Nouvelles entités moléculaires autorisées en 2014

« Touch Innovation Think Innovation »
Nouvelles Entités Moléculaires mises sur le marché
en 2014
Anne-Bérengère Francois, Justine Markowski,
Cécilia N’Guessan, Pauline Louyer,
Hugo Zamolo et Asmaa Zerkdi
Etudiants en 5ème année Industrie,
Faculté de Pharmacie
1
Ce recueil a été préparé par un groupe d’étudiants de
5ème année de la faculté de Pharmacie de Lille.
Il est basé sur une analyse des données issues de revues
scientifiques à comité de lecture.
Il ne reflète en aucun cas l’avis ou la position de la faculté
de Pharmacie de Lille.
Merci de nous envoyer vos suggestions afin d’améliorer
l’édition suivante à :
[email protected]
2
Introduction
37 nouvelles entités moléculaires (NMEs) ont été approuvées pour la première
fois, par les trois principales agences d’autorisation des médicaments dans le
monde : l’EMA (European Medecines Agency), la FDA (U S Food and Drug
Administration) et la PMDA (Japan Pharmaceuticals and Medical Devices
Agency). Ce chiffre montre une nette augmentation, quand on le compare
aux 32 NMEs approuvées en 2013.
Parmi ces 37 entités on compte 10 protéines recombinantes dont 6 anticorps
monoclonaux et 2 protéines de fusion. Ces molécules ont été découvertes à
égalité par des biotechs et des sociétés pharmaceutiques traditionnelles (19
versus 18), même si elles sont plus souvent commercialisées par ces dernières.
De plus, parmi les NME approuvées on compte 19 « first-in-class », 16 agissent
par des mécanismes nouveaux.
En ce qui concerne les aires thérapeutiques, on constate un changement
important (cf. diagrammes au verso). Les anti-infectieux sont devenus la classe
thérapeutique la plus représentée en 2014. La prise en charge de l’hépatite C
s’est enrichie de 3 spécialités, dont des traitements sans interférons. On voit
également un renouveau d’intérêt pour les antibiotiques (6 NMEs) et les
antifongiques (2 NMEs). Les anticancéreux restent une classe privilégiée avec
8 représentants. On remarquera de nouvelles cibles thérapeutiques : les
inhibiteurs de PARP, les anticorps anti-PD1 (Programm Cell Death 1) et les
anticorps bi-spécifiques.
Une autre tendance remarquable est le nombre de médicaments orphelins
(16 NMEs sur 37) qui concerne les maladies ayant une prévalence inférieure à
5 patients sur 10 000 en Europe, ou inférieure à 200 000 personnes sur le territoire
américain.
Lors de la soirée de l’innovation nous avions à présenter une sélection de ces
NME. Ce recueil nous permet donc de vous détailler tout le pipeline de l’année
2014.
3
Innovation en 2013
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
Innovation en 2014
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
4
SOMMAIRE
Dermatologie
Apremilast
Gastroentérologie
Naloxegol
Palonosetron/Netupitant
Vedolizumab
Hématologie
Simoctocog alfa
Vorapaxar
Infectiologie
Ceftolozane/Tazobactam
Daclatasvir
Dalbavancine
Delamanid
Finafloxacine
Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir/Dasabuvir
Oritavancine
Sofosbuvir/Ledipasvir
Tedizolid
Maladies broncho-pulmonaires
Nintédanib
Maladies métaboliques
Albiglutide
Dulaglutide
Empaglifozine
5
Neurologie
Florbetaben F-18
Suvorexant
Tasimelteon
Oncologie
Belinostat
Blinatumomab
Ceritinib
Idelalisib
Nivolumab
Olaparib
Pembrolizumab
Ramucirumab
Parasitologie
Efinaconazole
Tavaborole
Autres
Eliglustat
Elosulfase alpha
Siltuximab
6
DERMATOLOGIE
7
Apremilast
OTEZLA®
Date d’approbation :
FDA : 21/03/14
Découverte & Commercialisation : Celgene
Introduction
Molécule :
L’Apremilast
est
un
inhibiteur
de
la
Phosphodiestérase 4 (PDE-4) indiqué chez les
patients souffrant de psoriasis modéré à sévère.
Apremilast est plus précisément indiqué dans
l’arthrite psoriasique pour diminuer l’inflammation et
soulager la douleur.
Pathologie
Le psoriasis est une maladie auto-immune de la peau d'origine inconnue. Il se
caractérise par des lésions cutanées rouges et squameuses. Dans les cas graves,
l'atteinte peut être généralisée (érythrodermie) et il peut exister des atteintes des
articulations (arthrite psoriasique).
Cible
La PDE-4 est l’enzyme spécifique responsable de la dégradation de l’AMP cyclique
(AMPc). Comme on le voit sur le schéma, l’AMPc est produite par l’adénylate cyclase
(AC), enzyme généralement activée ou réprimée par l’activité des récepteurs
couplés aux protéines G (RCPG). L’AMPc est un second messager essentiel qui active
la PKA (protéine kinase A), responsable de la synthèse notamment des médiateurs de
l’inflammation.
8
Mécanisme d’action
L’apremilast, en inhibant la PDE-4, entraîne l’arrêt de la dégradation de l’AMPc.
L’augmentation du taux d’AMPc intracellulaire engendre l’augmentation de
l’activation de la PKA et donc des réactions de phosphorylation. Parmi les
conséquences de l’activation de la PKA, on trouve notamment la synthèse de l’IL-10
(cytokine anti-inflammatoire) et la diminution de la synthèse du TNF-α (cytokine proinflammatoire) (cf. figure). La réduction de la sécrétion des cytokines proinflammatoires entraîne donc une diminution des symptômes cliniques du psoriasis et
une amélioration de la qualité de vie des patients.
Essais Cliniques
Lors de deux études de phase 3 (programme ESTEEM),1250 patients ont pris 30mg
d’Apremilast deux fois par jour et les résultats ont montré une amélioration
statistiquement significative des symptômes du psoriasis. Les critères primaires étaient
la taille de l’aire cutanée touchée et l’index de sévérité et le critère secondaire le
SPGA (évaluation globale de l’état physique du patient).
Effets indésirables
Dépression, pensées suicidaires.
Références et liens
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22257911
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3383510/?report=reader
http://scd-theses.u-strasbg.fr/2506/01/YOUGBARE_Issaka_2010.pdf
http://ir.celgene.com/releasedetail.cfm?releaseid=795058
http://onlinelibrary.wiley.com/store/10.1002/art.34627/asset/34627_ftp.pdf;jsessionid=
F29CEC4A341AFD31E2256551BD937A98.f01t01?v=1&t=i5tth7xt&s=eb577b6e8f17cdc8
ed65399baf11cbabbae766b9
9
GASTRO ENTEROLOGIE
10
NALOXEGOL
MOVANTIK®
Date d’approbation :
FDA : 16 Septembre 2014
Découverte & Commercialisation : ASTRAZENECA
EMA : 9 Décembre 2014
Introduction
Les opioïdes sont une classe de médicaments utilisés pour traiter la douleur. Le
principal effet secondaire associé à leur utilisation est : la réduction de la motilité du
tractus gastro-intestinal,qui provoque une constipation.
Le Movantik est un antagoniste opioide qui vise à en contrer les effets constipants.
Indication :
Structure du Movantik :
Le Movantik est indiqué chez l’adulte
souffrant de douleur chronique non lié
à un cancer, pour traiter la
constipation induite par les opioïdes. La
dose préconisée est de 25 mg par jour
à prendre le matin. Cette dose peut
être diminué à 12,5 mg, si le patient
présente
une
intolérance
au
traitement.
Mécanisme d’action
Le Movantik appartient à la classe des antagonistes des récepteurs opioïdes. Il exerce
une action uniquement périphérique,. Il n’a pas d’effet central
Études cliniques
La sécurité et l'efficacité de Movantik ont été établies dans deux essais cliniques sur
1352 patients. Les participants à ces études étaient traités par des opioïdes durant 4
semaines minimum, pour des douleurs non liées au cancer et ayant souffert de
constipation induite par les opioïdes.
Les participants ont reçu soit 12,5 mg ou 25 mg de Movantik soit un placebo une fois
par jour pendant 12 semaines. Le principal critère d’évaluation des études est la
mesure des changements dans le nombre de selles par semaine depuis le début du
traitement.
11
Les résultats de la première étude ont montré que 44 % des participants recevant 25
mg de Movantik et 41 % des participants recevant 12,5 mg de Movantik ont eu une
augmentation des selles par semaine, en comparaison à 29% des participants
recevant le placebo.
Le traitement avec Le Movantik ne réduit pas l'action analgésique des opioïdes.
Effets secondaires
Les effets indésirables les plus fréquents lors des essais cliniques : sont : des douleurs
abdominales, de la diarrhée, des nausées, une flatulence, des vomissements et des
céphalées.
Les effets indésirables les plus graves survenus lors des essais cliniques sont : les
perforations au niveau du tractus gastro-intestinal.
Interactions médicamenteuses
Le Movantik ne doit pas être administré en concomitance avec un inhibiteur ou un
inducteur du CYP3A4. L’association avec un autre antagoniste des récepteurs
opioïdes est également déconseillée.
Conclusion
Malgré l’absence d’effet sur la repolarisation cardiaque prouvé par une étude
précédente, la FDA a demandé la réalisation d’une étude post commercialisation sur
les potentiels effets cardiovasculaires.
Références



http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/204760s000lbl
http://www.nejm.org.doc-distant.univlille2.fr/doi/full/10.1056/NEJMoa1310246#t=articleTop
William D. Chey, M.D., Lynn Webster, M.D., Mark Sostek, M.D., Jaakko
Lappalainen, M.D., Ph.D., Peter N. Barker, Ph.D., and Jan Tack, M.D., Ph.D. ,
NEJM 2014; 370:2387-2396June 19, 2014DOI: 10.1056/NEJMoa1310246
12
PALONOSETRON et NETUPITANT
AKYNZEO®
Date d’approbation :
FDA : 10 Octobre 2014 EMA : 22 Janvier 2014
Découverts par ROCHE
Développé par HELSINN et EISAI
License pour commercialisation et distribution aux USA : EISAI
Introduction
Molécule de Palonosetron:
Akynzeo est une combinaison de deux principes
actifs : Le Palonosetron approuvé depuis 2008 et
d’une nouvelle entité moléculaire : le Netupitant.
Akynzeo se présente sous forme d’un de
comprimé oral dosé à 300 mg de Netupitant et
0,5 mg de palonosetron.
Indication
L’Akynzeo est indiqué dans le traitement des
nausées aigues et retardées induites par une
chimiothérapie, connues sous l’acronyme CINV
(Chemotherapy induced nausea and vomiting)
Molécule de Netupitant:
Pathologie
Les CINV peut survenir immédiatement lors de
l’initiation d’une chimiothérapie et jusqu’à 5
jours après.
Mécanisme d’action
L’Akynzeo est une combinaison de deux principes actifs qui agissent sur deux cibles
différentes. Le premier, le Netupitant est un peptidomimétique, antagoniste du
récepteur NK1, il agit sur les phases aigue et retardée des CINV. Il possède une très
bonne sélectivité et pénètre au niveau du système nerveux central. Le deuxième, le
Palonosetron est un antagoniste du récepteur 5HT3 qui agit uniquement sur la phase
aigue.
Essais cliniques
Une étude a été menée sur des patients sous chimiothérapie hautement ou
moyennement émétique, pour différents types de tumeurs. Le comparateur utilisé
dans l’étude était le Palonosetron seul. Le principal critère d’évaluation était
l’absence d’effets émétiques.
13
Les résultats montrent qu’AKYNZEO apporte une meilleure prévention des CINV
comparé au palonosetron seul et ce jusqu’à 5 jours suivant l’initiation de la
chimiothérapie.
Pour prouver l’efficacité d’AKYNZEO sur le long terme, une étude a été menée sur 309
patients subissant plusieurs cycles de chimiothérapie. L’Akynzeo a montré une
efficacité répétée aux cours des cycles successifs.
Effets indésirables :
Liés au Netupitant : Réaction d’hypersensibilité, syndrome sérotoninergique qui se
traduit par une confusion mentale, instabilité, troubles neuromusculaire, épilepsie et
troubles gastro-intestinaux. Tous les patients recevant l’Akynzeo doivent être suivis pour
prendre en charge l’éventuel syndrome sérotoninergique.
Liés au Palonosetron : Céphalées, asthénie, dyspepsie, fatigue, constipation et
érythème.
Précautions d’emploi
L’Akynzeo est un inhibiteur du CYP3A4, il ne doit pas être administré en concomitance
avec des médicaments métabolisés par ce cytochrome.
Références et liens



www.fda.gov/drugs/developmentapprovalprocess/druginnovation/ucm4292
47.htm
FDA_Approves_AKYNZEO%C2%AE_(netupitantpalonosetron)_for_the_Preventi
on_of_ChemotherapyInduced_Nausea_and_Vomiting_(CINV).
www.prnewswire.com/news-releases/fda-approves-akynzeonetupitantpalonosetron-for-the-prevention-of-CINV
14
Vedolizumab
Entyvio ®
Date d’approbation :
FDA : 20/05/2014
EMA : 27/05/2014
Découverte & Commercialisation : Takeda
Introduction
Le vedolizumab est indiqué dans le traitement des patients adultes présentant une
rectocolite hémorragique active ou une maladie de Crohn, modérée à sévère, ayant
eu une réponse insuffisante ou une perte de réponse à un traitement conventionnel
et par anti-TNFα ou ayant été intolérants à ces traitements.
Pathologie
La maladie de Crohn, atteint de façon transmurale divers segments du tube digestif,
et s'accompagne de localisations extradigestives.
C’est une des maladies inflammatoires chroniques intestinales (MICI) et son évolution
au long cours est handicapante. Elle repose sur l'interaction entre des facteurs
génétiques et des facteurs environnementaux.
La rectocolite hémorragique (RCH) ou colite ulcéreuse est aussi une maladie
inflammatoire chronique intestinale mais qui affecte l'extrémité distale du tube
digestif.
Celles-ci évoluent par poussées (phases aiguës) alternant avec des phases dites de
rémission (c'est-à-dire de disparition des signes cliniques de la maladie).
Mécanisme d’action
Le védolizumab est un anticorps monoclonal
humanisé. Il se lie de façon spécifique à
l’intégrine α4β7 au niveau de la membrane
des lymphocytes. Ceci entraîne l’inhibition de
la liaison de l’intégrine α4β7 à la molécule
d’adhérence
MadCAM-1,
qui
est
préférentiellement exprimée au niveau des
vaisseaux sanguins et lymphatiques du tractus
gastro-intestinal.
Dans le cas de la rectocolite hémorragique
ou de la maladie de Crohn, ces lymphocytes
sont à l'origine d'une inflammation de
l’intestin. En bloquant l'intégrine α4β7, le
védolizumab réduit l'inflammation de l'intestin
ainsi que les symptômes de ces maladies.
15
Schéma 1 : mécanisme d’action du vedolizumab
Essais Cliniques
373 patients présentant une rectocolite hémorragique ont été randomisés en double
aveugle. Les patients recevaient 300mg de vedolizumab ou le placebo toutes les 8
semaines. L’utilisation concomitante d’aminosalicylés et corticostéroïdes a été
autorisée jusqu’à la 52ème semaine.
Le critère principal de l’étude est la rémission complète.
A la fin de l’étude 42% de patients traités avec le vedolizumab étaient en rémission
clinique contre 16% pour le groupe placebo.
De plus 31% des patients du groupe vedolizumab ont pu arrêter les corticoïdes contre
14% pour le groupe placebo.
Une autre étude a été menée sur un groupe de 461 patients atteints de la maladie
de Crohn. Les patients recevaient aussi toutes les 8 semaines 300mg de vedolizumab
ou le placebo.
A la 52ème semaine 39% de patients traités avec vedolizumab étaient en rémission
clinique contre 22 % pour le groupe placebo.
De plus 32% des patients du groupe traité par le vedolizumab ont pu arrêter les
corticoïdes contre 16% pour le placebo.
