Rencontre protéique et chimique

Rencontre protéique et chimique Pr Marc Pallardy INSERM UMR 996 Faculté de Pharmacie Université Paris-‐Sud Châtenay-‐Malabry 1
Conflits d’intérêt
•  Intérêts financiers : néant
•  Liens durables ou permanents : néant
•  Interventions ponctuelles : néant
•  Intérêts indirects : néant
DéﬁniFon « allergie » • Réac%on d’hypersensibilité est une manifesta%on clinique liée à une réponse immunitaire inappropriée et provoquée par la prise d’un médicament ou par l’exposi%on à un produit chimique • NoFon d’haptène • Molécule de PM<1000 Da o Possédant une réac%vité chimique acquise ou après métabolisa%on o Se ﬁxe aux protéines = complexe immunogène • CeHe réac%on implique une réponse immunitaire dirigée contre la molécule introduite à la diﬀérence des manifesta%ons auto-‐immunes. • Présence lymphocytes et an%corps spéciﬁques de la molécule introduite Réponse immunitaire adaptaFve DC: cellule dendritique
AnFgène KS. Schluns et L. Lefrançois,
Nature Review Immunology, 2003
Aide
Cellules eﬀectrices Lymphocytes B: an%corps Lymphocytes CD8+ : cytotoxicité dépendante de l’an%gène In 1994, Polly Matzinger émet une hypothèse très contreversée à l’époque “Alarm signals released from injured and dying cells can kick our immune system into high gear even when no microbial threat is evident” Antigen
and danger signals
Tissue (skin, lung…) Lymph node Cellules dendriFques et signaux de danger Immature dendriFc cell AnFgen Mature dendriFc cell Danger signals (microbial products, RNA, CpG DNA…) PRR, cytokines… Lymph Lymph node Peripheral organ 1-‐ An%gen uptake and Ac%va%on IL-‐12 T-‐cell 2-‐ Migra%on 3-‐ An%gen Presenta%on Allergie de contact Signaux de danger NiSO4 acFve TLR-‐4 humain mais pas celui de souris Human TLR-‐4 Mouse TLR-‐4 Macrophages in vitro In vivo Challenged day 11 Schmidt M et al, Nat Immunol (2010) Martin SF et al, Allergy (2011)
Les propriétés de réac%vité des molécules chimiques créent le “danger” au sens immunologique conduisant à l’ac%va%on et à la migra%on des cellules dendri%ques Quelles peuvent être les conséquences ?
• L’exposi%on aux produits chimiques capables de se lier aux protéines exposent les personnes à un risque allergique • Les produits chimiques peuvent par eux-‐mêmes créer un environnement de danger • Nickel • Dinitrochlorobenzène • Kathon CG… • La co-‐exposi%on à une molécule capable de se ﬁxer à une protéine et à un produit irritant produisant des signaux de danger supplémentaires pourrait contribuer à une meilleure immunisa%on des personnes contre les molécules allergisantes • Parfums et produits ménagers… • Mais peux d’évidences existent dans la liHérature • Le cas de la pollu%on atmosphérique est un bon exemple de co-‐exposi%on • Par%cules diesels et allergies respiratoires 11
Whittaker et al, J. Immunol (2011)
• Plus le nombre de sites de ﬁxa%on aux protéines est important, plus la probabilité de produire des épitopes est grande • La conséquence est une extension du répertoire des lymphocytes T reconnaissant le pep%de haptènisé = meilleure immunisa%on • Mais aussi d’immuniser une plus fréquence plus importante de personnes Pichler W et al, 2011
Conclusions • Le pouvoir allergisant des molécules chimiques est intrinsèquement lié à leurs caractéris%ques chimiques • Ces caractéris%ques sont nécessaires pour former des liaisons covalentes avec les protéines et pour produire des épitopes qui seront reconnus par le système immunitaire • Ces caractéris%ques sont aussi nécessaires pour créer un environnement de « danger » dans le microenvironnement cellulaire autour de la cellule dendri%que (cellule présentatrice d’an%gène) • Cet environnement est nécessaire pour que la cellule dendri%que adopte un phénotype immunogène vs tolérogène • La co-‐exposi%on à des produits irritant permeHrait une immunisa%on facilitée contre des allergènes faibles en apportant l’environnement de danger nécessaire 15
Sequence comparison of the homologous TLR4 regions in diﬀerent species encompassing the Ni2+-‐responsive sites H431, H456 and H458 of hTLR4 Schmidt M and Goebeler M, J Mol Med (2011)