Depuis 2001, 117 nouvelles entits chimiques ont t commercialises

Revue critique des nouveaux principes actifs à usage humain
commercialisés en Belgique
au cours de la période 2001-2005
Bernard Masereel
Département de Pharmacie, Université de Namur, FUNDP
Introduction
Depuis 2001, 121 nouvelles entités chimiques ont été commercialisées en Belgique au sein de
spécialités pharmaceutiques à usage humain. Cinq d’entre-elles ont déjà été retirées du
marché. Il s’agit du Bextra® (valdécoxib), un anti-inflammatoire inhibiteur sélectif de la
cyclooxygénase de type 2, du Kineret® (anakinra) indiqué dans le traitement de la polyarthrite
rhumatoïde, de l’Uprima® (apomorphine) utilisé dans le traitement des troubles de la fonction
érectile, du Totelle Cycle® (trimegestone) utilisé dans le traitement hormonal de substitution
et du Normosang® (hémine), spécialité à usage hospitalier exclusif destinée au traitement des
porphyries. Parmi les 116 molécules restant en circulation, trente d’entre-elles ont un usage
hospitalier exclusif, tandis qu’une trentaine de molécules sont d’origine biosynthétique (=
NBE : new biological entities).
Les critères permettant d’évaluer l’intérêt d’un nouveau principe actif sont multiples. Parmi
ces critères nous retiendrons essentiellement : (i) le traitement d’une pathologie pour laquelle
il n’existait jusqu’alors aucune autre alternative médicamenteuse ; (ii) l’action du principe
actif sur une cible nouvelle (récepteur, enzyme,…) impliquée dans l’étiologie d’une
pathologie dont l’approche thérapeutique existe déjà par un autre mécanisme ; (iii)
l’augmentation de l’efficacité, (iv) l’amélioration du profil d’effets indésirables, (v) la
diminution du nombre d’interactions médicamenteuses, et enfin (vi) une amélioration de la
compliance de cette nouvelle molécule par rapport aux autres substances appartenant à la
même classe pharmacothérapeutique.
Système cardio-vasculaire
Dans le cadre du traitement de l’hypertension, Nobiten® (nebivolol) est le 14ème β-bloquant
mis sur le marché en Belgique et le 9ème β-bloquant cardiosélectif, tandis que le Vasexten®
(barnidipine) est la 10ème dihydropyridine mise sur le marché, et indiquée dans le traitement
de l’hypertension légère à modérée. L’olmesartan médoxomil contenu dans le Belsar® et dans
l’Olmetec® est une pro-drogue de l’olmésartan. Ce 7ème sartan commercialisé dans notre pays
est indiqué dans le traitement de l’hypertension artérielle. Par rapport à leurs congénères de la
même classe pharmacothérapeutique, ces trois composés « me-too » ont montré une efficacité
similaire et une absence d’amélioration tangible tant au niveau du profil des effets
indésirables qu’au niveau des interactions.1, ,2 3
1 Nébivolol (Nebilox°, Temerit°). 15° bêtabloquant pour l’HTA, sans avantage pour les patients : assez ! La
Revue Prescrire 2005, 25, 5-8
2 Barnidipine. Malhotra HS, Plosker GL. Drugs 2001, 61, 989-996
1

Premier antagoniste non-sélectif des récepteurs à l’endothéline ETA et ETB, Tracleer®
(bosentan) améliore la symptomatologie des patients ayant une hypertension artérielle
pulmonaire sévère (c.à.d avec gêne dans les activités quotidiennes). Administré par voie orale,
il constitue un dernier recours avant l’administration intraveineuse de Flolan® (époprosténol).4
Comme le Ticlid® (ticlopidine), le Plavix® (clopidogrel) est une prodrogue qui, après
métabolisation, se fixe au récepteur plaquettaire à l’ADP, empêche ainsi la fixation du
fibrinogène à sa glycoprotéine GIIb-IIIa réceptrice, et donc exerce un effet anti-agrégant.