Effets secondaires
Maux de tête, nausées, fièvre, toux, bronchites, sinusites, nasopharyngites, rash,
arthralgies, fatigue…
Références et liens

Designing biologic selectivity for inflammatory bowel disease – role of
vedolizumab, Drug Design, Niklas Krupka Daniel C Baumgart, Development
and Therapy 2015:9 147–154

https://www.entyvio.com/vedolizumab
http://ec.europa.eu/health/documents/communityregister/2014/20140522128
514/anx_128514_fr.pdf

16
HEMATOLOGIE
17
Simoctocog alfa
NUWIQ®
Date d’approbation :
EMA : 22 Mai 2014
Découverte & Commercialisation : Octapharma AB
Introduction
Simoctocog alfa:
Le Simoctocog alfa est une protéine de
1440 acides aminés dont La séquence
est
comparable
au
facteur
VIII
plasmatique humain (sans le domaine B).
Le Nuwiq est produit par génie génétique
dans des cellules de rein embryonnaire
humain génétiquement modifié (HEK)
293F cellules.
Indication
Le Nuwiq est utilisé pour le traitement et
la
prophylaxie
des
épisodes
hémorragiques chez les patients atteints
d'hémophilie A (déficience congénitale
en facteur VIII). Le Nuwiq est indiqué pour
les populations d’enfants et d’adultes.
Pathologie
L'hémophilie A est une maladie hémorragique congénitale due à un déficit en facteur VIII.
Cette protéine de coagulation est produite par le foie et circule dans le sang lié au facteur de
von Willebrand.
Mécanisme d’action
Le Nuwiq agit comme le Facteur VIII. Il se fixe conjointement au facteur IX actif pour activer le
facteur X, qui associé à son cofacteur (facteur Va) va activer la thrombine.
18
Essais cliniques
Le Nuwiq a été évaluée dans trois études multinationales (GENA-01, GENA – 03 et GENA- 08).
Dans l’étude GENA 01, sur 22 adolescents et adultes participant à l’essai, 94,4 % des épisodes
de saignement ont été traités à la demande avec une excellente ou bonne efficacité.
L’étude GENA 03 a porté sur 59 enfants âgés de 2 à 11 ans. Elle montre qu’en prophylaxie le
taux moyen de saignement est de 0,338 épisodes de saignement/ mois.
Dans cette étude, 68,6 % des crises de saignement ont été traités avec une seule perfusion et
81,3 % avec un ou deux perfusions.
L’étude GENA 08, a permis cette fois d’évaluer l’efficacité du traitement en prophylaxie
(prévention des évènements hémorragiques). Sur les 32 adultes participant à l’essai, la
moyenne du taux de saignement par patient pendant la période de traitement
prophylactique étaient 0,188 / mois pour tous les types de saignements.
L'immunogénicité du Nuwiq a été évaluée lors des essais cliniques sur 135 patients (74 adultes
et 61 enfants). Aucun n’a développé d’inhibiteurs du Nuwiq.
Posologie
Traitement des épisodes hémorragiques : La dose médiane pour traiter un épisode
hémorragique a été 33,0 UI / kg. En général, les saignements mineurs nécessitent une dose
légèrement inférieure, et les saignements plus graves ont requis jusqu'à trois fois plus que la
dose médiane
Traitement prophylactique : La médiane de consommation de Nuwiq en traitement de
prophylaxie était 468,7 UI / kg / mois.
Effets secondaires
Les effets indésirables remarqués sont : picotements, paresthésies, maux de tête, inflammation
et douleur au site d'injection, maux de dos, vertiges, sécheresse de la bouche.
On a également signalé des effets secondaires liés aux dispositifs d'accès veineux central
(CVAD) : infection liée au cathéter, caillot sanguin local au site du cathéter.
Conclusion
Le Nuwiq est un first in class, c’est le premier rFVIII ayant une structure aussi similaire à la structure
humaine. L’EMA a accordé une AMM au Nuwiq sous réserve de mise en place d’un plan de
pharmacovigilance.
Références


http://www.evidal.fr/showReco.html?recoId=4046
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR__Product_Information/human/002813/WC500179340.pdf
19
Vorapaxar
Zontivity®
Date d’approbation :
FDA : 18/02/2014
EMA : 19/01/2015
Découverte : Schering-Plough
Commercialisation : Merck (qui a racheté Schering-Plough)
Molécule :
Introduction
Vorapaxar
est
le
premier
antiagrégant
plaquettaire
agissant
via
PAR-1.
Antithrombotique en association
avec
l'aspirine
et/ou
le
clopidogrel il est indiqué chez
l'adulte
avec
antécédent
d'infarctus de myocarde et est
administré par voie orale.
Origine : il dérive d’une molécule naturelle, l'himbacine, un
alkaloide de l'écorce de magniolia. Cette molécule
découverte par screening fut initialement développée
comme antagoniste muscarinique. Et lors de son
optimisation, l’activité PAR fut optimisée.
Pathologie
L'infarctus du myocarde est une manifestation d'insuffisance coronarienne aiguë. Il
s'agit d'une affection fréquente de pronostic grave, dépendant aussi bien à la phase
aiguë qu'à distance, de l'importance de la destruction myocardique (causée par la
nécrose ischémique), de la diffusion des lésions artérielles coronaires et de la stabilité
électrique du cœur.
Ensuite pour éviter la formation de nouveaux thrombus dans les artères on met le
patient sous antiagrégants plaquettaires (généralement aspirine ou clopidogrel).
Cible
Le récepteur : PAR-1.
Mécanisme d’action
La thrombine démasque le ligand situé sur le récepteur PAR-1 (récepteur activé par
protéase, exprimé entre autres par les plaquettes), ce ligand peut alors se fixer sur son
récepteur et l'activer. Ce qui engendre la coagulation. Comme le montre le schéma
Vorapaxar entre directement en compétition avec la fixation du ligand endogène.
Le Vorapaxar agit donc comme un antagoniste réversible de PAR-1, mais sa longue
demi-vie (5 à 13 jours) le fait paraître irréversible.
20
Cependant Vorapaxar n'inhibe pas l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP
(adénosine diphosphate), le collagène ou un analogue du thromboxane et n'affecte
pas les paramètres de coagulation ex-vivo.
Essais Cliniques
L'étude principale (TRA 2P TIMI 50) réalisée
sur 26 000 patients avait pour critères
primaires d'évaluation : la mortalité
cardiovasculaire, l'infarctus du myocarde,
AVC et revascularisation coronarienne en
urgence.
Time to First Occurrence of the Composite
Endpoint of CV Death, MI, Stroke or UCR in
Post-MI or PAD Patients without a History of
Stroke or TIA in TRA 2°P.
Cette étude a montré que le Vorapaxar prescrit sur le long terme dans la population
des patients en post-infarctus réduit significativement (20 %) la mortalité
cardiovasculaire et les récidives ischémiques après un infarctus.
Effets indésirables : Le vorapaxar augmente le risque de saignements, en particulier
d’hémorragies intra-crâniennes (+ 1,26%).
Interactions médicamenteuses : Le vorapaxar étant métabolisé par le CYP3A4, il
faudra prendre en compte sa coadministaation avec les inhibiteurs et les inducteurs
de ce cytochrome.
Références et liens
http://www.zontivity.com/
http://www.fda.gov/
http://www.medscape.fr
Morrow DA, Braunwald E, Bonaca MP et al. Vorapaxar in the secondary
prevention of atherothrombotic events, N Engl J Med, 2012;366:1404–141
21
INFECTIOLOGIE
22
Ceftolozane/tazobactam
Zerbaxa®
Date d’approbation :
FDA : 19/12/2014
Découverte & Commercialisation : Cubist
Introduction
Le zerbaxa est un médicament indiqué pour le traitement des infections urinaires
compliquées dont les pyélonéphrites dues à des bactéries à Gram négatif telles que
Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis ou Pseudomonas
aeruginosa.
Il peut être aussi utilisé en combinaison avec du metronidazole pour les infections intra
abdominales compliquées causées par des bactéries à Gram négatif et Gram positif.
L'association du tazobactam à ceftolozane améliore le spectre d'activité contre les
souches résistantes.
Mécanisme d’action
Le ceftolozane est une céphalosporine. L’action bactéricide du ceftolozane résulte
de l'inhibition de la biosynthèse de la paroi cellulaire en interférant avec la synthèse
du peptidoglycane par un mécanisme d'inhibition compétitif des transpeptidases
extra-cytoplasmiques.
Le tazobactam est un puissant inhibiteur des bêta-lactamases, enzymes portés par
des plasmides qui provoquent fréquemment la résistance aux pénicillines et aux
céphalosporines, y compris les céphalosporines de 3e génération. Il agit en ouvrant
en ouvrant le cycle beta lactame.
Essais Cliniques
Une étude clinique a été menée sur 1 068 patients hospitalisés pour une infection
urinaire compliquée (dont 82% de la population a été diagnostiquée avec une
pyélonéphrite). Ils ont reçu soit 1,5 g de ZERBAXA(1 g / 0,5 g) IV toutes les 8 heures soit
la lévofloxacine.
Le critère principal d'efficacité a été défini comme une amélioration des symptômes
cliniques et l'éradication microbiologique.
23
A la fin des 7 jours de traitement, il y a 76,9 % d’amélioration dans le groupe des
patients traités par le ZERBAXA contre 68,4 % dans le groupe des patients traités par la
lévofloxacine.
Dans le cas d’infection abdominale compliquée, une étude de non-infériorité avec
ZERBAXA en combinaison avec du métronidazole a été menée.
Le critère principal d'efficacité était la réponse clinique, définie comme l'amélioration
significative des signes et symptômes de l’infection.
On a remarqué une éfficacité comparable pour le ZERBAXA et le méropénem au
niveau des taux de guérisons.
Il y a 83% de guérisons pour le groupe de
patients traités par zerbaxa+Metronidazole
contre 87,3% pour les patients traités par le
meropenem.
Effets secondaires :
Les effets indésirables les plus communs chez plus de 5% des patients sont: nausées,
diarrhées (clostriduim difficile), maux de tête et fièvre
Intéractions:
pas d’interactions spécifiques avec d’autres médicaments.
Une Adaptation de posologie est nécessaire en cas d’insuffisance rénale.
Réferences:
http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/206829lbl.pdf
http://www.zerbaxa.com
Ceftolozane/Tazobactam: A New Option in the Treatment of Complicated GramNegative Infections, Maria Sorbera 2014 Dec
24
Daclatasvir
DAKLINZA ®
Date d’approbation :
EMA : 22/08/2014
Découverte et commercialisation : Bristol-Myers Squibb
Introduction
Molécule :
Le Daclatasvir empêche la réplication du virus de
l’hépatite C en inhibant la protéine appelée 'NS5A'
dans le virus de l'hépatite C. En bloquant cette
protéine, essentielle pour la multiplication du virus le
médicament empêche le virus de se multiplier. Il existe
6 génotypes du virus de l'hépatite C et Daklinza a
démontré son efficacité contre les génotypes 1 à 4.
Pathologie
L’infection par le virus de l’hépatite C (VHC) commence par une phase aiguë qui est
généralement asymptomatique, et n‘engage que très rarement le pronostic vital.
Environ 15 à 45% des personnes infectées se débarrassent spontanément du virus dans
les 6 mois qui suivent l’infection. Pour les autres, soit 55 à 85% des personnes infectées,
l’infection évoluera vers la forme chronique, à évolution lente. Parmi celles-ci, le risque
de cirrhose du foie est de 15 à 30% sur une durée de 20 ans. En cas de cirrhose,
l’incidence du carcinome hépato-cellulaire est élevée (3 à 10 % par an)
On estime qu'environ 130 à 210.000.000
d'individus, soit 3% de la population
mondiale, ont une infection chronique par
le virus de l'hépatite C et que 3 à 4 millions
de personnes sont nouvellement infectées
chaque année.
L'évolution silencieuse de la maladie et la
fréquence élevée de passage à la
chronicité expliquent l'existence d'un
important réservoir de sujets infectés.
La variabilité génétique du VHC se traduit par 6 génotypes majeurs numérotés de 1 à
6 et de plusieurs dizaines de sous-types (sérotypes).
Ces génotypes interviennent dans la réponse aux traitements. Les génotypes 2 et 3
répondent mieux que les 1 et 4.
Mécanisme d’action
Le daclatasvir est un inhibiteur de la protéine non structurale 5A (NS5A), une protéine
multifonctionnelle constituant un composant essentiel du complexe de réplication du
VHC. Le daclatasvir inhibe la réplication de l'ARN viral et l'assemblage des virions. Son
mécanisme d’action est mal connu, des recherches récentes suggèrent que le
25
daclatasvir cible deux étapes du processus de réplication virale
(réplication du génome et assemblage), ce qui permet une
diminution rapide de l'ARN du VHC.
Essais Cliniques
Les essais cliniques ont évalué deux types d’associations : Daklinza
avec le sofosbuvir ou avec peg-interféron alfa et la ribavirine. La
Réponse Virologique Soutenue (SVR) était le critère principal retenu
pour déterminer le taux de guérison virologique. Elle est définie
comme un taux d’ARN viral inférieur à la limite de quantification (LIQ)
à 12 (SVR12) et 24 semaines (SVR 24).
Daclatasvir en association au sofosbuvir
L'efficacité et la sécurité de Daklinza 60mg une fois par jour en association au
sofosbuvir 400 mg une fois par jour, avec ou sans ribavirine, dans le traitement de
l'infection chronique par VHC de génotype 1, 2, ou 3 ont été évaluées dans une étude
randomisée ouverte chez 211 adultes sans cirrhose.
Une réponse virale complète à 12 semaines (RVS12) était atteinte chez 99 % des
patients porteurs de VHC de génotype 1, 96 % des patients porteurs de VHC de
génotype 2 et 89% des patients avec un génotype 3. La réponse virologique était
rapide (la charge virale mesurée à la semaine 4 a montré que plus de 97 % des
patients répondaient au traitement).
Aucun effet indésirable de grade 3 ou 4 n'a été rapporté.
Daclatasvir en association au peg-interferon et à la ribavirine
Les études randomisées, en double aveugle ont permis d’évaluer l’efficacité et la
tolérance de l’association de daclatasvir au pegIFN/RBV dans le traitement de
patients adultes infectés par le VHC, naïfs de traitement et avec une maladie
hépatique compensée. L'étude AI444042 avait inclus des patients avec un génotype
4 et l'étude AI444010 avait inclus des patients avec un génotype 1 ou 4.
Dans l’étude AI444042, la réponse est rapide, les taux de RVS 12 étaient plus élevés
chez les patients traités par daclatasvir que chez les patients traités par placebo et ce
dans tous les sous-groupes.
Dans l’étude AI444010, le taux de RVS12 était de 64 % vs. 36% pour le Placebo pour le
génotype 1. La réponse au traitement est de 100% pour les patients naïfs de traitement
et infectés par le VHC génotype 4, vs. 50% pour le placebo.
Références et liens
http://www.ema.europa.eu/docs/fr_FR/document_library/EPAR__Product_Information/human/003768/WC500172848.pdf
Hepatology. 2015 Jan 23. doi: 10.1002/hep.27726.
http://news.bms.com/press-release/daclatasvir-marketing-authorization-application-treatment-chronichepatitis-c-validate
http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs164/fr/
26
Dalbavancin
Dalvance®
Date d’approbation :
FDA : 23/05/2014
EMA : avis favorable 18/12/2014
Découverte : Duratha
Commercialisation : Actavis
Introduction
Les infections à bactéries à Gram positif sont un
problème majeur de santé publique. Elles concernent
essentiellement
les
staphylocoques
dorés,
les
entérocoques et les pneumocoques.
Dalbavancin est un antibactérien de la famille des
lipoglycopeptides
semi-synthétiques
dérivé
d'un
glycopeptide naturel, dont la structure est proche de
celle de la teicoplanine et de la Vancomycine.
Indication
La Dalbavancin (dalvance®) est indiquée dans le traitement des infections aigues de
la peau et des tissus mous (« ABSSSI », Acute Bacterial Skin and Skin Structure
Infections). Son spectre d’action est essentiellement dirigé contre les bactéries à Gram
positif, notamment : les MRSA, souches de Staphylococcus aureus résistantes à la
méticilline.
