Physiopathologie des maladies auto-immunes
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La Revue de médecine interne 31S (2010) S292–S295 Physiopathologie des maladies auto-immunes Pathogenic mechanisms of autoimmune diseases B. Bonnotte Inserm U866, service d’immunologie clinique et de médecine interne, hôpital du Bocage, CHU de Dijon, faculté de médecine, 2, boulevard Maréchal-de-Lattre-de-Tassigny, 21000 Dijon cedex, France i n f o a r t i c l e Historique de l’article : Disponible sur Internet le 29 octobre 2010 Mots clés : Maladie auto-immune Physiopathologie Lymphocyte T Cellule dendritique Keywords: Autoimmune disease Physiopathology T lymphocyte Dendritic cell 1. La réponse immunitaire Une maladie auto-immune (MAI) peut se définir par l’activation du système immunitaire du patient contre ses propres Ag. La réponse immunitaire spécifique d’Ag, d’auto-Ag en ce qui concerne les MAI, est orchestrée principalement par deux types de cellules : les cellules présentatrices d’Ag, particulièrement les cellules dendritiques (DC) et les lymphocytes (Lc). Les DC diffèrent fonctionnellement et phénotypiquement en fonction de leur stade de maturation. Immatures, les DC phagocytent les Ag. Cependant ces cellules ne peuvent pas présenter les Ag car elles n’expriment pas à leur surface en nombre suffisant des molécules de complexe majeur d’histocompatibilité (CMH), d’adhésion et de costimulation. Lorsque les DC deviennent matures, sous l’influence de divers signaux « danger », notamment inflammatoires elles perdent leur capacité de phagocytose mais acquièrent des capacités de cellules présentatrices. Elles découpent les Ag en petits peptides d’une dizaine d’acides aminés et les présentent au sein de molécules de CMH. Parallèlement elles expriment de nombreuses molécules d’adhésion et de costimulation. Les Lc T qui ont le bon récepteur (TCR pour T-cell receptor) vont reconnaître l’Ag présenté par la DC mature. Cette liaison (TCR-Ag) associée à un second signal donné par les liaisons entre molécules de costimulation, en parti- Adresse e-mail : [email protected]. culier CD80 et CD86 exprimées par les DC matures et la molécule CD28 exprimée par le Lc T va induire l’activation du Lc T. Un Lc T activé va proliférer et sécréter de nombreuses cytokines qui vont permettre l’activation de cellules cytotoxiques : macrophages, cellules NK, la différenciation des Lc T CD8+ en Lc T cytotoxiques et l’activation des Lc B. Le Lc B a aussi les capacités de présentation d’Ag et la coopération entre le Lc T et le Lc B via les molécules de costimulation comme CD28/CD80, CD40L/CD40, OX40L/OX40, ICOS/B7H va entraîner l’activation et la différentiation du Lc B en plasmocytes qui vont produire des taux élevés d’anticorps (Fig. 1). Malgré les connaissances théoriques explicitées dans ce schéma, la physiopathologie des MAI reste toujours mal connue pour la majorité d’entre elles. En théorie, un ou plusieurs facteurs rarement identifiés déclencheraient chez des personnes au terrain génétique particulier, une prolifération et activation de Lc T et B autoréactifs. De plus, l’association d’atteintes préférentielles de tel ou tel organe qui nous permet à nous cliniciens de suspecter une pathologie précise, n’a pas d’explication rationnelle à ce jour pour la majorité des maladies systémiques. En effet, en cas d’expression des auto-Ag dans un seul organe, la maladie sera limitée à cet organe (exemples : thyroïdite, diabète). À l’inverse si les auto-Ag sont exprimés de façon systémique, la MAI sera étiquetée systémique. Mais dans la plupart des maladies systémiques, malgré une expression ubiquitaire de l’auto-Ag, l’atteinte clinique est très souvent localisée à certains organes (exemples : Ag ribonucléoprotéiques Sicca Syndrome A/B (SSA et SSB) dans le syndrome de 0248-8663/$ – see front matter © 2010 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.revmed.2010.09.017 B. Bonnotte / La Revue de médecine interne 31S (2010) S292–S295 S293 Fig. 1. La réponse immunitaire : activation des Lc T par les DC et coopération Lc T et Lc B. Sjögren ou ARNt-synthétases dans la polymyosite). À ce jour, nous n’avons pas d’explication très précise à ces atteintes d’organe préférentielles hormis les hypothèses de problèmes d’accessibilité à l’Ag et/ou de migration des cellules du système immunitaire ou d’expression séquentielle des Ag en fonction de l’âge et/ou du microenvironnement [1,2]. 