P2-UE9-Gaud-Déficits_immunitaires_primitifs

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UE9 – Immunopathologie et Immunointervention
Date : 29/04/2016 Plage horaire : 16h-18h
Promo : P2 2015/2016 Enseignant: Dr.Gaud
Ronéistes : AVRIL Hélène/ METZGER Mélissa
Dépistage, signes d’alertes et prise en charge des Déficits
Immunitaires Primitifs (DIP) de l’adulte et de l’enfant
I. Introduction
1. Déficits immunitaires primitifs (DIP)
2. Déficits immunitaires secondaires
II. Signes d’alerte devant faire invoquer un déficit immunitaire
III. Exploration biologique
1. Test du VIH
2. NFS
3. Dosage pondéral des Immunoglobulines
4. Allo-Hémagglutinines de groupe
5. Sérologies post-vaccinales et post-infectieuses
6. Etude du complément
7. Etude des lymphocytes
A. Phénotypage des lymphocytes du sang périphérique
B. Etude fonctionnelle des lymphocytes T
8. Etude fonctionnelle des polynucléaires
9. En cas de normalité des premiers examens
IV. Les grands types de pathologies et déficits immunitaires primitifs
1. Déficits immunitaires combinés sévères (SCID ou DISC)
A. Etiologies
B. Déficits en CD40L et CD40
C. Défauts d’expression des molécules HLA de classe II
2. Les déficits humoraux
A. Infections et déficits de l’immunité humorale
B. Les conséquences des déficits en immunoglobulines
C. Les causes des infections et déficits de l’immunité humorale
a) Les déficits immunitaires communs variables
b) Clinique du déficit immunitaire commun variable
c) Diagnostic du déficit immunitaire commun variable
d) Génétique du déficit immunitaire commun variable
3. Déficit du complément
4. Les maladies de la rate : Infections et splénectomie / asplénie fonctionnelle
5. Infections et déficits en polynucléaires et/ou phagocytes mononuclées
A. Généralités: le rôle des polynucléaires monocytes/macrophages dans l’immunité
B. Neutropénie
C. Déficits fonctionnels de polynucléaires et des phagocytes mononuclés
6. Susceptibilités génétiques à un pathogène
A. Exemple 1 : de la susceptibilité génétique aux mycobactéries
B. Exemple 2 : susceptibilité génétique aux infections invasives à pneumocoque
V. Conclusion

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I Introduction
On parlera essentiellement dans ce cours des déficits immunitaires primitifs, c’est-à-dire des déficits non acquis.
Il en existe plusieurs types, mais ce sont des maladies rares, parfois même uniques ! Ils correspondent en
général à des anomalies génétiques et font partis de ce qu'on appelle les maladies orphelines.
Il s'agit soit :
• mutation héréditaire et à ce moment-là, la fréquence est à peu près de 1/5000 dans la population
générale ; néanmoins ces déficits peuvent atteindre 1/500 personnes si on regarde les cas de petit déficit,
entraînant de l’asthme, des bronchites et sinusites chroniques etc. Ils entrainent parfois des déficits de
l'immunité diagnostiqués tard dans la vie vers 20/30 ans voire même jusque 70 ans...
• acquis : ils ont de nombreuses causes mais ils restent des diagnostics d'élimination, ce sont tous ceux
qui sont secondaires à quelque chose et qui ne sont pas héréditaires, primitifs
La majorité de ces déficits sont très sévères et ne sont pas compatibles avec la vie en dehors d'une
Intervention thérapeutique. Ils sont presque tous symptomatiques au cours de l'enfance souvent même dans
la petite enfance : ce sont généralement des maladies pédiatriques. Cependant, certains déficits qui sont un peu
atténués comme le déficit immunitaire commun variable, maladie immunitaire la plus fréquente, se révèlent à
l'âge adulte souvent vers 30 ans, mais aussi plus tard (la prof a même récemment diagnostiqué cette maladie
chez un monsieur de 87 ans).
1. Déficits immunitaires primitifs (DIP)
Il existe 150 types de DIP, et on a découvert plus 150 défauts génétiques identifiés impliqués dans ces maladies.
