lui-‐même se comporter comme un antigene . il y aura donc une production d un anticorps secondaire , dirigé contre cet anticorps primaire et ainsi de suite . L anticorps secondaire entraine un feed back negatif sur l anticorps primaire , et c est ainsi pour les autres anticorps . ceci va entrainer l arret de la reponse immune au fur et a mesure . si ce reseau qui a un role regulateur de la reponse immune est perturbee , ceci peut entrainer l emballement de la reponse immunitaire humorale . *4 eme hypothese : la reconnaissance d antigenes sequestres , cette theorie porte le nom de theorie des clone interdits. Il faut savoir que chez les fœtus , les clones de lymphocytes immatures reconnaissant les auto§antigenes serait detruits et elimines , seuls echapperraient a cette elimination les clones de lymphocytes dirigés contre les auto-‐
antigenes sequestrés. Ces antigenes sequestres , une fois introduits dans la circulation pourraient donner luia une reponse immunitaire . 3) facteurs Les facteurs favorisant l auto immunité : il s agit tout d abord de l age , les maladies auto immunes surviennent chez les jeunes adultes , et la frequence des auto-‐anticorps augmente chez le sujet avec l age . Le deuxieme facteur est le sexe , avec une predominance feminine, autres facteurs , ce sont les facteurs genetiques , ce sont des terrains genetiques , il existe des familles ou l on retrouve certaines maladies auto-‐immunes . il a déjà été demontre que des jumeaux autozygotes expriment la meme maladie auto-‐immune. L association de maladies auto immunes chez le meme sujet est assez frequent . Au niveau des infections virales , bacteriennes, parasitaires , elles peuvent provoquer des maladies auto-‐immunes. Enfin , il existe des facteurs physico-‐chimiques , nommés facteurs iatrogenes , lies aux medicaments qui provoquerait certains types de maladies auto-‐
immunes . Ces maladies auto-‐immunes peuvent etre organisées sous deux categories : -‐les maladies auto-‐immunes specifiques d’organe -‐les maladies autoimmunes systemiques Les maladies auto-‐immunes specifique d organes , vont essentiellement toucher , la thyroide , pancreas , le rein . alors que les maladies aut-‐immunes systemiques entrainent sclerose en plaques , le lupus , ou la polyarthrite rumathoide . Ces maladies sont beaucoup plus frequentes chez les femmes , tout simplement parce qu il a été observe une hyperprolactilemie dans diverses maladies auto-‐immunes et en particulier chez le lupus . la prolactine a un effet immunostimulateur mais egalement inhibe , la selection negative des lymphocytes autoréactifs . 4) les maladies auto-‐immunes specifiques d organes : Certaines maladies auto-‐immunes sont occasionnees par des dommages cellulaires directs , d autres par stimulation ou blocage via les auto-‐anticorps . dans le cas des dommages cellulaires, la reponse immunitaire est dirigee contre un antigene cible unique dans l organe ou d une glande. Les dommages occasionnes affectent l organe specifiquement et directement par des mecanismes humoraux , ou a mediation cellulaire , c est a dire l intervention de lymphocytes T . Cela entraine des reactions inflammatoires et la lyse cellulaire , dans l organe affecté , graduellement , les structures cellulaires qui ont etes lysées vont etre remplacées par du tissu conjonctif , et la fonction de l organe sera diminué . -‐
La thyroidite d hashimoto : Cette maladie , que l on retrouve chez les femmes d ages moyens ,fait que la patient produit des des auto anticorps et des cellules T helper specifiques aux antigenes thyroidiens . ces auto-‐anticorps seront dirigés contre la thyrogobuline et une enzyme nommée thyroperoxydase ( anti-‐TPO) . de ce fait il y aura dimunition de la secretion hormonale ( T3 ET T4) , le patient est en hypothyroide , et a ce moment la , il y aura un cas d hypersensibilité retardée a lymphocytes T helper de type 1 qui se met en place , ce qui provoquera une inflammation de la thyroide et l apparition de goitre . Ces personnes ont souvent un aspect bouffi du visage et devellopent donc un myxoedeme. Ces patient atteints peuvent ne pas presenter des symptomes pendant plusieurs annees , et lors d un diagnostics