Epidemiologie
Aux Etats-Unis, plus de 14 millions de consultations ambulatoires sont enregistrées
chaque année en raison de telles infections, entrainant plus de 600 000 hospitalisations
(3,7% de toutes les hospitalisations en urgence). Les ABSSSI ont été responsables de
près de 2000 morts dans la population américaine en 2011.
Mécanisme d’action
Dalbavancin a un mécanisme d’action analogue à la vancomycine.
C’est un inhibiteur de la biosynthèse bactérienne. La molécule se lie par des liaisons
hydrogènes à l’extrémité D-Ala-D-Ala des précurseurs du peptidoglycane. Elle bloque
ainsi l’action des transpeptidases du fait de sa taille volumineuse. C’est donc un
antibiotique bactéricide.
Une longue chaîne lipophile, présente sur la structure glycopeptidique, explique ses
propriétés pharmacocinétiques. En effet Dalbavancin possède une demi-vie
d’élimination d’environ 200h et une meilleure pénétration à travers les tissus ce qui lui
donne un excellent profil de sécurité et lui confère des avantages par rapport à la
Vancomycine qui doit être administrée lorsqu’il s’agit de MRSA.
27
D'un point de vue pharmacodynamique, cette même chaîne lipidique permet
d'ancrer la molécule à la paroi bactérienne et d'augmenter son interaction avec le
peptidoglycane.
Essais Cliniques
Le programme de développement clinique s’appuie sur 2 essais principaux de noninfériorité. Ces deux études de phase III ont comparé en double aveugle, l’efficacité
et la sécurité de dalbavancin (deux doses IV par semaine) à celle de la vancomycine
(avec possibilité de switch avec le linezolide par voie orale).
Le traitement a duré 8 jours pour dalbavancin et jusqu’à 10 voire 14 pour le
comparateur, en incluant près de 1500 patients atteints d’une infection à MRSA
connue ou suspectée.
Le critère d’efficacité primaire était la réponse clinique, définie par un arrêt du
développement de l’infection et l’absence de fièvre 48h à 72h après le début du
traitement dans la population en intention de traiter.
Les effets indésirables rapportés sont légers et limités, les plus fréquents sont des
diarrhées, des céphalées et des nausées. Les interactions médicamenteuses n’ont pas
été étudiées spécifiquement.
Dans les deux essais la Dalbavancine a confirmé sa non-infériorité par rapport à la
Vancomycine (/Linezolide). Son élimination double, rénale et hépatique évite d’avoir
à réaliser une adaptation posologique chez les insuffisants rénaux.
Présentation et shéma d’administration
Elle est administrée après reconstitution, en injection intraveineuse de plus de 30 min.
Elle est présentée sous forme d’ampoule à usage unique, d’hydrochlorure de
dalbavancin en poudre lyophilisée, qui correspond à 500mg de forme pure de
dalbavancin.
Références et liens
http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/
Drugs/Anti-InfectiveDrugsAdvisoryCommittee/UCM390792.pdf
Image de la structure : http://www.ncbi.nlm.nih.gov « The International Journal of
Clinical Practice ».
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17724497
28
Delamanid
DELTYBA®
Date d’approbation :
EMA : 28 Avril 2014
PDMA : 4 Juillet 2014
Découverte et Commercialisation par : OTSUKA
Introduction
Delamanid est un agent anti-tuberculeux de la classe des nitrodihydroimidazooxazole. Il se présente sous forme de comprimés oraux dosés à 50 mg. Au cours des
dernières décennies, l’industrie pharmaceutique a cru que le problème de la
tuberculose était résolu, ce qui explique que DELTYBA soit seulement le deuxième
antituberculeux à recevoir son AMM depuis 40 ans.
Indication
Le Deltyba est réservé aux cas spécifique de
tuberculose multi-résistances MDR-TB (multidrug resistant Tuberculosis) en association
avec
des
traitements
classiques
de
tuberculose
pulmonaire.
La
dose
recommandée est de 100 mg deux fois par
jour pour une durée de 24 semaines.
Image de Mycobacterium tuberculosis
Pathologie
La tuberculose est une maladie infectieuse
contagieuse, avec des signes cliniques
variables.
Elle
est
provoquée
par
Mycobacterium Tuberculosis (ou bacille de
Koch BK). La tuberculose pulmonaire est de
loin la forme plus fréquente, mais à partir du
poumon le bacille peut migrer vers de
nombreux autres organes.
Mécanisme d’action
Le DELTYBA est un inhibiteur de la production d’acide méthoxymycolique, un
composant indispensable de la paroi externe de mycobactérium tuberculosis. La
destruction de la paroi externe induit la mort de la bactérie.
29
Essais Cliniques
Des essais cliniques ont été
menés dans neuf pays. Le
critère primaire d’évaluation
retenu pour ces essais était
une conversion des cultures
d’expectorations (CCE) un
paramètre
qui
permet
d’établir le moment à partir
duquel la tuberculose n’est
plus infectieuse (il faut que 5
semaines
de
culture
successives soient négatives).
Les
résultats
(figure
1)
démontrent qu’au bout de 2
mois de traitement, 45,4 % des
sujets ayant reçu 100 mg de
Deltyba 2 fois par jour, en
association avec le traitement
de base d’une tuberculose
classique, sont guéris.
Figure 1: Proportion de patients avec CCE durant 57
jours
Ce pourcentage est significativement plus important que le taux de 29,6 % atteint
dans le groupe placebo (qui n’ont reçu que les traitements classiques).
La figure 2 montre que dès 2 mois de traitement avec le Delamanid, la différence de
conversion avec le groupe placebo était devenue significative pour les doses de 100
et 200 mg.
30
Effets Indésirables
Le principal effet indésirable est un allongement du QT qui indique un risque de
torsade des pointes observées lors des contrôles par ECG. Lors des essais cliniques,
aucun des épisodes d’allongement de l’onde QT ne s’est traduit par des symptômes
tels que syncope ou arythmie. Le deuxième effet indésirable le plus fréquent est
l’hypoalbuménie causé par le principal métabolite de Delamanid le DM-6705.
Contre Indications
L’allongement de l’onde QT amène à contre-indiquer le delamanib aux patients
atteints d’une cardiopathie congénitale, ou ayant un historique de symptômes
cardiaques, tels que arythmies, hypertension artérielle ou hypertrophie ventriculaire
gauche.
Conclusion
OTSUKA espère intégrer le delamanid, DELTYBA dans le programme DOT (Directly
Observed Therapy) mis en place par l’OMS dans les pays à fort taux de tuberculose
et ainsi traiter le maximum de patients atteints de tuberculose multi-résistances MDRTB.
Références




www.who.int/tb/strategy/stop_tb_strategy
http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines
/002552/human_med_001699.jsp&mid=WC0b01ac058001d124
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Orphan_designation/200
9/10/WC500006083.pdf
NEJM, 7 juin 2012, Delanamid for Multidrug-Resistant Pulmonary Tuberculosis, D. Wells
31
Finafloxacin Otic suspension
XTORO ®
Date d’approbation :
FDA : 17/12/2014
Découverte : MerLion Pharmaceuticals
Commercialisation : Alcon Laboratories, Inc.
Introduction
Molécule :
Xtoro a été approuvé pour traiter l'otite externe aiguë
causée par Pseudomonas aeruginosa et par
Staphylococcus aureus. Xtoro est le médicament le
plus récent appartenant à la classe des
fluoroquinolones antimicrobiennes à être approuvé
par la FDA. Il est commercialisé sous forme de gouttes
auriculaires.
Pathologie
Environ une personne sur dix est atteinte d'otite externe aiguë au moins une fois dans
sa vie. Les otites externes aiguës sont des inflammations du conduit auditif externe qui
guérissent souvent spontanément en quelques semaines. Elles surviennent surtout en
été, dans un contexte de baignades ou de plongées. Certains facteurs contribuent à
leur survenue, notamment une humidité excessive, un nettoyage agressif par cotontige, un traumatisme local du conduit auditif externe, un eczéma, une allergie causée
par un shampooing ou un produit cosmétique, le port de prothèse auditive. Dans les
pays tempérés, elles sont souvent liées à une infection bactérienne.
Une otite externe grave est à évoquer pour un traitement urgent, surtout chez les
patients diabétiques, âgés ou immunodéprimés, quand les symptômes locaux sont
sévères : douleurs vives empêchant le sommeil, écoulements abondants, gonflement
derrière l'oreille.
Mécanisme d’action
La finafloxacine est une nouvelle entité chimique appartenant à la classe des
fluoroquinolones antimicrobiennes. Elle a une activité contre les bactéries retrouvées
dans les oreilles, qui sont considérées comme la cause des otites externes. Le
médicament a une action topique, il est administré sous forme de gouttes auriculaires.
32
:
Comme d’autres quinolones, la finafloxacine agit en inhibant la DNA Gyrase et la
topoisomérase IV ce qui empêche la réplication de l'ADN bactérien. Son mode
d'action comprend un effet oxydant sur les bactéries, mais leur effet principal est dû
à la fixation de la quinolone sur l'ADN lors de la phase de duplication de l'ADN au
cours de la mitose (phase S).
Essais Cliniques
La confirmation de l’infection a été faite post-traitement. Sur les 1234 participants seuls
560 avaient une otite causée par Pseudomonas aeruginosa ou par Staphylococcus
aureus. Parmi ceux-ci, 70% des patients qui ont reçu Xtoro obtiennent une guérison
clinique contre 37% pour ceux qui ont reçu le placebo. De plus, Xtoro a démontré sa
supériorité pour l’élimination des bactéries (en se basant sur une culture bactérienne
de l'oreille) et soulage plus la douleur de l'oreille.
Effets indésirables
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les participants traités par
Xtoro sont des démangeaisons de l'oreille (prurit) et des nausées.
Références et liens
Rev Prescrire 2013 ; 33 (356) : 443-446.
http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2014/206307Orig1s000SumR.pdf
33
Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir/Dasabuvir
VIEKIRA PAK®
Date d’approbation :
FDA : 19/12/14
EMA : Avis favorable CHMP le 10/12/14
Découverte & Commercialisation : Abbvie
Introduction
La spécialité VIEKIRA PAK® associe dans un même
conditionnement des comprimés « combo »
Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir (VIEKIRAX®) et des
comprimés de Dasabuvir (EXVIERA®). Elle est indiquée
dans le traitement de l’hépatite C chronique de
génotypes 1, incluant les patients souffrant de
l’évolution en cirrhose du foie compensée. Cette
spécialité
est
destinée
à
être
administrée
quotidiennement et peut être prescrite en association
ou non avec la Ribavirine.
Pathologie
L’hépatite C est une maladie infectieuse due au virus de
l’hépatite C (VHC) dont la transmission se fait par
contact sanguin. L’infection se caractérise par une
inflammation du foie souvent asymptomatique mais
pouvant évoluer vers une hépatite chronique, une
insuffisance hépatocellulaire, une cirrhose et un
carcinome hépatocellulaire. L'hépatite C chronique est
définie par une infection persistant depuis plus de six
mois.
Epidémiologie
170 millions de personnes sont atteintes d'hépatite C
chronique dans le monde, dont 237 000 en France, où
on enregistre 2 600 décès par an.
Mécanisme d’action
Ombitasvir/Paritaprévir/Ritonavir, en co-administration
avec Dasabuvir, associe trois agents antiviraux aux
mécanismes d'action distincts, pour cibler le VHC à de
multiples étapes du cycle viral. (cf. schéma)
34
Molécules :
Ombitasvir : C’est un inhibiteur de la NS5A du VHC (indispensable à la réplication
virale).
Paritaprevir : C’est un inhibiteur de la protéase NS3-4A du VHC (nécessaire au clivage
protéolytique de la polyprotéine codée du VHC et essentiel à la réplication virale). Il
est métabolisé par le CYP3A4.
Ritonavir : C’est un puissant inhibiteur du CYP3A4, il est utilisé comme « booster » de
l’exposition systémique au Paritaprévir.
Dasabuvir : C’est un inhibiteur non nucléosidique de l'ARN polymérase ARNdépendante du VHC, indispensable à la réplication du génome viral.
Essais Cliniques
L’approbation de VIEKIRA PAK® est supportée par un programme de nombreux essais
cliniques robustes. L’étude de phase 3 « open-label » PEARL-II a enrôlé 179 patients,
incluant des co-infectés VIH et des patients ayant rechuté après un traitment par PEG
interféron + Ribavirine. Les patients ont été traités par VIEKIRA PAK® +/- Ribavirine
pendant 12 semaines. Après 12 semaines de traitement, le VHC n’était plus
détectable pour 100% des patients.
Conditionnement
Ce type de conditionnement permet une amélioration de l’observance car il simplifie
la prise du traitement. La boîte contient en fait des tiroirs contenant les comprimés, sur
chaque compartiment est indiqué le moment de la prise et si le patient doit prendre
son traitement en mangeant.
Références et liens
http://hepatoweb.com/Documents_PDF/RCP_ABBVIE.pdf
http://www.abbvie.com/content/dam/abbviecorp/us/desktop/contentrooms/dow
nloads/ProductFactsheet_ViekiraPak_US.pdf
35
Oritavancine
ORBACTIV®
Date d’approbation :
FDA : 06/08/14
EMA : Avis favorable CHMP le 21/01/15
Découverte & Commercialisation : The Medicines Company
Introduction
L’Oritavancine est le troisième antibiotique
indiqué dans le traitement des infections
bactériennes cutanées approuvé cette année
après Dalbavancine et Tedizolid. Il est destiné à
être administré en dose unique par voie intraveineuse. Ce nouvel antibiotique présente
l’avantage de ne nécessiter qu’une seule
injection en raison de sa très longue demi-vie. Il
permet d’éviter les multiples injections de
Vancomycine, habituellement indiqué dans le
traitement des ABSSI.
Molécule :
Pathologie
Les infections aigues de la peau et des tissus mous : « ABSSSI » (Acute Bacterial Skin
and Skin Structure Infections) sont généralement provoquées par les bactéries à Gram
positif. Les souches sensibles à l’Oritavancine sont notamment : le staphylocoque doré
résistant à la méticilline (SARM), les entérocoques et les streptocoques.
Cible
L’Oritavancine agit sur la membrane cytoplasmique ainsi que sur la synthèse de la
paroi bactérienne.
Mécanisme d’action
L'Oritavancine est un glycopeptide semi-synthétique. Il s’agit d’un antibiotique
bactéricide rapide. Il inhibe la transglycosylation (essentielle dans la synthèse des
peptidoglycanes) et la transpeptidation. Cela fragilise et rompt la paroi bactérienne,
entrainant ainsi la mort de la bactérie.
36
Essais Cliniques
L’efficacité de l’Oritavancine a été évaluée lors de deux études enrôlant un total de
1987 patients souffrant d’ABSSI. L’étude SOLO a enrôlé des patients traités en doubleaveugle soit par 15mg/kg de Vancomycine deux fois par jours pendant 7 à 10 jours,
soit par une injection unique de 1200 mg d’Oritavancine. Les critères d’efficacité
étaient la résolution ou la diminution de la taille de la lésion initiale, l’absence de fièvre
et l’absence de nécessité d’antibiothérapie de secours. Les résultats ont montré que
la dose unique d’Oritavancine était non-inférieure au traitement par la Vancomycine.
Effets indésirables
Il a été observé une certaine veinotoxicité sous Oritavancine. En effet, des
interférences ont été remarquées avec les tests de coagulation. Le traitement doit
donc être utilisé avec précaution chez les patients sous AVK. Sa très longue demi-vie
représente un inconvénient en ce qui concerne les événements indésirables majeurs,
en effet on ne dispose pas de moyen d’épuration efficace.
Références et liens
http://aac.asm.org/content/early/2009/07/27/AAC.00231-09.full.pdf
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24897083
37
SOFOSBUVIR ET LEDIPASVIR
HARVONI ®
Date d’approbation :
FDA: 12/03/2014
EMA: 18/11/2014
Découverte & Commercialisation : GILEAD
Introduction
L’infection par le virus de l’hépatite C
(VHC) est un problème important de santé
publique puisque environ 170 millions de
personnes sont infectées dans le Monde.
Structure Ledipasvir
Le Harvoni est un traitement de l’hépatite
C chez l’adulte. Il se présente sous forme
de comprimés pelliculés dosés à 90 mg de
Ledipasvir et 400 mg de Sofosbuvir.