Néanmoins ce n’est pas une « erreur génétique = 1DIP » : 2 anomalies génétiques différentes peuvent aboutir à
la même DIP, et il y a certaines maladies pour lesquelles on n’a pas encore trouvé la mutation impliquée (il y a
120 maladies pour lesquelles on a identifié l'anomalie génétique).
Connaître et comprendre la mutation aura une importance dans les traitements, notamment concernant les
thérapies géniques.
Il y a une classification des déficits immunitaires :
• déficits immunitaires combinés : ils touchent à la fois l'immunité cellulaire et humorale
• déficit isolé de l'immunité humorale
• défaut d'atteinte de l'immunité innée : surtout les défauts du système du complément et des cellules
phagocytaires
• défaut de réparation de l'ADN
• défaut de régulation de la réponse innée : touchent notamment les interleukines
(Remarque : il n’y a pas de déficit immunitaire cellulaire isolé car il est systématiquement accompagné
d’un déficit immunitaire humoral)
2. Déficits immunitaires secondaires
Les déficits immunitaires les plus nombreux sont les déficits immunitaires secondaires qui ont de nombreuses
causes.
Il s'agit de pathologies néoplasiques, hématologiques (ex. de la LLC : le problème il est pas immunitaire
d’origine, mais ça va entraîner des lymphocytes inefficaces, ne sécrétant pas d’Ig, ce qui va être à l’origine d’un
déficit immunitaire), de maladies systémiques telles que le lupus ou une connectivité, les splénectomies
entrainant un gros déficit immunitaire induit par la chirurgie, les immunosuppressions iatrogéniques provoquée

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par la chimiothérapie, les médicaments immunosuppresseurs, une utilisation de plus en plus accrue des
anticorps monoclonaux en thérapeutique humaine (Rituximab, Alemtuzumab), les anti TNF α utilisés pour
traiter des maladies inflammatoires chroniques mais qui entrainent un risque d'infections opportunistes
(bactériennes dont la tuberculose). Les TNF α sont beaucoup critiqués car ils seraient responsables de plusieurs
leucémies aigues.
Dès que l'on retrouve une de ces causes à l'origine d'un déficit immunitaire secondaire, alors on peut faire le
diagnostic.
II. Signes d'alerte pouvant évoquer un déficit immunitaire primitif
Les signes d’alerte devant faire invoquer un DIP sont nombreux :
- Consanguinité familiale : car il s’agit de maladies héréditaires. Elle concerne les maladies autosomiques
récessives mais pas celles liées à l'X. A la Réunion il y a beaucoup de déficits dus au nombre assez
important de consanguinité notamment dans les cirques…
- Des ATCD familiaux de déficits immunitaires, de morts en bas âge inexpliquées dans la famille assez
proche (cousin, nièce, oncle, tante,...) et/ou des signes évocateurs de DIP donc des signes infectieux
(méningites, septicémie.)
- Absence de thymus sur une radio pulmonaire faite pour autre chose. Cette situation est anormale et doit
faire évoquer un diagnostic de DI combiné sévère.
- Une cassure de la courbe staturo-pondérale et/ou une diarrhée persistante qui sont des signes un peu
moins évocateurs car il existe beaucoup d'autres causes de diarrhées persistantes (cause digestive...).
- Des infections opportunistes et/ou d’évolution inhabituelle (par exemple muguet important et trainant ou
candidose cutanée récidivante, diarrhée trainante, BCGite (expliquée plus bas)).
Ces infections opportunistes sont des infections à des germes dont soit le germe lui-même évoque le déficit
immunitaire ou alors c'est la localisation du germe qui l'évoque. Par exemple, nous avons tous dans les
poumons un parasite appelé le pneumocystis. Quand on a un déficit immunitaire, il n'y a pas de scène
immunitaire pour calmer la réplication du pneumocystis et celui-ci va donc se multiplier et provoquer une
infection opportuniste, une pneumopathie ou une pneumocystose. Quand on a une infection pulmonaire au
pneumocystis, on a obligatoirement un déficit immunitaire assez sévère car seuls ceux qui ont un DI
peuvent avoir de telles infections. De plus, on peut avoir une localisation particulière d'un gène. On a
l'exemple du toxoplasme transmis par la viande mal cuite, les légumes mal lavés. Cette toxoplasmose se
traduit généralement chez l'enfant et l'adulte par des symptômes grippaux avec des ganglions un peu partout
puis ça passe. Au cours de la grossesse, la toxoplasmose peut provoquer des malformations chez le fœtus.