accidentel ( lors d une palpation du cou ) peut etre revelé , ou encore dans un bilan sanguin ou l on s apercoit qu il y a un taux d anticorps superieurs a la normale (Anti-‐TPO et anti-‐thyroglobuline) et un taux de TSH elevé , ce qui explique que cette personne est atteinte de la thyroidite d hashimoto . -‐la maladie de basedow-‐graves : Cette maladie touche egalement la thyroide ou il y aura stimulation excessive de la glande thyroidienne , le système immunitaire va attaquer la glande thyroidienne par erreur , ce qui va la stimuler , et qui va entrainer une production exageree d hormones thyroidiennes. Cette surstimulation se fait via des auto-‐anticorps , anti-‐recepteurs de la TSH , car ils vont stimuler les recepteurs de la TSH , et la thyroide va produire les hormones thyroidiennes et donc il y aura un taux anormalement eleve de T3 et T4. Les patients atteints de cette maladie , devellopent egalement des goitres , il peut y avoir exophtalmie (yeux qui sortent de leurs orbites ). Les symptomes sont : asthenie , hypotension , extreme paleur du visage , myxoedeme probleme de constipation . Ces personnes sont au ralenti , Le metabolisme sera en surregime et dont le patient eprouvera : sudation excessive , nervosite , hyperactivite , imsomnies , ammaigrissement , diahree , probleme de vision , hypertension , tacchicardie , asthenie , allopécie . Traitements pour la thyroidite d hashimoto : -‐levothyrox , hormones de synthèse -‐ablation totale ou partielle pour aider cette personne a mieux vivre . Traitements pour la maladie de Basedow-‐graves : Ablation de la thyroide ( partielle ou totale ) et a la suite on donnera le levothyrox comme traitement . -‐la myasthenie : La myasthenie est une affection auto-‐immune de la jonction neuro musculaire ou encore nommée plaque motrice , pour des raisons inconnues , le système immunitaire du patient attaque les recepteurs de l acetylcholine du muscle Cette stimulation se fait au niveau de la plaque motrice , et elle se fait grace a un neurotransmetteur qui est l acetylcholine . l acetylcholine est un neurotransmetteur transmis au niveau du nerf , et possede des recepteurs places au niveau du muscle. L influx nerveux qui arrrive , permet de liberer le neurotransmetteur qui une fois liberé Chez une personne atteinte de myasthenie, il y a attaque des autoanticorps , anti recepteurs de l acetylcholine , qui vont endommager tous les recepteurs au niveau du muscle, et vont egalement stimuler l action du complement , ce qui va renforcer la destruction des recepteurs ,et vont donc inhiber l attachement du ligand a son recepteur, ce qui au final empechera la contraction musculaire . La myasthenie , est beaucoup plus frequente chez la femme , cette maladie auto immune peut etre provoquee par un virus ou un autre agent infectieux , ayant une structure similaire a une partie du recepteur de l acetylcholine , ce qui fait que les auto anticorps produit par le système immunitaire , pensent lutter contre des virus , et des agents infectieux , alors que finalement ils s attaquent par erreur aux recepteurs de l acetylcholine . Il arrive que des femmes enceintes atteintes de myasthenies , transmettent ces auto anticorps a leurs enfants au moment de la naissance , ceci entraine une faiblesse musculaire chez l enfant , et c est ce que l on appelle la myasthenie neo-‐natale . Il existe aussi une possibilité au niveaux des echanges inter-‐ placentaires ou par exemple le colostrum apres la naissance . Cette myasthenie neo-‐natale , s ameliore au fil des semaines pour le nourrisson , car il constituera son propre système immunitaire , ce qui fait que le taux d auto anticorps donnés par la mere va diminuer , et sera remplacer par son propre système immunitaire qui est entrain de se develloper . Les symptomes : Affaiblissement des muscles , responsables de l expression faciale ,Faiblesses dans les bras, les jambes , les mains ,Demarche instable, incapacite a se lever sans se servir des mains ( relachement total au niveau des abdominos) , difficulte de mastication et de deglutition , vision floue , et dans certains cas un thymome ( tumeur du thymus ), cependant très peu de patients en meurt. -‐le