ALIREZA KASHANI LES TRANSPORTEURS VESICULAIRES DU

THÈSE DE DOCTORAT DE L’UNIVERSITÉ PARIS XII
Spécialité
Neuroscience
Présentée par
ALIREZA KASHANI
Pour obtenir le grade de
DOCTEUR de l’UNIVERSITE DE PARIS XII
Sujet de la thèse :
LES TRANSPORTEURS VESICULAIRES DU
GLUTAMATE, VGLUT1 ET VGLUT2, DANS LES
MALADIES DE PARKINSON ET D’ALZHEIMER
Soutenue le 19 Janvier 2006, devant le Jury composé de :
Pr. Michel Goossens Président du Jury
Pr. André Nieoullon Rapporteur
Dr. Marc Savasta Rapporteur
Dr. Jacques Epelbaum Examinateur
Dr. Salah El Mestikawy Directeur de Thèse
Dr. Bruno Giros Invité

The only thing in our
power is to avoid distorting
the voice of life that sounds
within us…
Boris Pasternak
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A mes parents

SOMMAIRE
1/ Introduction 4
1.1. Le glutamate 5
1.2. Les transporteurs vésiculaires du glutamate (VGLUTs) 9
1.2.1- Les VGLUTs sont des marqueurs spécifiques des neurones glutamatergiques 9
1.2.2- Identifications des VGLUTs 10
1.2.3- Distribution des VGLUTs dans le cerveau des rongeurs : les trois systèmes 11
A- VGLUT 1 et 2 11
B- VGLUT3 13
1.2.4- Expression différentielle des VGLUTs pendant le développement postnatal 15
A- VGLUT 1 et 2 15
B- VGLUT3 16
1.2.5- Comparaison de l’expression des VGLUTs dans le cortex cérébral des rongeurs 17
et de l’homme
1.2.6- Altération de l’expression de VGLUT1 et -2 dans les pathologies humaines 18
A- Sous-expression de VGLUT1 dans le cortex cérébral de patients épileptiques 19
B- Sur-expression de VGLUT2 dans le thalamus de patients schizophrènes 19
C- Déplétion massive en VGLUT1 dans le cortex préfrontal dorsolatéral e 20
l’hippocampe de patients schizophrènes
1.2.7- Les VGLUTs modulent-il la transmission glutamatergique? 20
1.3. Le glutamate, un agent neurotoxique et/ou neurotrophique ? 21
1.4. Généralité sur les maladies de Parkinson et d’Alzheimer 23
1.5. Le système glutamatergique dans la maladie de Parkinson 23
1.6. Le système glutamatergique dans la maladie d’Alzheimer 27
1.7. Mémoire, définition générale 29
1.7.1- La mémoire déclarative ou explicite- la mémoire épisodique et la mémoire
Sémantique 29
1.7.2- La mémoire procédurale 30
1.7.3- La mémoire de travail 30

Alireza KASHANI
3
1.8. Structure générale et fonctions du cortex préfrontal 30
1.9. Rôle du cortex dorsolatéral préfrontal et de circuit frontostriatal dans la mémoire 31
et la cognition
1.10. Rôle du striatum dans la mémoire et la cognition 32
1.11. Dysfonctionnements cognitifs dans la maladie de Parkinson 33
1.12. Dysfonctionnements cognitifs dans la maladie d’Alzheimer 34
1.13. Objectifs de cette étude 34
2/ Publications 36
ARTICLE 1. Altered expression of vesicular glutamate transporters VGLUT1 and 41
VGLUT2 in Parkinson disease
ARTICLE 2. A severe loss of VGLUT1 in the prefrontal cortex of Alzheimer patients 69
is highly correlated with dementia
3/ Discussion 95
3.1. Commentaires généraux 96
3.1.1. La déplétion massive en VGLUT1 : un signe commun de la MP et de la MA 96
3.1.2. L’atteinte des protéines vésiculaires dans la MP et la MA 98
3.1.3. Les récepteurs et les transporteurs plasmiques du glutamate dans la MP 99
et la MA
3.2. Sous expression de VGLUT1 et 2 dans le néocortex de patients atteints par 101
la maladie de Parkinson ou d’Alzheimer
3.2.1. Aspects moléculaires et subcellulaires 101
3.2.2. Aspects neuroanatomiques 104
A- Défaut de connectivité dans le circuit de la mémoire de travail 105
B- Défaut de connectivité dans le circuit de la mémoire à long terme 106
3.3. Hyperexpression de VGLUT1 and VGLUT2 dans le striatum des patients 108
atteints par la maladie de Parkinson
4/ Conclusion et Perspectives 111
5/ Bibliographie 114