Indiqué dans la prévention d’accidents thrombo-emboliques lorsque l’aspirine ne peut être
utilisée, le Plavix® présente au niveau hématologique un profil d’effets indésirables plus
favorable (neutropénie, thrombocytopénie,…) que celui observé avec le Ticlid®. Leur
efficacité respective est cependant comparable.5
Integrilin® (eptifibatide) et Aggrastat® (tirofiban), composés de synthèse, sont, avec le
Réopro® (abciximab), deux nouveaux antagonistes des récepteurs GIIb/IIIa disponibles dans
milieu hospitalier belge. Ces antagonistes GIIb/IIIa sont toujours utilisés en association avec
l’aspirine et l’héparine dans des situations aigües telles que l’angioplastie coronarienne,
l’angor instable résistant au traitement conventionnel ou encore l’infarctus sans onde Q. Il
semblerait que le risque hémorragique est moindre lors de l’usage de l’Integrilin® et de
l’Aggrastat® par rapport à celui encouru avec le Réopro®.6
Dans la prévention des thromboses veineuse profondes et de l’embolie pulmonaire en
chirurgie orthopédique, l’Arixtra® (fondaparinux), un inhibiteur du facteur Xa, n’a pas
montré d’avantages (efficacité, effets indésirables, précautions d’emploi) par rapport aux
héparines de faible poids moléculaire hormis une possible réduction du risque
d’hypersensibilité.7 L’avis de la commission de transparence française (16 juin 2004) signifie
qu’il n’y a non seulement pas de différence d’efficacité en faveur de l’Arixtra®
comparativement à l’énoxaparine (Clexane®), mais qu’en outre il y a un surcroît de risque
hémorragique.8
En milieu hospitalier, le Ceprotin® (protéine C humaine) et le Xigris® (drotrecogine alfa), un
analogue recombinant structurellement très proche de la protéine C humaine ont été introduits
dans le traitement des troubles graves de l’hémostase et du sepsis sévère. Ils constituent
pratiquement le dernier recours dans ces pathologies.
Métalyse® (ténectéplase) est un nouveau thrombolytique à usage hospitalier. Administré
endéans les six heures suivant l’infarctus du myocarde, il montre une efficacité et un risque
hémorragique comparables au thrombolytique de référence (Actilyse®, altéplase). Il présente
cependant l’avantage d’être administré en injection intraveineuse unique plutôt qu’en
perfusion.9
3 Olmésartan médoxomil (Alteis°, Olmetec°). 7° sartan, sans avantage démontré dans l’HTA. La Revue Prescrire
2004, 24, 725-727
4 Bosentan (Tracleer°). Dans l’hypertension artérielle pulmonaire, un recours avant l’époprosténol intraveineux.
La Revue Prescrire 2004, 24, 819
5 Platelet ADP receptor antagonists: ticlopidine and clopidogrel. Jacobson AK. Best practice & Research
Clinical Haematology 2004, 17, 55-64
6 Meta-analysis of effectiveness and safety of abciximab versus eptifibatide or tirofiban in percutaneous coronary
intervention. Brown DL, Fann CS, Jen Chang J. Am J Cardiol 2001, 87, 537-541
7 Fondaparinux (Arixtra°) en prévention des embolies pulmonaires : pas mieux qu’une HBPM. La Revue
Prescrire 2002, 22, 652-655
8 Fondaparinux en ville : attention au risque hémorragique. La Revue Prescrire 2005, 25, 15-16
9 Ténectéplase (Métalyse°). 5° thrombolytique pour l’infarctus du myocarde : petite simplification du traitement.
La Revue Prescrire 2002, 22, 188-190
2

Dans le cadre de la prévention des accidents cardiovasculaires associés aux dyslipidémies, le
Crestor® (rosuvastatine), un me-too, est la 6ème statine commercialisée dans notre pays. Le
Zocor® (simvastatine) et la Pravasine® (pravastatine) restent les statines de référence en raison
de leur bénéfice prouvé sur la morbi-mortalité.10 Très peu métabolisé par le CYP 3A4, le
Crestor® engendrerait moins d’interactions médicamenteuses que le Lipitor® (atorvastatine) et
que la Pravasine®. Comparé aux autres statines sur base d’une posologie pondérale identique,
l’administration du Crestor est associée à une plus grande diminution du cholestérol total et
LDL ainsi qu’à une plus grande élévation des taux de cholestérol HDL. Son efficacité dans
l’athérosclérose et dans la réduction de la morbi-mortalité cadiovasculaire est en cours
d’étude (programme Galaxy).11
Ezetrol® (ézétimibe) est un inhibiteur de la résorption intestinale du cholestérol et des
phytostérols apparentés. Il réduit les taux de cholestérol total (-13%) et de type LDL (-18%).