DID , diabete de type 1 insulino-‐dependant : On dit de ce diabete qu il est juvenile car ils se declare dans la jeunesse des patients caracterise par un deficit de secretion d insuline . ce DID se traduit par une elevation anormale du taux de sucre dans le sang (glycemie) necessitant alors des injections d insuline pour etre traité . souvent il existe un terrain familial , un terrain genetique et environ 5 a 7 % des enfants qui ont un parent diabetique , risque de develloper la maladie . Les principaux symptomes sont : L apparition chez un sujet jeune , sans cas d obesité et de facon brutale . autre symptomes caracteristique le taux d insuline dans le sang très bas voir nul , a l inverse le taux de glucagon augmente dans le sang , le glucagon etant une hormone hyperglycemiante produite par les cellules alpha des cellules de langerhans du pancreas . Il existe aussi un symptome appelé acidocetose , ou le ph sanguin devient trop acide a cause des corps cetoniques. Elles ont tendance a boire beaucoup d eau , et a avoir des urines abondantes , et donc devellopent une polyurie . Traitements : Injections d insuline ,intracutanée Maladie d addison : Pathologie rare liee a un deficit des corticosurrenales , autrefois fatales , mais aujourd hui bien soignée , sachant qu il s agit d un traitement adipeux . il s agit d une maladie endocrinienne , des corticosurrenales , qui secretent des hormones telles que glucocorticoides , cortisol , cortisone , aldosterone etc . Dans cette maladie , les corticosurrenales ne fonctionnent plus correctement voir pas du tout , des autoanticorps detruisent ces corticosurrenales petit a petit . on a aussi vu que cette maladiepouvait etre devellopee apres de la tuberculose , la syphilis et des metastases. Des crises aigues de cette maladie surviennent souvent , apres un choc physique ou psychologique . Symptomes : Ces symptomes apparaissent très progressivement , il peut y avoir une très grande fatigue a la fois physique et psychologique ( asthenie ) , perte d appetit pouvant etre associée a des vomissement , des diahrees , chute de la tension arterielle ( hypotension) , ces personnes ont egalement un gout prononcé pour le sel , et ils ont une coloration typique de la peau legerement brunatre . Traitements : Injection d hormones de synthese , ce traitement est appliqué a vie et tous les jours. Accumulation de complexes immuns dans l organisme ce qui fait que ce n est plus une maladie specifique d organes ,on parle donc de maladies systemiques c est a dire qu elle peuvent toucher plusieurs organes. 5) les maladies autoimmunes systemiques -‐le lupus erythemateux disseminé : Il apparait chez les femmes entre 20 et 40 ans , on le retrouve egalement chez les hommes mais avec un ratio inferieur , il est beaucoup plus frequent chez la femme . Ces femmes sont souvent d origine africaine ou hispanique , et cette maladie se declare juste apres une infection virale . il y aura des lesions dermatologiques de la face , et on parle alors de « masque de loup » , en effet ces liaison s etendent de la racine du nez vers les pommettes , en forme d ailes de papillons . Les autres symptomes sont : Mauvaises fonctions reinales , de l arthrose , beaucoup de faiblesses en general au niveau physique . il y aura des autoanticorps produits et qui vont etre diriges contre une grande diversite d antigenes , ces antigenes peuvent etre placés au niveau des plaquettes , globules rouges , proteines nucleaires , ADN, histones , leucocytes etc ... Ces reactions ont des consequences multiples , comme la lyse par le complement ,du globule rouge donc l anemie , lyse des plaquettes (thrombocytes) on parlera donc de thrombopenie, il peut y avoir egalement des reactions d hypersensibilité qui peuvent se declarer . Causes et facteurs pouvant favoriser cette maladie : Exposition au soleil (UV) , facteur favorisant la poussée des symptomes , certains medicaments peuvent aussi donner naissance a ce lupus . l ensemble des ces facteurs sont des facteurs exogenes , mais il existe aussi des facteurs endogenes comme le facteur genetique . Traitements : -‐anti inflammatoire et antalgiques -‐glucocorticoides -‐des immunosuppresseurs -‐ injection d anticorps monoclonaux ciblant un recepteur des lymphocytes B . -‐