Indication
Le HARVONI est indiqué pour le traitement de patients adultes atteints d’infection
virale C chronique et :




Présentant une maladie à un stade avancé (avec fibrose hépatique F3/F4 ou
présentant des manifestations extra-hépatiques du VHC)
ou sont sur liste d’attente pour une transplantation hépatique
ou ont subi une transplantation hépatique et présentent une récurrence de
l’infection par le virus de l’hépatite C
ou ont subi une transplantation rénale
Pathologie
On recense six génotypes, numérotés de 1 à 6 du VHC. Au stade précoce d’infection,
le tableau clinique est très discret voire absent (asthénie et anomalies du taux
d’ASAT). La majorité des patients découvrent leur infection de manière fortuite au
stade
chronique
de
la
maladie.
L'évolution de l'infection par le VHC, en l'absence de traitement, se fait vers : la
cirrhose hépatique, l'insuffisance hépatique, éventuellement, le cancer
hépatocellulaire pendant une période qui s’étend sur plusieurs dizaines d’années.
38
L’infection par le VHC est potentiellement curable. Jusqu’à l’arrivée des antiviraux à
action directe, le standard of care était le traitement par interféron alfa et la
Ribavirine. Cette combinaison peut conduire à une réponse virologique soutenue
(RVS). La RVS est considérée comme une guérison, même si elle ne prévient pas la
réinfection au VHC. Le traitement par interféron alfa et la Ribavirine est associé à des
événements indésirables significatifs, une mauvaise tolérance et une d’efficacité
limitée -.
Au cours des 10 dernières années, sont apparus de nouveaux antiviraux à action
directe qui ciblent des éléments clés de la réplication virale. Ces médicaments
marquent une nouvelle ère du traitement, parmi eux Le HARVONI.
Mécanisme d’action
Le couple lédipasvir-sofosbuvir HARVONI, est une association d'antiviraux à action
directe.
Ledipasvir (Gilead Sciences) est un nouvel inhibiteur de HCV NS5A avec une puissante
activité antivirale contre les génotypes du VHC 1a et 1b.
Le Sofosbuvir (disponible en monothérapie depuis 2013) est un inhibiteur pangénotypique de l'ARN polymérase ARN-dépendante NS5B du VHC, qui est essentielle
pour la réplication du virus. Le Sofosbuvir est une pro-drogue nucléotidique qui subit
une métabolisation intracellulaire pour former un analogue de l'uridine triphosphate
(GT-461203) actif au plan pharmacologique, qui peut être incorporé dans l'ARN viral
par la polymérase NS5B et agit comme terminateur de chaîne.
Études cliniques
Près de 2.000 patients infectés par le VHC de génotype 1, ont été traités par HARVONI
durant 8, 12 ou 24 semaines avec ou sans Ribavirine. Les études ont inclus des patients
non cirrhotiques et cirrhotiques.
Le critère principal d’évaluation de chaque étude (ION 1, 2 et 3) a été la réponse
virologique soutenue (SVR) (VHC indétectable) 12 semaines après la fin du traitement
(SVR12). Les patients qui obtiennent SVR12 sont considérés comme guéris du VHC.
Sur les 865 participants aux différents essais, 94 à 99 % des patients recevant Harvoni
uniquement, ont atteint le SVR à 12 semaines
Lors de ces études, l’association à la Ribavirine n'a apporté aucune augmentation
du taux de réponse.
Les 3 études concluent que l'hépatite C peut être guérie par Harvoni de manière
efficace et tolérable et ce après une cure de huit à douze semaines.
39
Effets secondaires
Globalement le Harvoni est mieux toléré que le traitement de base (Ribavirine,
interféron). Dans les 3 études IONS, moins d'effets indésirables ont été observés dans
les bras sans Ribavirine par rapport aux bras comprenant la Ribavirine.
Moins de 1 % des patients traités pendant 8, 12 et 24 semaines, respectivement, ont
arrêté le traitement en raison d'événements indésirables. Les plus fréquentes chez les
patients traités avec Harvoni (≥5%) étaient la fatigue, les maux de tête, des nausées,
de la diarrhée et l’insomnie.
Conclusion
En fournissant un taux de guérison élevé en un temps record (huit à douze semaines)
et en éliminant complètement la nécessité de l'interféron et la Ribavirine, Harvoni
représente une avance considérable dans la prise en charge de l’infection au VHC
de génotype 1.
Reference






Lancet 14 Février 2015, Daniel P Webster, Paul Klenerman, Geoffrey M Dusheiko,
http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(14)62401-6
http://www.evidal.fr/showProduct.html?productId=149688
http://www.fda.gov/downloads/drugs/developmentapprovalprocess/drugin
novation/ucm430299.pdf
NEJM 17 AVRIL 2014, Ledipasvir and Sofosbuvir for Previously Treated HCV
Genotype 1 Infection, Nezam Afdhal, M.D., K. Rajender Reddy, M.D., David R.
Nelson, M.D., Eric Lawitz, M.D., Stuart C. Gordon, M.D.
NEJM 15 MAI 2014, Ledipasvir and Sofosbuvir for Untreated HCV Genotype 1
Infection, Nezam Afdhal, M.D., Stefan Zeuzem, M.D., Paul Kwo, M.D., Mario
Chojkier, M.D.
NEJM 15 MAI 2014, Ledipasvir and Sofosbuvir for 8 or 12 Weeks for Chronic HCV
without Cirrhosis, Nezam Afdhal, M.D., Stefan Zeuzem, M.D., Paul Kwo, M.D.,
Mario Chojkier, M.D.
40
Phosphate de Tedizolid
Sivextro ®
Date d’approbation :
FDA : 20/06/2014
EMA : avis favorable 22/01/2015
Découverte : Cubist Commercialisation : Merck & Co
Introduction
Les infections à bactéries à Gram positif sont un
problème majeur de santé publique. Elles concernent
essentiellement
les
staphylocoques
dorés,
les
entérocoques et les pneumocoques.
Le phosphate de tédizolid est un antibactérien de la
famille des oxazolidinones. C’est un analogue du
linézolide, qui a été le premier antibiotique innovant
apparu après trente ans d’absence.
C'est en 1987 que sont décrits pour la première fois des composés appartenant à
cette classe. Parmi les douze analogues testés en clinique, linézolide Zyvox™ est la
seule ayant atteint le marché en 2000. Le phosphate de tédizolid consitue le
deuxième membre de cette famille.
Indication
Le phosphate de tedizolid, Sivextro ® est indiqué dans le traitement des infections
bactériennes aiguës de la peau et des structures cutanées (ABSSSI) chez les adultes.
Son spectre d’action est essentiellement dirigé contre les bactéries à Gram positif,
notamment : Staphylococcus aureus, y compris les souches résistantes à la méticilline
(MRSA) et Streptococcus pyogenes.
Epidemiologie
Aux Etats-Unis, plus de 14 millions de consultations ambulatoires sont enregistrées
chaque année en raison de telles infections, avec plus de 600 000 hospitalisations
(3,7% de toutes les hospitalisations en urgence). Les ABSSSI sont responsables de près
de 2000 morts dans la population américaine en 2011.
Mécanisme d’action
Les composés de type oxazolidinones agissent en inhibant la synthèse protéique. Ils
agissent selon un mécanisme d’action différent des antibactériens nonoxazolidinones. Ils empêchent la formation du complexe d'initiation 70 S de la
traduction (formé de la sous-unité 50 S, de la sous-unité 30 S et de l'ARNm, et enfin de
41
l'ARN de transfert fMet). Tedizolid est 4 à 16 fois plus actif que le linézolide vis-à-vis des
MRSA.
Le phosphate de tedizolid est une prodrogue : l’ester phosphorique est rapidement
métabolisé in vivo en tedizolid par des phosphatases. L’utilisation d’une prodrogue
apporte plusieurs avantages : d’une part, un meilleur profil d’inhibition de la MAO,
donc un risque de syndrome sérotoninergique plus faible. d’autre part, le problème
de la solubilité dans l’eau est résolu enfin, sa la biodisponibilité est améliorée.
Essais Cliniques
Les essais de phase III réalisés ont comparé le phosphate de tedizolid au linézolide (la
référence), et ils avaient pour but de montrer la non infériorité du tedizolid dans la
réponse clinique.
Les deux essais ont inclus des patients atteints d’ABSSSI. Le premier essai comparait la
forme orale du tedizolid 200mg au linézolide 600mg une fois par jour pendant six jours.
Le deuxième essai comparait lui, la forme intraveineuse de tedizolid 200mg au
linézolide 600mg chaque 12 heures pendant dix jours (avec possibilité de relais par la
voie orale).
Le tedizolid a bien démontré sa non-infériorité par rapport à la référence.
Les effets indésirables les plus souvent rapportés, furent des nausées, diarrhées,
vomissements et céphalées ainsi que des abcès, des cellulites bactériennes et des
vertiges.
De plus il y a des précautions d’emploi, notamment avec les patients présentant des
neutropénies et ceux ayant des diarrhées dues à Clostridium Difficile. Il faut également
prendre en compte le risque de développement de résistances, avec une utilisation
non appropriée du médicament.
Présentation et shéma d’administration
Il se présente sous deux formes de 200mg (un comprimé par voie orale et une poudre
lyophilisée pour injection). Les formulations sont à prendre une fois par jour, pendant
six jours.
Références et liens
Image de la Molécule : newdrugapprovals.org
Slee et al. Oxazolidinones, a new class of synthetic antibacterial agents: in vitro and
in vivo activities of DuP 105 and DuP 721. Antimicrob. Agents Chemother. (1987) vol.
31, p1791-1797.
Norrby R. Linezolid - a review of the first oxazolidinone. Exp. Opin. Pharmacother.
(2001) vol 2, p1-10.
http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2014/205435Orig1s000SumR.
pdf
42
MALADIES BRONCHOPULMONAIRES
43
Nintedanib
OFEV ®
Date d’approbation :
FDA : 15/10/2014
EMA : 20/11/2014
Découverte et commercialisation : Boehringer Ingelheim
Introduction
Molécule
Le Nintedanib est une nouvelle entité
moléculaire de la classe des inhibiteurs de
tyrosine-kinase, qui a obtenu le statut de
médicament orphelin. Il cible trois facteurs de
croissance cellulaire (le VEGFR, le FGFR et le
PDGFR). Initialement développé comme
anticancéreux, il a été récemment approuvé
pour le traitement de la fibrose pulmonaire
idiopathique.
:
Pathologie
La fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) est une maladie pulmonaire non néoplasique
caractérisée par la formation de tissu cicatriciel dans les poumons en l'absence de
toute cause connue.
Bien que l'étiologie reste incertaine, un processus de cicatrisation aberrant impliquant
un dépôt de collagène dans les espaces interstitiels et alvéolaires du poumon est la
thèse la plus aboutie à ce jour.
La FPI est rare et affecte environ 5 millions d'individus dans le monde. La prévalence
est légèrement plus importante chez les hommes (1/5 000) que chez les femmes (1/7
700). L’incidence au sein de l’UE est de 30-35000 nouveaux cas/an. L'âge moyen au
début de la maladie est de 66 ans. La FPI se manifeste initialement par un
essoufflement et une toux sèche. L’évolution est variable car liée à la dyspnée et le
risque de cancer du poumon est de 25% et la survie à 5 ans est de 20-40%.
Mécanisme d’action
Le composé a été identifié lors d'un programme de lead-optimization de petites
molécules inhibitrices de l'angiogenèse. Les mécanismes pathogènes qui engendrent
l’IPF ne sont pas entièrement compris, mais un certain nombre des récepteurs à
tyrosine kinase inhibés par nintedanib sont impliqués en tant que médiateurs associés
à la prolifération et le dépôt de collagène impliqués dans l’IPF.
Parmi ceux-ci, FGFR-1 et FGFR-2 sont exprimés sur une variété de cellules dans les
poumons de patients atteints d’IPF. En outre, le FGF-2 stimule la prolifération des
fibroblastes pulmonaires des patients atteints d’IPF et l'inhibition de la signalisation de
FGF réduit la fibrose pulmonaire et améliore la survie dans des modèles murins. La
44
prolifération, la migration et la survie
des myofibroblastes semblent être
responsable de dépôt de collagène
dans l’IPF. L'expression est également
corrélée à la fibrose sous-épithéliale
chez les patients asthmatiques, et la
thérapie anti-VEGF montre certains
avantages fonctionnels dans des
modèles murins de l’IPF.
Essais Cliniques
Il n’y a pas de biomarqueurs cliniques acceptés pour prédire la progression de la
maladie et l'efficacité du traitement, à l'exception des mesures fonctionnelles du
poumon. De ce fait, la Capacité Vitale Forcée(CVF) des patients est considérée
comme une mesure physiologique adéquate et objective de la maladie.
Les données de l'étude de Phase II TOMORROW ont suggéré que nintedanib dosé à
150 mg deux fois par jour a des avantages cliniques avec un profil d'innocuité
acceptable.
Les deux essais cliniques de phase III du nintedanib dans la FPI, IMPULSIS 1 et 2, ont
porté sur 1066 patients traités par nintedanib 2 fois par jours pendant 52 semaines. Le
critère principal est le taux annuel de déclin de la CVF. Les essais ont mis en avant une
réduction de 50% du déclin de la CVF vs. placebo. Des différences significatives en
faveur du nintedanib ont été démontrées concernant les critères secondaires : une
diminution de 36% du risque d’exacerbation aigue vs. Placebo et une réduction de
mortalité de 30%.
Pour les deux études, les événements gastro-intestinaux étaient les plus fréquents dans
les groupes ayant reçu le nintedanib. Des diarrhées ont été le plus fréquemment
rapportées (61,5% vs 18,6% dans le groupe placebo). La plupart étant d'intensité
légère ou modérée, n’ont été la cause d’interruption prématurée que pour moins de
5% des patients.
Une élévation des enzymes hépatiques et de la bilirubine a été signalée dans
respectivement 13,6% et 1.3% des patients recevant nintedanib contre 2,6% et 0.2%
des patients recevant le placebo.
Dans l'ensemble, les EI conduisant à l'arrêt du traitement ont eu lieu pour 123 (19,3%)
des patients recevant nintedanib et dans 55 (13,0%) patients recevant le placebo.
Références et liens
http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm418994.htm
Respir Med. 2014 Jul;108(7):1023-30
J Med Chem. 2015 Feb 12;58(3):1053-63.
Annals of Medicine, 2015; 47: 15–27
http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Lng=FR&Expert=2032
45
MALADIES METABOLIQUES
46
Albiglutide
Eperzan 30mg
Date d’approbation :
FDA : 15/04/2014
EMA : 21/03/2014
Découverte : Human Genome Sciences
Commercialisation : GSK
Introduction
L'eperzan est un médicament utilisé chez les adultes souffrant de diabète de type 2
pour contrôler leur taux de glucose dans le sang. C'est une protéine de fusion
recombinante qui nécessite seulement une injection par semaine.
Pathologie
Le diabète est un trouble du métabolisme du glucose caractérisé par une
hyperglycémie. Longtemps silencieux, le diabète de type 2 est la conséquence d'une
altération de l'insulinosécrétion et des effets de l'insuline sur les tissus cibles
(insulinorésistance). Cette altération entraîne une microangiopathie (atteintes
neurologique, oculaire et rénale) et une macroangiopathie (atteintes coronarienne,
vasculocérébrale et artérielle).
Point épidémiologie :
Le diabète de type 2 représente plus de 92 % des diabètes traités en France.
Plus de 3 % des habitants de France métropolitaine en sont atteints.
Au niveau mondial, 177 millions de personnes étaient atteintes de diabète en 2000 et
ce chiffre pourrait atteindre 300 millions d’ici à 2025.
Mécanisme d’action
Le GLP-1(glucagon like peptide) est une
hormone de la classe des incrétines qui
joue un rôle important dans le contrôle de
la glycémie post-prandiale. Il agit par
l’intermédiaire d’un récepteur exprimé au
niveau des cellules à insuline (β) et de
certains tissus périphériques. L’activation
des récepteurs par le GLP-1 stimule
l’insulinosécrétion, inhibe l’action du
glucagon de façon glucodépendante et
a un effet trophique sur la masse des
cellules β du pancréas. Enfin, le GLP-1
inhibe la sécrétion de glucagon, ralentit la Schéma 1 : Effets du GLP-1
vidange gastrique et augmente le
sentiment de satiété.