Il est sans effet sur la HDL-cholestérolémie. Associé aux statines, les effets de l’Ezetrol® ont
un effet additif sur la réduction du cholestérol-LDL. Comme c’est le cas pour certaines
statines, ce médicament n’a pas été évalué en termes de morbi-mortalité. Les effets
indésirables lors d’un usage à long terme (> 3 mois) ne sont pas établis.12 Généralement
administré en association avec des statines, des cas de myalgie et de rhabdomyolyse ont
cependant été rapportés alors que l’Ezétrol® était administré seul.13
Système gastro-intestinal
Nexiam® (ésoméprazole) renferme le S-isomère du mélange racémique (oméprazole) présent
dans le Losec® ou le Logastric®. Aux mêmes doses, et dans toutes les pathologies dans
lesquelles ils ont été comparés, l’ésoméprazole n’a aucun avantage clinique sur l’oméprazole,
que ce soit en termes d’efficacité ou d’effets indésirables.14 Pariet® (rabéprazole) est un me-
too inhibiteur de la pompe à protons dont l’efficacité dans le traitement de l’ulcère gastrique,
de l’ulcère duodénal ou du reflux oesophagien est similaire à celle de l’oméprazole.15, ,16 17 Ces
deux inhibiteurs de la H+/K+ ATPase n’apportent aucun progrès tangible dans le traitement de
ces pathologies.
Système uro-génital
Aux Etats-Unis, la duloxétine est un psychotrope commercialisé dans le traitement de la
dépression et de la neuropathie diabétique ; en Belgique Yentreve® est uniquement indiqué
10 Rosuvastatine. 6e statine : mieux vaut les statines évaluées sur des critères cliniques. La Revue Prescrire 2004,
24, 245-248
11 Le médicament du mois. Rosuvastatine (Cresotr). Scheen AJ. Revue Médicale de Liège 2004, 59, 56-59
12 Ezétimibe (Ezetrol°). Un hypocholestérolémiant sans intérêt clinique démontré. La Revue Prescrire 2004, 24,
405-409
13 Myalgie et rhabdomyolyse par l’ézétimibe. Folia Pharmacotherapeutica, 2005, 32, 33.
14 Esoméprazol. Un isomère de l’oméprazole, sans progrès thérapeutique. La Revue Prescrire 2002, 22, 248-250
15 Comparison of rabeprazole 20mg vs. omeprazole 20mg in the treatment of active gastric ulcer – a European
multicentre study. The European Rabeprazole Study Group.Dekkers CP, Beker JA, Thjodleifsson B et al,
Aliment Pharm Therap 1998, 12, 789-795
16 Comparison of rabeprazole 20mg versus omeprazole 20mg in the treatment of active duodenal ulcer – a
European multicentre study. Dekkers CP, Beker JA, Thjodleifsson B et al, Aliment Pharm Therap 1999, 13, 179-
186
17 Rabeprazole vs omeprazole for maintenance therapy of healed erosive GERD : results of a 1-year multicenter
trial [abstract].Humphries TJ, Dekkers CP, Beker JA et al, Am J Gastroenterol 1998, 93, 1616
3

dans le traitement de l’incontinence urinaire d’effort modérée chez la femme. Dans cette
affection, cette molécule chimiquement apparentée au Prozac® (fluoxétine) et au Seroxat®
(paroxétine) a une efficacité symptomatique incertaine et temporaire. Au cours des études
cliniques, 30% des patientes sous Yentreve® ont arrêté le traitement en raison d’effets
indésirables dont des effets atropiniques.18
Vésicare® (solifénacine) est le quatrième anticholinergique commercialisé qui est destiné au
traitement de l’hyperactivité vésicale. L’efficacité de ce me-too est réelle par rapport au
placebo. Au cours d’un essai de 12 semaines, Vésicare® (5 ou 10 mg od) induit une réduction
du nombre de mictions quotidiennes similaire à celle observée avec le Detrusitol®
(toltérodine, 2 mg bid)19. Dans d’autres conditions expérimentales, il apparaît plus efficace
que le Detrusitol® retard (4mg od).20 Son profil d’effets indésirables est évidemment de type
atropinique (sécheresse buccale, troubles oculaires,…). En raison de son métabolisme (CYP
3A4), de nombreuses interactions médicamenteuses potentielles sont à craindre.