2. Susceptibilité génétique Les études génétiques réalisées dans les modèles animaux de MAI ont montré qu’il existait au moins 25 gènes qui peuvent contribuer à une susceptibilité particulière aux MAI. Ces gènes codent principalement pour les protéines du CMH de classe I et de classe II, les cytokines, les récepteurs des cytokines, les protéines impliquées dans la régulation de la réponse immunitaire et dans l’apoptose. Chez l’homme, la présence de certains allèles du CMH de classe I ou de classe II est associée à une augmentation du risque de survenue de certaines pathologies auto-immunes [3]. De rares pathologies sont fortement liées à un CMH particulier, comme HLA B27 et spondylarthrite ankylosante ou HLA DQ2 et DQ8 et maladie cœliaque, mais dans la plupart des cas l’augmentation du risque liée au CMH n’est pas très importante, et il paraît probable que la plupart des MAI sont multigéniques [4,5]. 3. Déclenchement de la maladie auto-immune Même si la prédisposition génétique est un facteur important, des événements extérieurs sont souvent indispensables pour le déclenchement d’une MAI. Ainsi, la concordance est relativement basse entre les jumeaux vrais pour les MAI ; elle n’est que de 33 % pour le diabète auto-immun et 25 % pour le lupus [6]. Le système immunitaire joue à la fois un rôle dans la destruction et dans la tolérance des cellules. Ainsi, notre système immunitaire tolère nos propres cellules. Pour qu’une MAI apparaisse, il faut aussi une rupture de tolérance immunitaire. Cette tolérance repose sur un mécanisme central au niveau du thymus (Lc T) et de la moelle osseuse (Lc B) et sur des mécanismes périphériques. 3.1. Mécanismes de tolérance centrale du thymus Au sein du thymus les récepteurs des Lc T sont générés grâce à une recombinaison au hasard de segments géniques. Pour éviter la survenue de MAI, l’organisme doit éliminer les Lc T fortement autoréactifs. Au sein du thymus, tous les Ag de l’organisme sont présentés et tous les Lc T qui reconnaissent fortement un auto-Ag meurent par apoptose [3,7]. Cette sélection se résume par la phrase suivante : « L’organisme est tolérant à tout ce que le Lc T voit dans le thymus ». Le facteur de transcription (qui permet l’activation de gènes) auto-immune regulator (AIRE) est impliqué dans l’expression de nombreux gènes codant pour de nombreuses protéines. Aussi la mutation de AIRE, qui induit une diminution de l’expression de plus d’une centaine de gènes au sein du thymus, est responsable du syndrome polyendocrinien de type I (APECED pour autoimmune polyendocrinopathy, candidiasis, ectodermal dystrophy) avec atteinte auto-immune plurisystémique (alopécie, hépatite, anémie, diabète, vitiligo, atteinte des parathyroïdes et des glandes surrénales). Néanmoins, chez la grande majorité des patients atteints de MAI, aucune anomalie de l’expression de facteurs de transcription n’a été rapportée à ce jour. 3.2. Rupture de tolérance périphérique Chez tous les individus il existe dans l’organisme des Lc T reconnaissant avec une affinité faible des Ag du soi et ces Ag du soi sont exprimés par les cellules de l’organisme. Néanmoins dans la plupart des cas, les patients ne développent pas de MAI. Les deux principales raisons qui expliquent l’absence de MAI sont une présentation inefficace de l’auto-Ag par les cellules de l’organisme ne permettant pas l’activation des Lc T autoréactifs et une régulation efficace du système immunitaire. 3.2.1. Exemples de situations dans lesquelles une meilleure présentation de l’auto-Ag peut déclencher une maladie auto-immune Pour qu’une MAI se déclenche, il faut que des Lc T reconnaissent un auto-Ag présenté par une cellule présentatrice et reçoivent des S294 B. Bonnotte / La Revue de médecine interne 31S (2010) S292–S295 signaux d’activation. Ainsi les auto-Ag présentés par des cellules présentatrices qui n’expriment pas les molécules de costimulation ne pourront pas déclencher l’activation des Lc T autoréactifs. Pour déclencher une MAI, un auto-Ag doit donc être efficacement présenté [8] et la meilleure cellule présentatrice d’Ag est la DC. 3.2.1.1. Mimétisme moléculaire. Nos cellules expriment des Ag du soi et nos Lc T autoréactifs circulent dans l’organisme mais ne déclenchent aucune MAI car, même s’ils reconnaissent les autoAg, les cellules non immunitaires qui présentent ces auto-Ag sont incapables de les activer. À l’occasion d’une infection par un microorganisme qui exprime des Ag communs avec les auto-Ag du patient, l’organisme va déclencher une réponse immunitaire qui va détruire à la fois cet agent infectieux mais aussi ses propres cellules. Au cours de l’infection, les cellules du système immunitaire vont être activées et les DC vont présenter aux Lc T les Ag des agents étrangers qui sont identiques à certains auto-Ag. Les Lc T activés vont ensuite réagir contre les cellules exprimant ces Ag. Ainsi, le sérum des patients infectés par le virus HTLV-1 responsable d’une paraparésie spastique contient des taux élevés d’anticorps contre un des Ag du virus HTLV-1, HTLV-1 tax. Ces anticorps reconnaissent aussi un auto-Ag exprimé dans les neurones, la heterogenous nuclear ribonuclear protein A-1 (protéine nucléaire hnRNP-A1). L’infection virale a entraîné une présentation efficace des Ag viraux, ce qui a déclenché une réponse immunitaire impliquant les Lc T et B aboutissant à la production d’autoanticorps qui vont être responsables des lésions des neurones [9]. 