La sclerose en plaques : C est une des maladies les plus connues , caracterisée par des consequences neurologiques. Symptomes : Legers ou graves , la maladie touche principalement les femmes et très peu les hommes . Les etats-‐unis presentent un taux eleve de sclerose en plaque , et on s est rendu compte que ce sont les etats du nord du 37 eme parallele, qui sont les plus touchés . ceci s explique par des facteurs environnementaux genetiques . Les malades sont depistés entre 20 et 40 ans , les malades produisent des lymphocytes T autoreactifs qui une fois present dans l organisme , provoqueront des lesions , le long de la gaine de myeline de la fibre nerveuse . les lymphocytes T , infiltre le cerveau, Via le liquide cephalo-‐rachidien, pour donner naissance a des inflammations , qui auront pour consequences , des dysfonctionnements neurologiques , et des lesions observées au niveau de la myeline. Les observations suggerent , qu une affection virale , serait a l origine de la maladie , en particulier un virus capable de detruire les gaines de myelines . Traitements : -‐myeline par injection -‐anti-‐inflammatoire -‐demanagement : « changement de localisation a cause des facteurs environnementaux « La polyarthrite rumathoide : Elle atteint generalement les femmes de 40 a 60 ans . Symptomes : Les principaux symptomes sont une inflammation chronique des articulations Affection des systemes hematopoietiques , respiratoires , cardiovasculaire . Le patient atteint produit un auto-‐anticorps que l on appellera facteur rhumatoide . cet auto anticorps est une IgM pouvant reconnaitre des determinants antigeniques localisés sur le fragment Fc des IgG . il y aura formation de complexes IgG/IgM et ces complexes vont se deposer sur les articulations , il y aura alors activation des voies du complement . Une hypersensibilité de type 3 peut s installer , et le complement agit . Traitement : Anti inflammatoire -‐La sclerodermie : La sclerodermie , atteint les tissus de la peau et plus precisement le collagene , c est une maladie du système immunitaire , qui consiste en la production d’autoanticorps qui s attaquent au tissus sains du corps provoquant une inflammation , et une surproduction de collagene . Il y aura un excedent de collagene qui va se deposer au niveau de la peau et egalement dans divers organes ; Les causes : Cette maladie peut etre due a l exposition a certaines substances chimiques , qui s accumulent dans l organisme . Symptomes : On aura un engourdissement des extremités Il y aura une perte de souplesse car il y aura un endurcissement des tissus, notamment au niveau des bras du visages et des mains . on aura un raidissement des articulations , et en fin un gonflement des mains et des pieds , particulierement le matin . Traitements : -‐Essentiellement des cures thermales permettant de rendre la peau plus souple -‐une hydratation intensive des tissus -‐climat assez chaud . 6) conclusions Toutes ces maladies auto-‐immunes sont declarées a cause d’Infection virale , bacterienne ,certains medicaments , facteurs environnementaux ,des facteurs genetiques , ou une selection negative des lymphocytes T , des reactions croisées c est a dire des infections virales qui ressemble a des antigenes du soi et qui attaquent . La production d auto-‐anticorps , peutt etre bloqué ou stimulé en fonction du type de la maladie . Les principaux traitements qui semblent etre efficaces , face a ces maladies auto-‐immunes sont essentiellement , des anticorps monoclonaux , utilisation des peptides regulant l activité des lymphocytes T et des traitements a la plasmaphérèse qui permet de prelever les composant du plasma sanguin , une elimination des anticorps dans la circulation sanguine par separation des cellules sanguines , du plasma , par centrifugation et filtrat. Cette technique peut apporter un soulagement au patient meme s il est de courte duree . On peut aussi utiliser des corticoides immunosupreseurs , les traitements paliatifs mais non radioactifs ainsi que des recherche sont en cours sur des vaccinations permettant de diminuer ou encore d enrayer ces maladies .