Chez les patients diabétiques de Type 2 cet effet incrétine du GLP-1 est fortement
altéré.
47
Le GLP-1 est rapidement dégradé par une enzyme, la dipeptidylpeptidase IV. Il a
donc une demie-vie très courte (2 minutes).
Le principe actif d’Eperzan, est un «agoniste des récepteurs du GLP-1». Après
l’injection d’Eperzan, l’albiglutide atteint les récepteurs dans le pancréas et les active,
ce qui induit la libération d’insuline et contribue à faire baisser les taux de glucose
dans le sang et à contrôler le diabète de type 2.
Sa structure est composée de 2 copies d’une séquence de 30 acides aminés d’un
glucagon-like peptide 1, humain modifié, génétiquement fusionné à l’albumine
humaine. Cette association augmente suffisamment la masse moléculaire pour éviter
la filtration glomérulaire. Cela augmente son temps de demi-vie et permet de
diminuer la fréquence d’administration à une fois par semaine.
Structure d’albiglutide (t1/2 : 5jrs):
Essais Cliniques
L'albiglutide a été étudié chez plus de 5 000 diabétiques de type 2 et comparé au
placebo et à deux antidiabétiques déjà sur le marché qui sont d'administrés
quotidiennement : sitagliptine (inh DPP4) et glimépiride (sulfamide).
La principale mesure de l’efficacité est la modification du taux d’hémoglobine
glycosylée (HbA1c), qui est le pourcentage d’hémoglobine présente dans le sang sur
laquelle est fixé du glucose et dont la norme est de <7%.
39% des patients traités par la bithérapie avec l'albiglutide ont atteint un HbA1c <7%
contre 16% avec le placebo. On atteint un taux de 32% pour le groupe
Sitagliptine+Meftormine et 31% pour le groupe traité par Glimepriride+Metformine.
Pour conclure, en bithérapie avec la metformine, l’albiglutide a été bien tolérée, et
permet une réduction supérieure de l’HbA1c à la semaine 104, comparativement au
placebo, la sitagliptine et le glimépiride.
Effets secondaires
Diarrhées, nausées (sensation de malaise) et réactions au niveau du site d’injection
(éruptions, des rougeurs ou des démangeaisons).
Références et liens
Http://ema.com
http://rms.medhyg.ch/numero-206-page-1260.htm
GLP-1 receptor agonists: a review of headto-head clinical studiesJennifer M
48
Dulaglutide
Trulicity ®
Date d’approbation :
FDA : 18/09/2014
Découverte : Lilly
EMA : 26/11/2014
Commercialisation : Lilly
Introduction
Le dulaglutide est une molécule de la classe des incrétinomimétique utilisé pour le
traitement du diabète de type 2. Cette substance se caractérise par une longue
durée d'action permettant une administration parentérale hebdomadaire.
Pathologie
Le diabète est un trouble du métabolisme du glucose caractérisé par une
hyperglycémie. Longtemps silencieux, le diabète de type 2 est la conséquence d'une
altération de l'insulinosécrétion et des effets de l'insuline sur les tissus cibles
(insulinorésistance).
Point épidémiologie :
Le diabète de type 2 représente plus de 92 % des diabètes traités en France.
Plus de 3 % des habitants de France métropolitaine en sont atteints.
Au niveau mondial, 177 millions de personnes étaient atteintes de diabète en 2000 et
ce chiffre pourrait atteindre 300 millions d’ici à 2025.
Mécanisme d’action
Le GLP-1(glucagon like peptide) est une
hormone de la classe des incrétines qui joue
un rôle important dans le contrôle de la
glycémie post-prandiale. Il agit par
l’intermédiaire d’un récepteur exprimé au
niveau des cellules à insuline (β) et de certains
tissus
périphériques.
L’activation
des
récepteurs
par
le
GLP-1
stimule
l’insulinosécrétion,
inhibe
l’action
du
glucagon de façon glucodépendante et a schéma 1 : Effets du GLP-1
un effet trophique sur la masse des cellules β
du pancréas. Enfin, le GLP-1 inhibe la sécrétion de glucagon, ralentit la vidange
gastrique et augmente le sentiment de satiété.
Chez les patients diabétiques de Type 2 cet effet incrétine du GLP-1 est fortement
altéré.
Le GLP-1 est rapidement dégradé par une enzyme, la dipeptidylpeptidase IV. Il a
donc une demie-vie très courte (2 minutes).
La problématique qui se pose aujourd'hui c’est que les analogues de GLP-1 existants
ont une demi-vie assez courte de par leur structure peptidique. Ils sont soit de petites
tailles et donc facilement éliminés par le rein par filtration glomérulaire, soit ils sont pour
certains détruits par l’enzyme dipeptidylpeptidase au niveau de l’acide aminé en
49
position 2. Par exemple le Byetta a une demie-vie de 2,4 heures et doit administrer 2
fois par jour.
Le dulaglutide lui est aussi un GLP-1 mais lié de façon
covalente à l’extrémité du fragment Fc d’une
immunoglobuline (IgG4). Cette fixation le protège
de l’inactivation par la dipeptidylpeptidase
(schéma 2). Un autre effet bénéfique est d’éviter la
filtration glomérulaire. Ces deux modifications
permettent de prolonger sa demi-vie à 5 jours
schéma 2 : structure du dulaglutide
Essais Cliniques
Une étude clinique de 52 semaines a été réalisée pour montrer l’efficacité du
dulaglutide par rapport au placebo et à l’exenatide (un agoniste du GLP-1). 976
patients ont été randomisés en 4 groupes:
-placebo,
-dulaglutide 0,75 mg une fois par semaine,
-dulaglutide 1,5 mg une fois par semaine,
-exenatide 10 mcg,
Tous les patients prenaient en parallèle de la metformine (≥1500 mg par jour) et de la
pioglitazone (jusqu'à 45 mg par jour).
La principale mesure de l’efficacité est la modification du taux d’hémoglobine
glyquée (HbA1c), qui est le pourcentage d’hémoglobine présent dans le sang sur
laquelle est fixé du glucose et dont la norme est
de <7%.
A la 26ème semaine, le traitement par dulaglutide
0,75 mg et 1,5 mg une fois par semaine a entraîné
une réduction statistiquement significative de
l'HbA1c par rapport au placebo et comparée à
l'exénatide. On atteint un taux d’HbA1c < 7% pour
les deux dosages du dulaglutide (6,5 % pour la
dose 1,5 mg et 6,7% pour la dose 0,75mg) contre
un taux de 7,8 % pour le placebo et 7% pour
l’exenatide.
Effets secondaires
Les effets indésirables constatés étaient
principalement : nausées, diarrhées,
vomissements, perte d’appétit
De plus il y a un faible risque d’hypoglycémies.
Références et liens
-https://www.trulicity.com
-2012 Vidal recos « diabète non insulinodépendant »
-OMS - Diabète: le coût du diabète - Aide-mémoire N°236*
-http://www.diabetesincontrol.com/druglist/lookup/?setid=463050bd-2b1c-40f5b3c3-0a04bb433309
50
Empaglifozine
Jardiance 10mg ou 25mg ®
Date d’approbation :
FDA : 22/05/2014
EMA : 01/08/2014
Découverte &Commercialisation : Boehringer Ingelheim et Elli Lilly
Introduction
L’empaglifozine, est un nouvel inhibiteur
de SGLT-2 (Transporteur du glucose
sodium-dépendant)
utilisé
pour
le
traitement du diabète de type 2.
Pathologie
Le diabète est un trouble du métabolisme du glucose caractérisé par une
hyperglycémie. Longtemps silencieux, le diabète de type 2 est la conséquence d'une
altération de l'insulinosécrétion et des effets de l'insuline sur les tissus cibles
(insulinorésistance).
Point épidémiologie :
Le diabète de type 2 représente plus de 92 % des diabètes traités en France.
Plus de 3 % des habitants de France métropolitaine en sont atteints.
Au niveau mondial, 177 millions de personnes étaient atteintes de diabète en 2000 et
ce chiffre pourrait atteindre 300 millions d’ici à 2025.
Cible
Le SGLT-2 est un transporteur présent au niveau du tubule proximal du néphron. Il est
responsable de 98 % de la réabsorption du glucose filtré par le rein. Il permet le
transport actif d’une molécule de glucose filtré à travers la membrane luminale en la
couplant avec un ion sodium. C’est un transport saturable. Au delà du seuil de
saturation le glucose est sécrété dans les urines, ce que l’on observe dans le diabète.
Mécanisme d’action
En
inhibant le
transporteur
SLGT-2
l’empaglifozine
augmente l’excrétion
urinaire du glucose, donc diminue la
glycémie.
Schéma 1 : mécanisme d’action de l’empaglifozine.
51
Essais Cliniques
Une étude menée sur 986 patients a montré
l’efficacité de l’empaglifozine comparée au
placebo.
Le critère principal de l’efficacité est la diminution
du taux d’hémoglobine glyquée (HbA1c) par
rapport au taux mesuré au début de l’étude.
La diminution de l’HbA1c a été plus importante
chez le groupe de patients traités par
empaglifozine -0.80% pour la dose 25 mg et -0,70%
pour la dose 10mg contre + 0,1 % pour le groupe
placebo.
D’autres études ont été menées pour montrer l’efficacité de l’empaglifozine en
bithérapies.
La diminution de l’HbA1c a été plus
importante chez le groupe de patients traités
par empaglifozine+metformine (-0.80% pour
la dose 25 mg et -0,70% pour la dose 10mg
contre
0,1
%
pour
le
groupe
placebo+metformine).
Les résultats sont similaires en terme
d’efficacité pour la bithérapie avec l’insuline
(-0,6% pour Empaglizoine 10mg+insuline et 0,7% Empaglizoine 25mg+insuline contre 0%
pour le placebo+insuline)
De plus le traitement par l’empaglifozine est associé à une réduction du poids
corporel (-2,8% du poids de départ pour la dose 10mg d’empaglifozine, -3,2% pour la
dose 25 mg contre -0,4% pour le placebo).
Des effets indésirables prévisibles du fait du mode d’action de la molécule favorisant
la glycosurie ont été détectés notamment un nombre important d’infections urinaires
ou génitales. Par contre il n’y a pas eu d’augmentation de la fréquence des épisodes
d’hypoglycémies.
Contre-indication :
Insuffisance rénale sévère
Références et liens
-http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm407637.htm
-Empagliflozin for the treatment of type 2 diabetes mellitus: An overview of safety and
efficacy based on Phase 3 trials, George Dailey, Journal of Diabetes
-Efficacy and safety of empagliflozin added to existing antidiabetes treatment in patients
with type 2 diabetes and chronic kidney disease: a randomised, double-blind, placebocontrolled trial, Prof Anthony H Barnett January 2014.
52
Deux autres inhibiteurs de SLGT-2 ont obtenu une approbation au Japon :
L’ipraglifozine (Suglat®) qui a été développé par Astellas Pharma et Kotobuki
Pharmaceutical, a obtenu son approbation le 20 Janvier 2014.
La deuxième molécule est la luseoglifozine qui a été développée par la Japanese
Pharmaceutical Company Taisho Pharmaceutical, elle a obtenu son approbation
en Mars 2014.
53
NEUROLOGIE
54
Florbetaben F-18
Neuraceq®
Date d’approbation :
FDA : 19/03/2014
EMA : 20/02/2014
Découverte : Bayer-Schering Pharma
Commercialisation : Piramal Imaging
Introduction
Molécule :
Neuraceq®
est
une
solution
intraveineuse,
indiquée
dans
l'estimation de la densité des plaques
bêta-amyloides, par tomographie par
émission de positrons, chez l'adulte dans
un contexte d'Alzheimer ou autre déclin
cognitif.
Molécule radio-marquée au fluor 18 (18F) qui se désintègre par émission de positron
(ß+), avec une demi-vie de 110 minutes. Les principaux photons utilisés pour l'imagerie
sont la paire de 511 keV résultant de l'interaction entre le positron émis et un électron.
Pathologie
La maladie d'Alzheimer, touchant en France 900 000 personnes, est une pathologie
neuro-dégénérative dans laquelle sont retrouvés : une atrophie de l'hippocampe, une
dégénérescence neuro-fibrilaire (due à l’agrégation de protéines tau dans les
neurones) et des plaques séniles.
Ces plaques sont des lésions constituées par le dépôt de protéines bêta-amyloides.
Les symptômes sont des troubles cognitifs (mnésiques, de langage et praxiques) mais
aussi des troubles psycho-comportementaux liés à la démence.
Cible
Les plaques bêta-amyloides.
Mécanisme d’action
Dérivé du stilbène marqué par l'isotope radioactif 18F, il se lie aux plaques bêtaamyloides dans le cerveau. Le 18F produit un signal qui sera détecté par le PET scan.
Florbetaben F 18 ne se lie pas aux protéines tau, ni aux α-synucléine, ni aux dépôts de
tau issus des patients souffrant d'une démence frontotemporale.
Un PET scan Neurateq positif indique des plaques amyloides (modérées à fréquentes).
55
Essais Cliniques
L'étude pivot réalisée sur 31 patients en fin de vie avait pour objectif de déterminer la
performance diagnostique du florbetaben (18F) à détecter la densité des plaques
séniles corticales. Les résultats de TEP ont été comparés avec la densité maximale des
plaques à l'autopsie du patient, pour déterminer la sensibilité et la spécificité du
produit.
La corrélation entre les PET scans de 82 sujets comparés aux résultats
histopathologiques des autopsies (confirmant la présence ou l'absence de plaques
amyloides) ont démontré que le Neuraceq détecte avec précision les plaques
amyloides (modérées à fréquentes).
Vue axiale de PET scans positifs et négatifs avec Neuraceq®.
Les données de sécurité proviennent 872 patients.
En conclusion le florbetaben ne permet pas un diagnostic de certitude dans les
pathologies neurodégénératives telles Alzheimer. Même s'il permet un diagnostic plus
précoce, l'offre de soins une fois le diagnostic posé, reste limitée. Ce produit est donc
plutôt destiné à l'évaluation des traitements visant les plaques amyloides.
Références et liens
http://www.fda.gov/Drugs/
http://www.ema.europa.eu
http://neuraceq.com/
http://www.prnewswire.com
56
Suvorexant
Belsorma ®
Date d’approbation :
FDA : 13/08/2014
Japon: 09/2014
Découverte & Commercialisation : Merck
Introduction
Le suvorexant est le premier somnifère dont le mode
d’action diffère des hypnotiques déjà sur le marché
tels que le Stilnox (zolipidem) ou l’imovane
(zopiclone). Son mode d'action est de désactiver
l'éveil plutôt que d'induire le sommeil.
Pathologie
L’insomnie est difficile à définir de façon précise, car il n’existe pas de « norme » en
matière de sommeil. Elle se caractérise par de la difficulté à dormir suffisamment, au
point où cela entrave les activités de la vie courante (somnolence, moins bonne
attention, irritabilité, etc.).
Cible
Les orexines A et B sont deux neuropeptides orexigènes hypothalamiques. Ils sont issus
de la protéolyse d'un précurseur unique, la prépro-orexine. Ces neuromédiateurs
jouent un rôle physiologique dans les mécanismes centraux contrôlant la prise
alimentaire et le sommeil. Les orexines se lient à deux sous-types de récepteurs couplés
aux protéines G (RCPG), les récepteurs OX1R et OX2R, majoritairement exprimés dans
l’hypothalamus.
Mécanisme d’action
Le surovexant agit comme antagoniste
sélectif des récepteurs OX1R et OX2R,
bloquant ainsi la liaison des orexines A et
B à ces récepteurs. Sa demi-vie est de 12
heures (alors que le stilnox a une demi-vie
de 2,4h).
Schéma 1 : mécanisme d’action du suvorexant
57
Essais Cliniques
781 patients souffrant d’ insomnies ont reçu soit un placebo soit le suvorexant. Les
essais cliniques ont montré que le suvorexant est relativement sûr et efficace pour le
traitement de l' endormissement et du maintien du sommeil à des doses de 20 mg ou
moins. Des doses plus élevées ont été étudiés mais non approuvés en raison de
somnolence le lendemain et d’effets sur la conduite.