Or de temps en temps, la toxoplasmose provoquent des abcès cérébraux comme des tumeurs infectieuses
dans la tête donnant des signes en fonction de la localisation (frontal : deviennent fous, latéral : hémiplégie,
hypertension intracrânienne). Cette localisation cérébrale de la toxoplasmose ne peut se retrouver que chez
des personnes ayant un déficit immunitaire.
De même pour la BCGite qui est évocatrice d’un DI. Le BCG est un vaccin vivant atténué du bacille de
Koch qui donne la tuberculose => Tous les vaccins vivants atténués sont dangereux chez les enfants qui ont
un déficit immunitaire. Chez l’immunocompétent, ce vaccin crée une immunité contre cette pathologie. Les
immunodéprimés ne sont pas capables de lutter contre le BCG et les enfants vont faire une maladie qui va
ressembler totalement à la tuberculose (maladie pulmonaire, ganglions, méningite tuberculeuse…) mais qui
n’est pas une pathologie au bacille de Koch mais à sa forme atténuée qui est le BCG (maladie qui ressemble
à la tuberculose mais quand on regarde le germe ce n’est pas de la tuberculose mais du BCG).
- Des infections sévères avec des germes encapsulés de type pneumocoque, haemophilus, méningocoque.
Un seul épisode de méningite bactérienne ou de septicémie doit être exploré.

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- Des infections à bactéries pyogènes persistantes et récidivantes malgré un traitement, de localisations
inhabituelles (cutanées, invasives, tissulaires, etc…) : ce qui va alerter c’est le fait qu’elles soient répétés et
plus grave qu’en temps normal.
- Des manifestations auto-immunes et/ou une pathologie tumorale (lymphome). Nous fabriquons en
permanence des cellules auto-immunes ou tumorales. Si le système immunitaire ne reconnait pas les
cellules auto-immunes ou tumorales comme des cellules du soi, grâce au système des HLA, ces cellules
vont être détruites. Le système immunitaire contrôle ainsi en permanence que toutes les cellules de notre
corps sont bien des cellules du soi. Quand on a un DI, ce système de surveillance fonctionne moins bien et
on a plus tendance à développer des maladies auto-immunes ou des pathologies tumorales (et
particulièrement des lymphomes) car on ne reconnaît pas notre propre système HLA.
Comme les diagnostics sont compliqués et que les médecins faisaient beaucoup de bilans injustifiés, des normes
ont été mises en place pour justifier l'exploration (il faut les apprendre par cœur, on ne peut pas les inventer (on
verra ça le jour de l’exam haha)) :
 Plus de 8 otites/an (pendant l’automne et l’hiver) chez les moins de 4ans
 Plus de 4 otites/an (pendant l’automne et l’hiver) chez les plus de 4ans
 Plus de 2 pneumonies/an ou plus de 2 sinusites/an
 Plus de 2 mois de traitement antibiotique par an (si le traitement antibiotique a été bien prescrit)
 Des épisodes de fièvre élevée récurrents
 Une DDB inexpliquée +++ (dilatation des bronches, signes tardifs) suite à des infections répétées. Elle
est retrouvée dans de nombreuses pathologies comme la mucoviscidose, le reflux gastroœsophagien
mais il faut aussi penser au déficit immunitaire.
III. Explorations biologiques
1. Test du VIH
Quand on explore un déficit de l’immunité il faut tout d’abord réaliser une sérologie VIH afin d’éliminer une
infection par le VIH. C’est la cause la plus fréquente dans le monde de DI. Ce DIP est lié à une infection soit
pendant la grossesse, soit pendant l’accouchement. De plus, un enfant peut avoir une infection à VIH et ne pas
avoir été diagnostiqué pendant des années (parfois diagnostiqué à 10ans seulement…).
Il faut y penser pour tous les enfants qui présentent un DI mais surtout les enfants venant de zones d’endémie
(Afrique, Asie du Sud-est) et si les parents sont usagers de drogues.
2. NFS
On peut explorer un DI grâce à la NFS qui nous permet d'apprendre de nombreuses choses à la fois sur les
globules blancs, la lignée granuleuse, etc.