Après le Proscar®, Avodart® (dutastéride) est le second inhibiteur de la 5α-réductase indiqué
dans l’hypertrophie prostatique bénigne. Au cours d’une étude clinique réalisée en double
aveugle (n= 1630, 1 an), aucune différence significative n’a été relevée entre le Proscar® (5
mg od) et l’Avodart® (0,5 mg od) quant à la réduction du volume prostatique (27,1% vs
26,7%), à l’amélioration du débit urinaire maximum ou à l’amélioration du score de
symptômes urinaires AUA-SI.21 Leur profil d’effets indésirables est similaire, tandis que le
recul d’utilisation du Proscar® est supérieur par rapport à ce me-too.
Outre le Viagra® (sildénafil), Cialis® (tadalafil) et Levitra® (vardénafil) sont deux nouveaux
inhibiteurs sélectifs de la phosphodiestérase de type 5 indiqués dans le traitement des troubles
érectiles d'origine psychique ou organique (prostatectomie, accident neurologique,...). En
termes d’efficacité, d’effets indésirables et d’interactions médicamenteuses, les effets de ces
trois spécialités sont similaires.22 La durée d’action (jusqu’à 12h) et l’absence d’interférence
avec l’alimentation constituent un atout pour le Cialis®.23
Administré par voie intraveineuse, Tractocile (atosiban) est le premier antagoniste de
l’oxytocine destiné à mettre un terme aux contractions prématurées de l’utérus. Son efficacité
est similiare à celle des β-mimétiques (Prépar®, ritodrine ; Ventolin®, salbutamol ; Brycanil®,
terbutaline), mais Tractocile® génère beaucoup moins d’effets indésirables au niveau
cardiovasculaire (8,3 vs 81,2%).24
18 Duloxétine (Yentreve°). Dans l’incontinence urinaire d’effort : trop de risques pour trop peu de bénéfices. La
Revue Prescrire 2005, 25, 491-494
19 Randomized, double-blind placebo- and tolterodine-controlled trial of the once-daily antimuscarinic agent
solifenacin in patients with symptomatic overactive bladder. Chapple CR, Rechberger T, Al-Shukri S, Meffan P,
Everaert K, Huang M, Ridder A, YM-905 Study Group. Brit J Urol Int 2004, 93, 303-310
20 A comparison of the efficacy and tolerability of solifenacin succinate and extended release tolterodine at
treating overactive bladder syndrome: results of the STAR trial. Chapple CR, Martinez-Garcia R, Selvaggi L,
Toozs-Hobson P, Warnack W, Drogendijk T, Wright DM, Bolodeoku J, for the STAR study group. Eur Urol
2005, 48, 464-470
21 Dutastéride (Avodart°) En urologie : pas mieux que le finastéride. La Revue Prescrire 2004, 24, 485-488
22 Vardénafil (Levitra°). « Me too » évalué a minima dans la dysfonction érectile. La Revue Prescrire 2003, 23,
734/1-734/4
23 Tadalafil (Cialis°). Un peu plus commode d’emploi, mais peu évalué dans les troubles organiques. La Revue
Prescrire 2003, 23, 325-327
24 Effectiveness and safety of the oxytocin antagonist atosiban versus beta-adrenergic agonists in the treatment of
preterm labour. The Worldwide Atosiban beta-agonists Study Group. Brit J Obstet Gynecol 2001, 108, 133-142
4

Système respiratoire
Contrairement à l’Atrovent® (ipratropium), Spiriva® (tiotropium) est un anticholinergique à
longue durée d’action indiqué dans la thérapie de la BPCO, et qui n’a pas sa place dans le
traitement de l’asthme. La sélectivité du Spiriva® vis-à-vis des récepteurs muscariniques
bronchiques (M3) est supérieure à celle de l’ Atrovent®. Chez les patients atteints de BPCO, le
Spiriva® (18 µg od) est plus efficace que l’Atrovent® (40µg qid) dans l’amélioration de la
fonction respiratoire, dans la réduction des épisodes de dyspnée et d’hospitalisation. Les effets
atropiniques (sécheresse buccale) sont par contre plus importants en présence de Spiriva®.25
La lévodropropizine (Lévotuss®) est l’énantiomère lévogyre de la dropropizine (Catabex®).