Ce graphique montre l’importance
de l’effet placebo dans la prise en
charge des insmonies. En effet les
patients traités par le placebo
uniquement ont une augmentation
du temps de sommeil, ils passent de
340 minutes à 370 minutes de
sommeil. Le groupe prenant le
suvorexant puis le placebo passe de
320 minutes à 385 minutes de
sommeil puis redescend à 360
minutes de sommeil. Enfin le groupe
traité par le suvorexant passe de 320
minutes à un plateau à 380 minutes.
La
dose
recommandée
pour
suvorexant est de 10 mg, les 30
minutes avant le coucher, avec au moins sept heures restantes avant l'heure prévue
de l’éveil. On peut aller jusqu’à 20 mg si la 10mg dose est bien toléré mais pas efficace.
Effets secondaires
Idées suicidaires, somnolence diurne (attention à la conduite ), fatigue
La co-administration avec d'autres dépresseurs du SNC (par exemple , les
benzodiazépines, opiacés, les antidépresseurs tricycliques ,alcool) augmente le
risque de dépression du SNC.
Contres indications : Suvorexant n’est pas recommandé avec les inhibiteurs du
CYP3A.
Et sii ce médicament est utilisé avec des médicaments inhibiteurs du CYP3A il est
recommandé d’ajuster la dose
Contre indiqué en cas de narcolepsie
Références et liens
-Designing biologic selectivity for inflammatory bowel disease – role of vedolizumab,
Drug Design, Niklas Krupka Daniel C Baumgart, Development and Therapy 2015:9
147–154
-https://www.entyvio.com/vedolizumab
http://ec.europa.eu/health/documents/communityregister/2014/20140522128514/a
nx_128514_fr.pdf
58
Tasimelteon
Hetlioz ®
Date d’approbation :
FDA : 02/10/2014
EMA : avis favorable 22/10/2014
Découverte & Commercialisation : Vanda
Introduction
Tasimelteon, Hetlioz ® est indiqué dans le trouble du
sommeil associé à un cycle non circadien, chez les
aveugles. Il a obtenu la désignation de médicament
orphelin.
Physiopathologie
Le trouble du sommeil associé à un cycle non circadien,
est un trouble chronique grave qui perturbe le rythme
circadien des personnes atteintes.
Tout le monde a une horloge interne ou biologique qui s’étend sur un peu plus de 24
heures. Chez les personnes voyantes, cette horloge est réinitialisée chaque jour par
des signaux lumineux de l’environnement.
Pour les personnes aveugles et incapables de percevoir la lumière, cette
synchronisation « jour/ nuit » de l’horloge biologique est alors hors de contrôle. Cela
crée des périodes de sommeil pendant la journée, et des périodes d’éveil pendant la
nuit.
La mélatonine est un synchroniseur endogène des rythmes circadiens, des rythmes de
température et de veille-sommeil en particulier. Cette donnée constitue la base
physiologique du traitement des dysrythmies (syndrome de franchissement rapide des
fuseaux horaires, syndrome de retard de phase et désynchronisation chez les
aveugles).
Epidémiologie
Bien que la plupart des aveugles aient la capacité de percevoir la lumière, on estime
aux Etats-Unis à 100 000, le nombre de personnes qui n’ont pas la possibilité de
synchroniser leur rythme grâce à cette perception lumineuse. Ce trouble touche tous
les âges et il affecte donc environ 70% des personnes nées aveugles ou qui le sont
devenues au cours de leur vie.
Cible
Tasimelteon cible les récepteurs de la mélatonine. La mélatonine, hormone produite
par la glande pinéale, est sécrétée préférentiellement pendant la nuit, avec un pic
situé vers 3 heures du matin.
59
Mécanisme d’action
Il agit au niveau du noyau supra chiasmatique de
l’hypothalamus, dans le cerveau (Voir schéma cicontre). Ces noyaux sont responsables du rythme
endogène (entrainé par l’alternance jour/nuit).
Tasimelteon est un agoniste des récepteurs à la
mélatonine. Il a une affinité plus importante pour le
recepteur MT2 par rapport au MT1. Le mécanisme
précis dans ce trouble n’est pas connu.
Essais Cliniques
L’efficacité d’Hetlioz® a été testée dans un essai clinique, qui a inclus 104 patients,
tous aveugles et souffrant d’une désynchronisation. Il s’est montré significatif par
rapport au placebo pour la diminution des phases d’éveil pendant la nuit et des
phases d’endormissement pendant la journée.
L’acrophase a été définie comme critère d’efficacité primaire. Elle correspond à
l’espace entre les cycles du rythme circadien, et a été évaluée en mesurant
l’intervalle entre les pics de production d’un métabolite de la mélatonine (aMT6). Ce
pic se produit environ 3,5 heures avant le réveil.
Les effets indésirables, les plus souvent rapportés ont été: des céphalées,
l'augmentation des transaminases, des cauchemars ou des rêves inhabituels et de
manière plus générale une nuit de sommeil perturbée, des infections des voies
respiratoires supérieures ou des voies urinaires, et de la somnolence.
Hetlioz® peut donc nuire à des activités qui exigent une vigilance complète.
On conseille de prendre un comprimé de 20 mg d’Hetlioz®tous les soirs à une heure
régulière, avant le coucher et les activités doivent être limitées après sa prise.
Références et liens
http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm384092.htm
http://www.cmse.ch/pdf/colloque_14_octobre/9_melatonine.pdf
http://www.hetlioz.com
60
ONCOLOGIE
61
Belinostat
Beleodaq ®
Date d’approbation :
FDA : 03/06/2014
EMA : avis favorable 10/10/2012
Découverte : Topotarget
Commercialisation : Spectrum
Introduction
La FDA a accéléré la mise sur le marché du belinostat,
beleodaq ® pour le traitement d’une pathologie très
grave, le lymphome périphérique à cellules T réfractaire
ou en rechute. Il a obtenu la désignation de médicament
orphelin.
Pathologie
Les lymphomes non hodgkinien se développent à partir des lymphocytes. Ils sont
habituellement localisés au niveau des ganglions lymphatiques d’une région donnée,
mais ils peuvent gagner l’ensemble du corps via le système lymphatique.
Le lymphome périphérique à cellules T, est caractérisé par la prolifération
monoclonale d'une population mature de lymphocytes T.
Epidémiologie
Les lymphomes périphériques à cellules T réfractaires ou en rechute, représentent 10
à 15% de tous les lymphomes non hodgkiniens en Amérique du Nord.
Cible
Les histones désacétylases (HDAC) de classe 1 et 2 sont des enzymes qui catalysent
l’élimination de groupes acétyle des résidus de lysine des histones et des protéines
« non-histones ».
Mécanisme d’action
Beleodaq® est un inhibiteur des histones désacétylases. In vitro, Belinostat provoque
l'accumulation des histones acétylées et d'autres protéines, ce qui induit un arrêt du
cycle cellulaire et / ou l'apoptose des cellules. Il inhibe l'activité enzymatique
d'histones désacétylases à des concentrations nanomolaires (<250 nm). Belinostat
montre une cytotoxicité préférentielle pour les cellules tumorales.
62
Essais Cliniques
Près de 14 essais cliniques ont été réalisés mais l’autorisation de mise sur le marché
s’est appuyée sur les résultats d’un essai à un seul bras (sans placebo) sur 120 patients.
Ces patients présentaient tous un lymphome périphérique à cellules T réfractaires ou
en rechute et avaient un taux de plaquettes inférieur à 100,000/microlitres.
Le critère d’efficacité primaire, le taux de réponse globale, (ORR) a été de de 25%. La
médiane de durée avant progression était de 8,4 mois.
Des effets indésirables sévères, ont été observés chez 47% des patients. Un patient est
décédé suite à une insuffisance hépatique.
Des essais post-approbation permettront l’ajustement de dose du belinostat lorsqu’il
est administré avec la combinaison CHOP (cyclophosphamide, vincristine,
doxorubicine et prednisone) puis de caractériser l’efficacité et la sécurité versus la
combinaison seule.
Le belinostat est principalement métabolisé par l’enzyme UGT1A1. Il faut donc éviter
toute administration concomitante avec des inhibiteurs d’UGT1A1. Il faudra réaliser un
ajustement de dose lors d’une co-administration de la warfarine.
Présentation et schéma d’administration
Belinostat se présente sous la forme de 500mg d’une poudre lyophylisée, après
reconstitution, la concentration est de 50mg/ml.
La dose recommandée de belinostat est 1000 mg/ m² en perfusion intraveineuse,
pendant 30 minutes. Le schéma d’administration est précis : une fois par semaine à J1
et J5 toutes les 3 semaines.
Références et liens
http://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm403960.htm
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4159056/
http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2014/206256Orig1s000SumR.
pdf
63
BLINATUMOMAB
Blincyto®
Date d’approbation :
FDA: 12/03/2014 EMA: Dossier soumis
Découverte & Commercialisation : AMGEN
Introduction
Le Blinatumomab est un anticorps
monoclonal, qui se caractérise par un
engagement bispécifique des cellules
T. (Bi-specific T-cell engager BiTEs)
Illustration du BiTEs
Indication
Le Blinatumomab est utilisé pour le
traitement de patients adultes atteints
de leucémie aiguë lymphoblastique à
précurseurs de lymphocytes B (ALL).
Pathologie
La leucémie aiguë lymphoblastique à
précurseurs de lymphocytes B (ALL)
est un type de cancer caractérisé par
une surpopulation de lymphoblastes B
dans la moelle osseuse. Ceci cause
une surproduction de Lymphocytes
immatures et non fonctionnels qui
finissent par remplacer les cellules
saines du tissu sanguin.
Mécanisme d’action
La destruction des cellules tumorales par les lymphocytes T met en jeu l’intervention
du MHC de class I et du récepteur T (TCR). Pour renforcer cette interaction, le principe
des ACs bispécifiques, comme le Blinatumomab, est d’associer dans un même
anticorps : un Fab qui se lie à l’AG présent à surface de cellules tumorales (CD19) alors
que l’autre Fab se lie à un marqueur des lymphocytes T, le CD3.
64
Études cliniques
L’efficacité et la sécurité de Blinatumomab ont été testées au cours d’essais cliniques
ouverts, multicentriques à bras unique. Les patients inclus dans l’étude sont adultes
avec une mutation Philadelphia négative, réfractaires au traitement de base ou
ayant subit une rechute. Les patients ont reçu le Blinatumomab dosé à 9 ug / jour
pendant les 7 premiers jours puis 28 ug / jour par la suite. L’administration du
Blinatumomab s’est faite par perfusion intraveineuse continue sur quatre semaines
toutes les 6 semaines (sur cinq cycles). Le critère principal était la rémission complète
(CR) ou CR avec récupération hématologique partielle de la numération formule
sanguine (CRH) durant les deux premiers cycles.
Sur les 189 patients traités avec le Blinatumomab, pour deux cycles, 81 (43%, 95% CI
36-50) patients ont atteint une CR ou CRH ; 63 (33%) patients ont atteint une CR et 18
(10%) patients ont atteint un CRH. 32 (40%) des patients ayant obtenu CR / CRH ont
pu subir ultérieurement une transplantation HSCT.
Sur la base de ses résultats, le Blinatumomab a obtenu son approbation dans le
traitement de l’ALL.
Effets secondaires
Les évènements indésirables les plus fréquents étaient la neutropénie fébrile (48
patients, 25%), la neutropénie (30 patients, 16%) et l'anémie (27 patients, 14%). Trois
(2%) patients ont eu un syndrome de libération des cytokines. Des manifestations
neurologiques ont également été enregistrées dans 20 (11%) et quatre (2%) patients,
respectivement. Trois décès (liés à des septicémies, ont été attribuées au traitement.
Conclusion
Le Blinatumomab a reçu son AMM sous réserve d’application d’un REMS (Risk
evaluation and mitigation strategy) qui consiste en un plan de gestion de risques
construit autour de 3 axes :



Informer les différents professionnels de santé du risque de survenue de
syndrome de relargage de cytokines qui peut être létal.
Informer les professionnels de santé du risque de toxicité neurologique.
Informer les pharmaciens, qui préparent et dispensent le BLINCYTO, et les
infirmières, qui administrent le BLINCYTO des risques probables d’erreurs lors de
la préparation de l’injection et de son administration.
Références




Lancet
Oncol
2015;
Max
S
Topp,
N.Gokbuget,A.Stein ;http://dx.doi.org/10.1016/ S1470-2045(14)71170http://www.fda.gov/drugs/informationondrugs/approveddrugs/ucm279174
http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/or
phans/2009/11/human_orphan_000637.jsp&
http://www.fda.gov/downloads/drugs/drugsafety/postmarketdrugsafetyinfor
mationforpatientsandproviders/ucm425862.pdf
65
Ceritinib
ZYKADIA®
Date d’approbation :
FDA : 29/04/2014
EMA : ATU de cohorte de l’ANSM & AMM conditionnelle de l'EMA.
Découverte & commercialisation : Novartis
Introduction
Molécule :
Zykadia® est indiqué pour le traitement du
cancer bronchique non à petites cellules
(CBNPC)
localement
avancé
ou
métastatique
présentant
un
réarrangement du gène ALK. Il se présente
sous forme de gélules et sa posologie
journalière est de 750 mg, en une prise, à
jeun.
Pathologie
2 à 7 % des patients atteints d’un cancer du bronchique non à petites cellules (CBNPC)
présentent une translocation du gène ALK. Celle-ci entraîne l'expression d’une
protéine de fusion (EML4-ALK) qui se traduit par l'altération de la voie de signalisation
d'ALK et la prolifération des cellules tumorales.
Comparé aux autres cancers du poumon celui-ci touche des sujets plus jeunes (< 65
ans), non fumeurs et avec antécédent d'adénocarcinome.
Cible
ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase).
Mécanisme d’action
Thérapie ciblée, Zykadia® est un inhibiteur
de kinase. En se fixant sur l'ALK, il inhibe son
autophosphorylation et ainsi la cascade
de signalisation intracellulaire et la
prolifération des cellules cancéreuses.
66
Essais Cliniques
Les essais cliniques ont été réalisés sur des patients métastatiques, ALK+, intolérants ou
non répondeur au crizotinib (le 1er inhibiteur d'ALK approuvé par la FDA).
Avant de traiter par Zykadia® il a fallu déterminer le profil génétique de la tumeur par
méthode de FISH (Fluorescence in situ hybridization) sur une biopsie tumorale pour
s'assurer que le cancer est ALK+.
44% des patients étaient répondeurs et ce pour une durée de 7 mois.
Zykadia® a fait l’objet d’une demande d’autorisation accélérée auprès de la FDA à
la suite des résultats cliniques sur la réponse tumorale (une amélioration de la survie
globale ou sans progression de la maladie n’ayant pas encore été établie).
Étude de sécurité sur 255 patients ALK+.
Effets indésirables (EI) :
EI fréquents : diarrhées, nausées/vomissements, élévation des transaminases,
douleurs abdominales, asthénie, diminution de l'appétit, constipation.
Diminution des doses suite aux EI chez 60% des patients.
EI graves : principalement pneumonies.
Décès suite aux EI chez 5% des patients.
Interactions médicamenteuses : Zykadia® est métabolisé par le CYP 3A4 et peut
inhiber ce cytochrome.
Références et liens
http://www.us.zykadia.com
http://www.fda.gov/
Alice T. Shaw, Dong-Wan Kim, Ranee Mehra, Ceritinib in ALK-Rearranged Non–
Small-Cell Lung Cancer, The new England journal of medecine.
67
Idelalisib
ZYDELIG®
Date d’approbation :
FDA : 23/07/14
EMA : 25/07/14
Découverte & Commercialisation : Gilead Sciences
Introduction
L’Idelalisib est un inhibiteur de l’isoforme delta de la
phosphoinositide 3-kinase (PI3Kδ). Il a été approuvé
pour traiter les récidives de trois types de cancers du
sang : la leucémie lymphoïde chronique (LLC), le
lymphome à petits lymphocytes et le lymphome
folliculaire. Il est destiné à être utilisé par voie orale en
association avec le Rituximab chez les patients qui
ont reçu au moins deux traitements systémiques
antérieurs. Cette molécule a obtenu le statut
d’orphan drug.