A. La Lymphopénie :
La lymphocytose doit être interprétée en fonction de l’âge. Chez le jeune enfant il y a une hyperlymphocytose
(ou hyperleucocytose) physiologique et une augmentation des PNN.
En présence d’une lymphopénie isolée, il faut refaire un hémogramme quelques jours plus tard et ne pas faire
tout de suite un bilan très couteux alors qu'il peut s'agir d'une petite infection virale sauf si l'enfant a des
symptômes importants. Cette lymphopénie orientera vers un déficit immunitaire isolé qu'il faudra explorer. La
lymphopénie oriente essentiellement vers un déficit de l’immunité cellulaire notamment lymphocytaire T).

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B. La Neutropénie
Une neutropénie doit être interprétée en fonction de sa profondeur.
Le chiffre normal de polynucléaire est >1500/mm3.
On parle de neutropénie quand le nombre de PN est ˂500/mm3.
La neutropénie cyclique est une maladie où on aura une neutropénie très profonde en fonction de la partie du
mois (neutropénie sur 2 semaines, puis plus rien pendant 3 semaines, puis de nouveau lymphopénie pendant 2
semaines, etc.) (fréquente à la Réunion). On peut avoir une neutropénie et à d’autre moment on peut ne pas en
avoir. Ainsi, une neutropénie normale peut cacher une neutropénie cyclique. Il faut faire des NFS successives
hebdomadaires.
Il faut chercher une association à une pathologie des autres lignées pour éliminer notamment les maladies auto-
immunes quand on a des anticorps anti-globules blancs ou anti polynucléaires. On a donc des neutrophiles bas
pas à cause d'un déficit immunitaire mais des anticorps auto-immun. Ainsi, une anémie ou une thrombopénie
peuvent être dus à la présence d'anticorps anti-globules ou antiplaquettes.
Le frottis à partir de la NFS est très intéressant parce qu’il permet de rechercher des corps de Jolly qui sont des
cellules érythrocytaires anormales évoquant un problème de la rate (asplénie congénitale ou une hyposplénie
(pathologie de malformation de la rate)).
3. Dosage pondéral des Ig
Un dosage des IgG, IgA, IgM permet le diagnostic des déficits immunitaires humoraux et des déficits
immunitaires combinés sévères (DICS).
Avant 4 mois, le dosage des immunoglobulines chez l'enfant est complétement ininterprétable car quasiment
toutes les Ig (qui sont majoritairement des IgG) de l’enfant lui viennent de sa mère, passant par le placenta pour
le protéger. En effet, la sécrétion des Ig à un taux correct par l'enfant ne se fait que vers le 6e mois de vie (il est
néanmoins capable de produire un tout petit peu d’IgM mais ce n’est pas suffisant et pas spécifique). C'est pour
ça qu'on a un taux protecteur d'IgG maternel jusqu'à 3 mois puis ils diminuent pendant que ceux produits par
l'enfant augmentent. On dit qu'entre le 3e et le 5e mois, il y a une sorte de déficit immunitaire physiologique du
bébé car il n'y a plus beaucoup d'anticorps maternels et un taux pas assez suffisant de ses anticorps.
Important à retenir : avant 4 mois, dosage ininterprétable (IgG d’origine maternelle)  en tant que
médecin : dosage inutile, il ne faut pas le prescrire.
Le taux moyen des Ig doit être interprété en fonction de l’âge (jusquà10ans) car il varie en fonction de celui-
ci.
Si le taux d’Ig apparaît normal pour l’âge, on peut avoir à faire (si on a vraiment les symptômes), à un déficit en
sous classe d’Ig.
Il existe 4 sous-classes pour les IgG : 1 à 4, elles atteignent leur taux normal après l’âge de 18 mois/2ans. On ne
fait pas de dosage de sous-classes avant l’âge de 18mois car l'enfant ne sait pas sécréter l'ensemble des sous
classes d'immunoglobuline avant cet âge-là. Le dosage des sous classes IgG (1 à 4) est proposé après 18 mois.
(Remarque : également inutile de faire un dosage des sous classe si on a une hypo-IgG confirmée)
Un dosage des IgE peut être réalisé pour rechercher un syndrome d’hyper-IgE, type syndrome de Job/Buckley
(trouble du chimiotactisme des polynucléaires avec une hyper-IgE).