Elle possède une activité anti-tussive comparable à celle du mélange racémique, et une action
sédative moins prononcée qui semble attribuable à l’énantiomère dextrogyre.26 Il est par
contre incompréhensible que la dose recommandée de Lévotuss® (10 mL tid, soit 180 mg)
soit supérieure à celle du Catabex® (10 mL qid, soit 120 mg), alors qu’elle devrait être
inférieure !
Douleur et inflammation
L’oxaprozine (Duraprox®) est un anti-inflammatoire non-stéroïdien (AINS) décrit en 1968
qui a été commercialisé en Belgique en 2004 !27 Son profil pharmacodynamique est
particulier. Outre l’inhibition des cyclooxygénases, il bloque l’hydrolyse de l’anandamide et
l’activation de NF-κB, médiateur de l’inflammation.28 Dans le traitement de la périarthrite de
l’épaule réfractaire aux AINS, l’efficacité de Duraprox® (1200 mg od) s’est révélée être
équivalente voire supérieure à celle du diclofénac (50 mg tid).29 Un cas de nécrolyse
épidermique fatale et d’hépatotoxicité ont été rapportés.30,31
Après le retrait volontaire du Vioxx® (rofécoxib) en raison d’une toxicité cardiovasculaire, et
la suspension provisoire du Bextra® (valdecoxib) par la FDA et l’EMEA suite à une toxicité
cutanée apparaissant dans les quinze jours après l’initiation du traitement,32 seuls le
Celebrex®, commercialisé en 1999, l’Arcoxia® (étoricoxib) et le Dynastat® (parécoxib) sont
encore présents sur le marché Belge. La toxicité cardio-vasculaire étant un effet de classe,
25 Tiotropium : a potential replacement for ipratropium in patients with COPD. Shukla VK. Issues Emerg Health
Technol 2002, 35, 1-4
26 Enantioselective effects of levodropropizine and dropropizine on psychomotor functions in normal volunteers:
a placebo-controlled, double-blind comparative study. Gatti G, Barzaghi N, Dominijanni R, Cordaro C, Perucca
E. Drugs Exp Clin Res 1993, 19, 33-39
27 Diaryloxazole and diarylthiazolealkanoic acids : two novel series of non-steroidal anti-inflammatory agents.
Brown K, Cavalla JF, Green D, Wilson AB. Nature 1968, 219, 164
28 A review of the emerging profile of the anti-inflammatory drug oxaprozin. Dallegri F, Berlotto M, Ottonello
L. Exp Opin Pharmacotherapy 2005, 6, 777-785
29 Oxaprozin versus diclofenac in NSAID-refractory periarthritis pain of the shoulder. Heller B, Tarricone R.
Curr Med Res Opin 2004, 20, 1279-1290
30 Case report : oxaprozin and fatal toxic epidemral necrolysis. Paul CN, Voigt DW, Clyne KE, Hansen SL. J
Burn Care Rehabil 1998, 19, 321-323
31 Oxaprozin-induced symptomatic hepatotoxicity. Kethu SR, Rukkannagari S, Lansford CL. Ann Pharmacother
1999, 33, 942-944
32 EMEA public statement on the suspension of the marketing authorisationfor Bextra (valdécoxib) in the
European Union, EMEA 358234/2005, 27 October 2005
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