Molécule :
Pathologie
Les lymphomes non hodgkinien se développent à partir des lymphocytes. Ils
apparaissent habituellement dans un groupe de ganglions lymphatiques d’une région
donnée. Ils peuvent gagner presque tout tissu ou organe du corps via le système
lymphatique ou la circulation sanguine. La LLC, le lymphome à petits lymphocytes et
le lymphome folliculaire sont caractérisés par la prolifération monoclonale d'une
population mature de lymphocytes B. Ils font tous trois partie des lymphomes indolents
car leur évolution est lente (plusieurs années).
Cible
La kinase PI3Kδ est une enzyme permettant la transformation des phosphoinositides
en phosphatidylinositol-3-phosphate (cf. figure). Elle est hyperactive dans les tumeurs
malignes à cellules B et occupe une place centrale dans les voies de signalisation qui
entrainent la prolifération, la survie, la migration et la rétention de cellules malignes
dans les tissus lymphoïdes et la moelle osseuse.
Mécanisme d’action
L’Idelalisib entre en compétition avec l’ATP pour la liaison avec la PI3Kδ, ceci entraine
l’inhibition de la phosphorylation du phosphatidylinositol (phospholipide de la
membrane cellulaire et second messager essentiel) et de la phosphorylation de l’Akt
(ou protéine kinase B, essentielle à la signalisation cellulaire) (cf. figure). L’Idelalisib
induit l’apoptose et inhibe la prolifération des lignées cellulaires dérivées de cellules B
malignes et des cellules de la tumeur primaire.
68
Essais Cliniques
Lors des essais cliniques, 220 patients
en rechute de LLC et qui ne sont pas
en assez bonne santé pour recevoir
le traitement cytotoxique, ont été
enrôlés. Les patients ont été traités
par la combinaison de l’Idelalisib
(150mg 2 fois par jour) avec le
Rituximab. L’étude a démontré que
les patients qui ont reçu l’Idelalisib
vivaient
plus
longtemps
sans
aggravation de la maladie que les
patients ayant reçu la combinaison
(cf. Kaplan-Meier).
On observe qu’à 5,5 mois, 50% des patients sous placebo avaient fait une rechute et
qu’à 14 mois 100% avaient fait une rechute. Au bout de 18 mois, plus de 50% des
patients sous Idelalisib n’avaient toujours pas progressé. L’essai a donc été arrêté à 18
mois pour des raisons éthiques : l’efficacité n’étant plus à prouver et pour ne pas
entrainer de perte de chance pour les patients du groupe placebo.
Effets indésirables liés au mécanisme
Le traitement par Idelalisib comporte un risque infectieux, des épisodes fréquents de
pneumopathie ont été observés.
Références et liens
Furman et al. (2014), Idelalisib and Rituximab in relapsed chronic lymphocytic
leukemia, New England Journal of Medicine, 2014 Mar 13;370(11):997-1007
http://fr.wikipedia.org/wiki/Leucémie_lymphoïde_chronique
http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm406387.htm
69
Nivolumab
OPDIVO®
Date d’approbation :
FDA : 22/12/14
EMA : 29/09/14
Japon : 04/07/14
Découverte & Commercialisation : Bristol Myers Squibb (BMS)
Introduction
Le Nivolumab est un anticorps monoclonal (IgG4) anti PD-1 (Programme Cell Death
1) traitant les patients atteints d’un mélanome inopérable (stade III) ou métastatique
(stade IV). Le Nivolumab est indiqué après échec de l’Ipilimumab* (chez les patients
ne portant pas la mutation BRAFV600 ou après échec de l’association Ipilimumab +
inhibiteur de BRAF chez les patients présentant la mutation BRAFV600). Ce traitement
a obtenu le statut de médicament orphelin.
Pathologie
Le mélanome est le moins fréquent mais le plus mortel des cancers de la peau,
représentant 4% de tous les cas mais 79% des morts attribuées aux cancers cutanés. Il
se forme dans les mélanocytes de l'organisme, responsables de la synthèse des
pigments de la peau. Les carcinogènes principaux du mélanome sont les rayons UV.
Certains grains de beauté (naevi dysplasiques) peuvent donner naissance plus tard à
un mélanome.
Cible
Le récepteur PD-1 est exprimée notamment à la surface des lymphocytes T activés.
La liaison du récepteur PD-1 à ses ligands : PD-L1 et PD-L2 (Programmed Cell Death
Ligand 1 et 2) entraine une inhibition de la prolifération, de la survie des cellules T et
de la sécrétion de cytokines. Dans des conditions normales, ce mécanisme permet
d’éviter une suractivation du système immunitaire. Par contre, PD-L1 et PD-L2 sont
souvent surexprimés par les cellules malignes ce qui leur permet d'échapper à la
destruction médiée par l'immunité. (cf. figure)
Mécanisme d’action
Le Nivolumab, en se liant au récepteur
PD-1 empêche son interaction avec
PD-L1 et PD- L2. De cette manière, il
restaure l'activité anti-tumorale des
cellules T, soit en empêchant leur
inactivation, soit en les réactivant.
70
Essais Cliniques
Lors de l’étude de phase III ouverte (open label), 405 patients randomisés ont été
inclus. Ils ont reçu soit Nivolumab (N=272), soit une chimiothérapie (N=133). L’étude a
été réalisée sur des patients adultes après échec du traitement par Ipilimumab*. Les
auteurs de l'étude ont conclu que le Nivolumab montrait une efficacité supérieure à
la chimiothérapie. La majorité des événements indésirables observés étaient de faible
grade.
« Après échec de l’Ipilimumab »* : On sait qu’il existe deux catégories de patients. La
première, ne portant pas la mutation BRAF V600, était traitée par l’Ipilimumab en
monothérapie. La deuxième, portant la mutation BRAF V600, était traitée par
l’association de l’Ipilimumab avec un inhibiteur de BRAF.
Conclusion
Un récent essai de phase 3 a montré l’efficacité du Nivolumab dans le cancer du
poumon. On peut donc imaginer pour 2015 une nouvelle indication pour OPDIVO®.
Références et liens
http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm427716.htm
http://fr.wikipedia.org/wiki/Nivolumab
http://ansm.sante.fr/var/ansm_site/storage/original/application/da19219351b980795
50b135f9005a275.pdf
http://meetinglibrary.asco.org/content/83737
http://www.esmo.org/Conferences/ESMO-2014-Congress/News-Articles/Results-of-aPhase-III-Randomised-Study-of-Nivolumab-in-Patients-with-Advanced-MelanomaAfter-Prior-Anti-CTLA4-Therapy
http://www.fondation-arc.org/Actualites/cancer-du-poumon-le-nouveau-succesdu-nivolumab.html
71
Olaparib
LYNPARZA ®
Date d’approbation :
FDA : 19/12/2014
EMA : 24/10/2014
Découverte : KuDos Commercialisation : Astra Zeneca
Introduction
Molécule
Le Lynparza est le premier inhibiteur de la poly ADP
ribose polymérase (PARP), une enzyme impliquée
dans la réparation de l’ADN. Le traitement est initié
après un test réalisé avec le compagnon diagnostic
BRACAnalysis CDx de Myriad Genetics. Il s’agit du
premier traitement ciblant spécifiquement la PARP.
Pathologie
Le cancer de l'ovaire est en général de mauvais pronostic car découvert tardivement.
Il est la 5ème cause de mortalité féminine aux Etats-Unis. L'ovaire est situé dans le petit
bassin et une lésion tumorale peut se développer lentement sans signes cliniques. Le
traitement actuel repose sur la chirurgie pour la majorité de la tumeur et sur la
chimiothérapie (Platine + Taxanes) qui réduit le risque de récidive.
Une mutation BRCA est une mutation dans l'un des gènes BRCA1 et BRCA2 . Ces
mutations nuisibles, au sein des gènes suppresseurs de tumeurs, se traduisent par une
prédisposition héréditaire aux cancers du sein et des ovaires dans les familles
affectées. Pour le cancer de l'ovaire, le risque de le développer avant 70 ans est de
25 % à 60 % pour les mutations dans le gène BRCA1 et de 15 % à 25 % pour les mutations
dans le gène BRCA2.
Mécanisme d’action
L’Olaparib est un inhibiteur de la poly ADP ribose polymérase (PARP). La molécule
cible le site NAD+ de PARP. L'activation d'une PARP est une réponse cellulaire
immédiate à l'apparition d'ADN monocaténaire d'origine métabolique, chimique ou
radioactive. Ces enzymes se lient aux fragments d'ADN monocaténaire et, après un
changement de configuration, commencent la synthèse d'une chaîne de poly(ADPribose) comme signal pour les autres enzymes de réparation de l'ADN.
Les patients avec les mutations BRCA 1 / 2
sont souvent résistants aux traitements
anticancéreux. Mais cela donne à leurs
cancers une vulnérabilité unique. Leurs
cellules cancéreuses ont recours de
manière accrue aux PARP pour réparer leur
ADN et leur permettre de continuer à se
diviser. Cela signifie que les médicaments
72
:
qui inhibent sélectivement la PARP peuvent être d'avantage significatif chez les
patients portant ces mutations.
Essais Cliniques
« Study 19 » est une étude randomisée de Phase II, en double-aveugle, multicentrique,
contrôlée contre placebo évaluant la survie sans progression chez les patients atteints
de cancer de l’ovaire séreux de haut-grade, sensible au platine, en rechute, et en
réponse partielle ou complète de leur dernier régime contenant du platine.
Le médicament a démontré son efficacité dans l’essai
réalisé chez les patients atteints de cancers de l’ovaire
avancés, gBRCAm délétères, ou présumés délétères
(test approuvé par la FDA : BRACAnalysis CDx ). Il a
enrolé 137 patients atteints de cancer de l'ovaire,
gBRCAm associée et déjà traités avec trois ou plusieurs
lignes de chimiothérapie antérieure. L'approbation est
basée sur le taux de réponse objective (ORR) de l'essai.
Les essais ont démontré une ORR de 34% (IC à 95%: 26,
42). La durée médiane de réponse était de 7,9 mois (IC
à 95%: 5,6, 9,6).
L'approbation du BRACAnalysis CDx par la FDA est
basée sur les données de l'étude clinique utilisée pour
obtenir l'approbation du Lynparza. Des échantillons de
sang de participants aux essais cliniques ont été testés
pour valider l'utilisation du test dans cette population.
Les résultats d’une étude rétrospective soutiennent
l'hypothèse que les patients atteints de cancer de
l'ovaire séreux récurrent sensible au platine et avec une
mutation BRCA ont le plus de chances de bénéficier du
traitement par Olaparib.
Effets indésirables
Les réactions indésirables les plus fréquentes (supérieur ou égal à 20%) chez les
patients traités avec olaparib étaient l'anémie, les nausées, l’asthénie, vomissements,
diarrhée et dysgueusie.
Références et liens
Olaparib for the treatment of ovarian cancer. Drugs of the Future. 2009; 34(2): 101.
Journal of Medicinal Chemistry 51 (20): 6581–91.
Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 105 (44): 17079–84.
Cancer Research 69 (9): 3850–5.
Lancet Oncol. 2014 Dec 3. pii: S1470-2045(14)71135-0. / Lancet Oncol. 2014 Jul;15(8):852-61
73
PEMBROLIZUMAB
KEYTRUDA®
Date d’approbation :
FDA : 4 septembre 2014
EMA : en cours d’évaluation
Découverte & Commercialisation MERCK MSD
Introduction
Le Pembrolizumab est un anticorps monoclonal humanisé qui bloque le récepteur PD1 (programmed-death).
Indication
Le Pembrolizumab est indiqué dans le traitement du mélanome non opérable ou
métastasé après échec de traitement par l’Ipilimumab et en association à un
inhibiteur BRAF V600 (si le patient est porteur de la mutation BRAF V600)
Le Pembrolizumab est administré à la dose de 2 mg / kg en perfusion intraveineuse de
30 minutes toutes les 3 semaines.
Pathologie
Le mélanome malin est une tumeur qui se développe à partir des mélanocytes. C’est
l’un des plus grands challenges en oncologie avec 200000 nouveaux cas déclarés et
65000 morts chaque année dans le monde.
Images de mélanome malin :
Historiquement, le taux de survie à 5 ans pour les
patients atteints du mélanome de stade IV est
d'environ 6 %.
La découverte de la mutation oncogène sur le
gène BRAF V 600 a amélioré l’issue des
traitements, chez les patients qui en sont porteurs
par ajout d’un inhibiteur de BRAF V 600 au
traitement de base.
Plus récemment, est apparue une classe
thérapeutique d’immuno-modulateurs, agissant
par inhibition du récepteur transmembranaire
PD-1.
74
Mécanisme d’action
La liaison des ligands de PD-1 : (PD-L1 ; PD-L2), aux
récepteurs PD-1 présents sur la membrane des
lymphocytes T, inhibe leur prolifération et la
production de cytokines. Cette liaison contribue à
l'inhibition de la surveillance immunitaire de
lymphocytes T.
Le Pembrolizumab est un anticorps monoclonal humanisé qui se lie au récepteur PD1 et bloque son interaction avec PD-L1 et PD-L2, libérant ainsi la voie à la réponse
immunitaire, anti-tumorale.
Étude clinique
Une étude multicentrique, ouverte, a été menée sur des patients présentant un
mélanome avancé après échec du traitement avec au moins deux doses de
l’Ipilimumab. Les patients ont reçu le Pembrolizumab par voie iv soit 2 mg / kg soit 10
mg / kg toutes les 3 semaines, jusqu'à progression de la maladie, ou survenue d’une
toxicité inacceptable. Les patients porteurs de la mutation BRAF V 600, ont également
reçu un inhibiteur de BRAF V600. Le critère principal dans l’étude est le taux de
réponse global (ORR), il est évalué avec le Critères d'évaluation de réponse dans les
tumeurs solides (RECIST). Le traitement a été bien toléré, avec un profil de sécurité
similaire dans les groupes 2 mg / kg et 10 mg / kg. Aucun décès attribué au
Pembrolizumab n’a été noté.
Effets secondaires
Les principaux effets indésirables de KEYTRUDA (rapportés chez au moins 20% des
patients) étaient la fatigue, toux, nausées, prurit, éruption cutanée, diminution de
l'appétit, constipation, arthralgie, et la diarrhée. Le KEYTRUDA a été interrompu pour
les réactions défavorables essentiellement d’origines infectieuses.
Conclusion
Le Pembrolizumab est un First in class qui a reçu une autorisation accélérée sous
réserve de mener des études à long terme pour confirmer son bénéfice
thérapeutique.
Références
-Anti-programmed death receptor 1 immunotherapy in melanoma: rationale, evidence and
clinical potential. ;Freeman-Keller M1, Weber JS2.
-ClinicalTrials.gov, numberNCT01295827
-Lancet, Published Online: 14 July 2014 Anti-programmed-death-receptor treatment with
pembrolizumab in ipilimumab-refractory advanced melanoma: a randomised dosecomparison cohort of a phase 1 trial, Prof Caroline Robert, MDcorrespondenceemail, Prof
Antoni Ribas, MD, Prof Jedd D Wolchok, MD, F Stephen Hodi, MD, Omid Hamid, MD
75
Ramucirumab
CYRAMZA®
Date d’approbation :
FDA : 21/04/2014
EMA : 25/09/2014
Découverte : ImClone Systems (racheté par Eli Lilly) Commercialisation : Eli Lilly
Introduction
Le ramucirumab est un anticorps monoclonal recombinant anti-VEGF (facteur de
croissance de l’endothélium vasculaire) de type IgG1.
Présenté en solution concentrée pour perfusion IV, il est utilisé seul ou en
combinaison avec un taxane : le paclitaxel (dans l'indication : cancer gastrique) ou
docetaxel (pour le cancer du poumon non à petites cellules).
Administration : avant la perfusion de ramucirumab, il faut injecter un antihistaminique (anti-H1). Et pour les patients ayant des antécédents de réactions à
l'administration de ce médicament ajouter : dexamethasone + paracétamol, avant
chaque perfusion de ramucirumab.
