Les macrophages alvéolaires et les cellules

Les macrophages alvéolaires et les cellules
dendritiques, deux joueurs clés dans l’homéostasie
pulmonaire et la réponse asthmatique
Thèse
Jean-François Lauzon-Joset
Doctorat en Médecine Expérimentale
Philosophiae doctor (PhD)
Québec, Canada
© Jean-François Lauzon-Joset, 2014

III
Résumé
L’immunité pulmonaire est en constant équilibre entre le maintien de
l’homéostasie et le développement d’une réponse inflammatoire. Plusieurs acteurs
sont impliqués dans cette fine régulation, mais peu d’informations sont disponibles
sur les mécanismes qui régulent l’activation de l’un ou l’autre de ces mécanismes.
Différentes populations de cellules dendritiques sont activées lors de certaines
réponses immunitaires, tandis que les macrophages alvéolaires sont davantage
associés au maintien de l’homéostasie. De plus, lorsque l’homéostasie pulmonaire
est dérégulée, une réponse inflammatoire exagérée se développe, comme dans le
cas de l’asthme allergique. Cette thèse a pour objectif de mettre en lumière des
mécanismes impliqués dans l’homéostasie pulmonaire et, plus particulièrement,
d’identifier lesquels sont dérégulés dans l’asthme allergique.
Nous avons étudié l’activation des différentes populations de cellules
dendritiques pulmonaires lors d’une réponse tolérogène et asthmatique. Lors d’une
réponse tolérogène, nous avons observé l’activation spécifique des cellules
dendritiques myéloïdes de type 2, tandis que la réponse asthmatique est
accompagnée d’une augmentation de la maturation des cellules dendritiques
myéloïdes de type 1.
Par la suite, nous avons investigué l’interaction entre les macrophages
alvéolaires et les cellules dendritiques dans l’immunité pulmonaire. Dans cette
étude, nous avons démontré que les macrophages alvéolaires naïfs contrôlent la
capture de l’allergène par les cellules dendritiques, ce qui contribue au maintien de
l’homéostasie pulmonaire. Finalement, nous avons déterminé que l’expression du
CD200 (une protéine membranaire immunomodulatrice) présente sur les
macrophages alvéolaires est dérégulée dans l’asthme et qu’il est possible d’inhiber
certaines étapes de la cascade asthmatique en administrant de CD200

IV
recombinant. À cet effet, l’administration de CD200 interfère avec le
développement de l’hyperréactivité bronchique et réduit l’accumulation des cellules
dendritiques myéloïdes et des lymphocytes Th2 dans le poumon.
En conclusion, cette thèse a fait la lumière sur des mécanismes
immunologiques importants pour le maintien de l’homéostasie pulmonaire, en
particulier que les macrophages alvéolaires et la voie du CD200 régulent
l’activation des cellules dendritiques.

V
Abstract
Lung immunity is an ongoing equilibrium between homeostasis and
inflammation. Many immune cells are involved in lung homeostasis, but little
information is available on the mechanisms that regulate the development of either
responses. Studies suggest that subsets of dendritic cells are differentially
activated during a tolerogenic and asthmatic response, whereas alveolar
macrophages are associated with the preservation of homeostasis. On the other
hand, allergic asthma pathogenesis is triggered by the dysregulation of lung
immunity. Thus, this thesis aim was to identify mechanisms responsible to maintain
lung homeostasis and which ones are dysregulated in asthmatic response.
Hence, we investigated the activation of the multiple dendritic cell subsets in
a tolerogenic and asthmatic response. The activation of the myeloid dendritic cell
subset 2 was associated with tolerance, whereas the asthmatic response was
associated with an increased maturation of myeloid dendritic cell subset 1.
We subsequently studied the interaction between alveolar macrophages and
dendritic cell subsets in lung immunity. This study demonstrated that naïve alveolar
macrophages inhibit dendritic cell capture of allergens and migration to the draining
lymph nodes, which contributed to the restoration of lung homeostasis.
Furthermore, we showed that asthmatic alveolar macrophages expressed less
CD200, an immunomodulatory membrane protein, than naïve cells. The
administration of a recombinant CD200 protein to asthmatic rats inhibited the
development of airway hyperresponsiveness and reduced the accumulation of
myeloid dendritic cells and inflammatory Th2 cells in the lungs.