Pathologie
Le cancer gastrique est le 4ème le plus commun dans le monde et de forte
mortalité. Le récepteur au VEGF, ciblé par CYRAMZA®, est fortement représenté
dans les tumeurs gastriques et participe à leur angiogenèse.
Cible
Récepteur 2 au VEGF.
Mécanisme d’action
En se fixant au récepteur 2 au VEGF, CYRAMZA® empêche ses ligands d'activer
l’angiogenèse.
76
Essais Cliniques
L'efficacité du CYRAMZA® a été évaluée en monothérapie ou en association, versus
placebo.
Dans l'indication cancer gastrique : La monothérapie permet un allongement de 1,4
mois de survie globale par rapport au placebo et diminue le risque de progression
de la maladie de 52%. La combinaison Ramucirumab + paclitaxel réduit les décès
de 19% et la progression de la maladie de 37% par rapport au placebo + paclitaxel.
Dans le cancer du poumon : L’association Ramucirumab + docetaxel, conduit à un
taux de réponse de 23% contre 14% pour le placebo + docetaxel.
Effets indésirables : En relation avec le mécanisme d’action, on observe un risque
d'hémorragies mortelles et de diminution de la cicatrisation des plaies. Les effets
indésirables les plus fréquents sont : asthénie, neutropénie, leucopénie, diarrhée,
épistaxis & hypertension.
Références et liens
www.cyramzahcp.com; www.fda.gov
77
PARASITOLOGIE
78
Efinaconazole
Jublia ®
Date d’approbation :
FDA : 06/06/2014
Découverte : Dow Pharmaceuticals Sciences
Commercialisation : Valeant
Introduction
Efinaconazole, Jublia ® est indiqué dans le traitement des
onychomycoses des pieds chez l’adulte, dues à
Trichophyton rubrum ou mentagrophytes.
Pathologie
L’onychomycose aussi appelée mycose des ongles est
une infection causée par des champignons. Elle peut toucher aussi bien les ongles des
mains que des pieds. Le plus souvent on retrouve des champignons dermatophytes
ou des levures du genre Candida. C’est une affection très fréquente, en effet aux
Etats-Unis elle touche environ 35 millions de personnes, dont presque la moitié ne se
traite pas. Beaucoup pratiquent le débridement de l’ongle, les traitements ont donc
une large place à conquérir dans cette indication, la dernière molécule approuvée
datant de 1999.
Synthèse
L’efinaconazole fait partie des antifongique triazolés. Une nouvelle voie de synthèse,
a permis d’accéder à un intermédiaire clef de la synthèse de divers agents
antifongiques triazolés. Le centre stéréogénique tétra substitué indispensable dans les
molécules antifongiques triazolées, a été construit par un procédé de cyanosilylation
asymétrique catalytique d’une cétone. Cette approche a été appliquée avec
succès à la synthèse énantiosélective de l’efinaconazole.
79
Mécanisme d’action
Le mécanisme d'action d'efinaconazole, est celui des antifongiques triazolés,. Le
principal mécanisme d'action d’efinaconazole étant le blocage de la biosynthèse
d'ergostérol, par inhibition de la stérol 14α-déméthylase, conduisant à des
changements dégénératifs secondaires. Le manque d’ergostérol dans la cellule est
en effet responsable de l’activité fongistatique et fongicide.
Essais Cliniques
Deux études de phase III ont été réalisées incluant chacune environ 800 patients avec
une onychomycose des pieds, 48 semaines de traitement ont été suivies de 4
semaines d’observation. Les effets indésirables rapportés ont été des réactions
locales. L’efinaconazole a montré une réelle efficacité et se positionne donc comme
une sérieuse alternative aux traitements oraux.
Présentation et schéma d’administration
Jublia® se présente sous forme d’une solution topique de 10% d’efinaconazole, et
d’un pinceau applicateur. Il est appliqué une fois par jour pendant 48 semaines.
Références et liens
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23459486
http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2014/203567Orig1s000SumR.
pdf
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24635354
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23177180
80
Tavaborole
Kerydin ®
Date d’approbation :
FDA : 07/07/2014
Découverte & Commercialisation : Anacor
Introduction
Le Tavaborole, Kerydin® est indiqué dans le traitement
des onychomycoses des pieds dues à Trichophyton
rubrum ou mentagrophytes.
Pathologie
L’onychomycose aussi appelée mycose des ongles est
une infection causée par les champignons. Elle peut toucher aussi bien les ongles des
mains que des pieds. C’est une affection très fréquente qui touche environ 35 millions
de personnes aux Etats-Unis, dont presque la moitié ne se traite pas. Beaucoup
pratiquent le débridement de l’ongle, les traitements ont donc une large place à
conquérir dans cette indication, la dernière molécule approuvée datant de 1999.
Mécanisme d’action
Le tavaborole bloque la synthèse des protéines fongiques en inhibant une aminoacylARNt synthétase, la leucyl-ARNt synthetase. En effet le cycle oxaborole du tavaborole
81
est un isostère d’acide carboxylique qui établit des interactions intermoléculaires
similaires. Il possède de plus la particularité de se lier de manière covalente au site
actif de l’enzyme cible. Enfin, grâce à son caractère hydrophobe, il pénètre de
manière très efficace dans les ongles.
Essais Cliniques
1500 patients ont été traités par application de la solution de tavaborole. Il a montré
sa supériorité dans les essais d’efficacité.
Les effets indésirables les plus souvent rapportés ont été une exfoliation, un érythème
ou une dermatite au site d’application, ainsi que des ongles incarnés.
Plus généralement le Kerydin® a montré un profil de sécurité similaire au Jublia®.
Présentation et schéma d’administration
Il se présente sous la forme d’une solution topique 5% p/p) à base d’alcool.
Il doit être appliqué une fois par jour pendant 48 semaines, sur la surface totale des
orteils.
Références et liens
http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/204427s000lbl.pdf
http://www.anacor.com/about_anacor_overview.php
http://investor.anacor.com/releasedetail.cfm?ReleaseID=858211
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23312945
http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2014/204427Orig1s000SumR.
pdf
82
AUTRES
83
Eliglustat
CERDELGA®
Date d’approbation :
FDA : 19/08/14
EMA : Avis favorable CHMP le 20/11/14
Découverte : Genzyme Commercialisation : Sanofi
Introduction
Le tartrate d’Eliglustat est un analogue de la
céramide destiné à traiter par voie orale la maladie
de Gaucher de type 1. Cette molécule a le même
mécanisme
d’action
que
le
Miglustat
(commercialisé par Actelion) dont l’utilisation est
limitée par la survenue très fréquente d’effets
indésirables contraignants.
Molécule :
Pathologie
La maladie de Gaucher est une maladie de surcharge lysosomale causée par la
mutation du gène GBA (Glucosidase Beta Acid) ou plus rarement du gène PSAP
(Prosaposin).
Ces
mutations
entrainent
un
déficit
enzymatique
en
glucosylcéramidase, responsable du clivage du glucosylcéramide en glucose et
céramide. Le glucosylcéramide s’accumule dans les cellules dites de Gaucher (foie,
rate et moelle osseuse). Le type 1 est le plus fréquent (90%) : il s’agit d’une forme non
neurologique entrainant des organomégalies (rate, foie), des atteintes osseuses et des
cytopénies.
Cible
Le glucosylcéramide est un glycolipide présent dans les membranes cellulaires
animales. Il participe à la synthèse d’autres sphingolipides. Le glucosylcéramide est
synthétisé par la glucosylcéramide synthétase à partir de la céramide.
Figures : Structure du glucosylcéramide et biosynthèse
84
Mécanisme d’action
Comme analogue de substrat, l’Eliglustat inhibe partiellement la glucosylcéramide
synthétase en entrant en compétition avec la céramide au niveau du site catalytique.
Ceci permet de diminuer la concentration plasmatique en glucosylcéramide et de
diminuer son accumulation dans les cellules de Gaucher.
Essais Cliniques
L’étude de phase 3 ENGAGE a montré l’efficacité statistiquement significative de
l’Eliglustat versus placebo. La seconde étude de phase 3 ENCORE a montré la noninfériorité significative du traitement versus l’Imiglucerase* (CEREZYME®). Pour ces
deux études le critère primaire était la taille de la rate, les critères secondaires étaient
la taille du foie, le taux de plaquettes et l’hémoglobine.
Imiglucerase* : Traitement enzymatique substitutif indiqué dans la maladie de
Gaucher.
L’Imiglucérase
remplace
l’activité
de
l’enzyme
déficiente
(glucosylcéramidase) en hydrolysant la glucosylcéramide.
Références et liens
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3340614/pdf/nihms367942.pdf
http://www.sanofi.com/Images/35193_20131211_Cerdelga-FDA-Filing_fr.pdf
http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm410585.htm
85
Elosulfase Alfa
VIMIZIM ®
Date d’approbation :
FDA : 14/02/2014
Découverte et commercialisation : BioMarin Pharmaceutical Inc.
Molécule :
Introduction
Le VIMIZIM est une forme recombinante de la Nacétylgalactosamine-6-sulfatase (GALNS). Le
déficit de cette enzyme est à l’origine du
syndrome de Morquio A. VIMIZIM est la seule
enzymothérapie substitutive indiquée dans
cette affection. Le médicament a obtenu le
statut de médicament orphelin.
Pathologie
La mucopolysaccharidose IVA (MPS IVA, également connu comme le syndrome de
Morquio A) est une maladie caractérisée par une activité déficiente de la Nacétylgalactosamine 6-sulfatase (GALNS) provoquant le stockage lysosomique
excessif des glycosaminoglycanes, tels que le keratane sulfate et la chondroitine
sulfate.
Ce stockage excessif provoque une dysplasie squelettique systémique, une petite
taille et des anomalies des articulations, qui limitent la mobilité et l'endurance. Une
malformation de la poitrine altère la fonction respiratoire et le relâchement des
articulations du cou provoque une instabilité vertébrale et potentiellement une
compression de la moelle épinière. Les premiers symptômes se manifestent souvent
dans les cinq premières années de vie. La maladie limite sensiblement la qualité et la
durée de vie des personnes touchées.
Le taux d'incidence du MPS IVA est encore non confirmé, mais les estimations varient
entre 1 pour 200-250 000 naissances vivantes. La prévalence est estimée entre 1 000
et 1 500 patients aux États-Unis, l'UE et le Japon et entre 1500 à 2000 patients dans le
reste du monde.
Mécanisme d’action
La N-acétylgalactosamine 6-sulfatase est une enzyme qui catalyse le clivage du
groupe 6-sulfate de la partie N-acétyl-D-galactosamine 6-sulfate de la
macromolécule chondroïtine sulfate et, de même, avec les unités D-galactose 6sulfate de la macromolécule keratane sulfate.
Cette enzyme appartient à la famille des hydrolases, en particulier celles agissant sur
les liaisons ester sulfurique. Cette enzyme participe à la dégradation des
glycosaminoglycanes et la dégradation des structures glycanniques. Le mécanisme
d’action est donc la substitution de l’enzyme déficiente dans le MPS IVA, par sa forme
recombinante.
86
Essais Cliniques
L’essai MR-004, est un essai pivot d’une durée de 24 semaines en double aveugle. Le
critère principal est la distance parcourue dans le Test 6-minutes de marche [6MWT].
L’efficacité a été définie comme la variation positive de la distance parcourue dans
le 6MWT entre le début du traitement et la semaine 24.
Evolution de la distance parcourue dans le 6MWT(m/semaine)
L’essai comprenait 176 patients atteints de MPS IVA (âgés de 5 à 57), et visait à évaluer
l’efficacité de l’elosulfase alfa : à 2 mg / kg / par semaine et 2mg / kg une fois toutes
les deux semaines, versus placebo. Les mesures d'efficacité secondaires étaient le test
de montée d’escalier de 3 minutes (3MSCT) ainsi que la modification du keratane
sulfate urinaire (KS).
À la semaine 24, le traitement par elosulfase alfa par injection hebdomadaire a
démontré une augmentation de 22.5m pour le test 6MWT (IC 95% 4,0, 40,9; P = 0,017)
par rapport au placebo pour la dose 2 mg / kg / par semaine. De plus, cette posologie
hebdomadaire a démontré de meilleurs résultats dans le test 3MSCT. L’urine
normalisée KS a été réduite, à 24 semaines, dans les deux régimes par rapport au
placebo.
Sur les 6 mois de traitement, 22,4% des patients du groupe hebdomadaire ont eu des
événements indésirables conduisant à une interruption des injections, et nécessitant
une intervention médicale. Cependant, aucun effet indésirable n’a entraîné l'arrêt
définitif du traitement.
Références et liens
http://newdrugapprovals.org/2013/04/02/biomarin-submits-vimizim-bla/
http://www.has-sante.fr/portail/jcms/c_1774123/fr/vimizim-elosulfase-alpha-enzyme-recombinante
Drugs. 2014 Apr;74(6):713-8.
http://www.rcsb.org/pdb/explore.do?structureId=4FDJ
J Inherit Metab Dis. 2014 Nov;37(6):979-90
87
Siltuximab
SYLVANT®
Date d’approbation :
FDA : 22/04/2014
EMA : 22/05/2014
Découverte & commercialisation : Janssen
Introduction
Le Siltuximab est un anticorps monoclonal chimérique humanisé (de type IgG) dirigé
contre l’interleukine-6. Indiqué dans la maladie de Castleman multicentrique (MCM),
il est administré par perfusion IV (1h toutes les 3 semaines, jusqu'à échec du
traitement).
Pathologie
Pathologie rare, la maladie de Castleman multicentrique (MCM) affecte les ganglions
et tissus lymphatiques.
L'excès d'IL-6 dans la MCM augmente anormalement la prolifération des
lymphocytes ;
Entraînant : gonflement des ganglions lymphatiques, inflammation & réaction autoimmune.
Dans sa version multicentrique de nombreux ganglions lymphatiques sont touchés.
Cette affection n'est pas un cancer.
Symptômes : fièvre, fatigue, nausée / vomissements, gonflement des jambes...
Les patients VIH+ ont plus de risque de développer une MCM (même si le Siltuximab
n'a pas été étudié et n'est donc pas indiqué dans les populations VIH+ ou Herpes Virus8 +).
La MCM est traitée par chimiothérapie et perfusion d'anticorps.
Cible
IL-6
88
Mécanisme d’action
Siltuximab se lie à l'IL-6, qu'il empêche ainsi de se fixer à ses récepteurs et d'activer
l'inflammation.
http://www.sylvant.com/for-healthcare-professionals/mechanism-of-action)
Essais Cliniques
L'étude principale
patients MCD.
comportait
79
Le siltuximab a montré un taux de
réponse
durable
(minimum : 18
semaines) sur la tumeur et les
symptômes (résolution complète ou la
stabilisation des symptômes de MCM)
de 34% par rapport au placebo.
Effets indésirables :
L'étude de sécurité à long terme sur 19 patients, a montré que les effets indésirables
les plus fréquents étaient : prurit, prise de poids, rash, hyperuricémie, augmentation
des infections respiratoires, diarrhées, douleurs des extrémités, arthralgies, asthénie.
Interaction médicamenteuses :
L’IL-6 diminue l’activité de différents isoenzymes de CYP450. La liaison IL6/siltuximab peut donc augmenter le métabolisme des médicaments substrats
des CYP450, en raison de la normalisation de l’activité enzymatique des CYP450.
Faire preuve de prudence lorsque SYLVANT® est administré en concomitance
avec des substrats du CYP3A4 dans les cas où une diminution de l’efficacité ne
serait pas souhaitable.
Références et liens
http://www.sylvant.com
www.fda.gov
http://www.ema.europa.eu
89
REMERCIEMENTS
L’équipe de la Journée de l’Innovation tient à remercier :
- Le Professeur André Tartar
- Monsieur le Doyen Damien Cuny
- Le Professeur Patrick Duriez
- La Société de Pharmacie de Lille
- Monsieur Mario Squelard et le laboratoire Servier
- Monsieur Berthe et la Reprographie de la Faculté
- Monsieur Jérémy Cardon et la MACSF
- Le Crédit du Nord de Loos
- Aurélie Caille pour la réalisation de l’affiche
- Marie de la K’fet pour les verres
- Madame Joëlle N’Guessan pour la réalisation des gâteaux
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