3.2.1.2. Adjuvants responsables d’inflammation. L’importance de la présentation de l’Ag est illustrée par les MAI expérimentales. Dans la plupart des modèles animaux utilisés, une protéine provenant de l’organe contre lequel les chercheurs veulent déclencher une MAI est injectée à l’animal, par exemple la myéline pour induire une encéphalite auto-immune ou le cartilage pour induire une polyarthrite. Néanmoins l’injection de la protéine seule ne déclenche aucune réaction immunitaire. En revanche, l’injection simultanée d’une protéine et d’un stimulant immunitaire entraînant une inflammation (comme l’adjuvant complet de Freund comprenant des huiles et du BCG, des lipopolysaccharides des bactéries de Gram négatif, des séquences CpG déméthylés des ADN bactériens) induit chez certaines souches animales des MAI spécifiques dirigées contre l’organe dont provient la protéine. Toutes ces substances qui déclenchent une activation non spécifique de la réponse immunitaire innée inflammatoire, sont appelés signaux « danger ». Ces substances souvent d’origine infectieuse activent les cellules de l’immunité innée (macrophages, polynucléaires, cellules NK) en se liant à des récepteurs très bien conservés au cours de l’évolution appelés toll-like receptor (TLR). L’inflammation non spécifique entraîne l’attraction et l’activation de nombreuses cellules de la réponse immunitaire innée mais aussi des cellules de la réponse immunitaire adaptative qui soit expriment des TLR, soit expriment des récepteurs aux chimiokines et cytokines libérées. Les DC jouent un rôle clé de lien entre la réponse innée et la réponse adaptative. Les DC attirées sur le site inflammatoire captent les Ag des protéines injectées, reçoivent un signal d’activation et de différenciation soit via leur TLR [10], soit via les cytokines inflammatoires et migrent au sein des ganglions au sein desquels elles vont présenter efficacement des auto-Ag à des Lc T spécifiques. 3.2.1.3. Augmentation de l’activation et du nombre des cellules dendritiques. L’activation et l’augmentation du nombre de cellules présentatrices d’Ag jouent probablement un rôle dans l’induction des MAI. Cette hypothèse a été confirmée au cours du lupus érythémateux disséminé [11]. Les DC peuvent dériver des monocytes circulants qui se différencient soit en macrophages soit en DC suivant le microenvironnement. En particulier, l’interféron (IFN)- ␣ joue un rôle très important en induisant la différenciation des monocytes en DC. Or le sérum de patients atteints de lupus contient des taux élevés d’IFN-␣ [12,13]. L’augmentation et l’activation du nombre de DC est certainement un des facteurs importants dans la physiopathogénie du lupus. Une des principales cellules productrices d’IFN-␣ est la cellule plasmacytoïde qui est un type particulier de DC [14]. Du fait d’une susceptibilité génétique particulière, les cellules plasmacytoïdes des patients lupiques produiraient des quantités anormalement importantes d’IFN-␣ après activation [15]. 3.2.1.4. Modification de la balance cytokinique. Plusieurs cytokines jouent un rôle clé dans l’activation de cellules immunitaires et une augmentation de leur sécrétion pourrait être associées à certaines MAI [16]. Ainsi, à titre d’exemple, les patients atteints de lupus ont des taux élevés d’IL-10 sérique [17]. Cette hypersécrétion d’IL10 pourrait être d’origine environnementale [18] ; l’IL-10 stimule les Lc B à produire des anticorps. Cette hyperstimulation chronique est responsable de l’apparition d’autoanticorps. 3.2.2. Une dérégulation du système immunitaire peut entraîner une maladie auto-immune 3.2.2.1. Rôle des lymphocytes T régulateurs (Treg). La découverte des Lc Treg, Lc exprimant CD4, CD25, FoxP3 ayant des propriétés immunosuppressives [19], a permis de mieux comprendre la physiopathologie des MAI. Dans les modèles murins, la démonstration de l’importance des Treg pour empêcher la survenue de MAI est parfaitement claire [20]. Cependant chez l’homme, les publications sur le rôle des Treg dans les MAI ont rapporté des nombreux résultats discordants en partie expliqués par des problèmes techniques de choix des anticorps et des tests fonctionnels. Il est probable que les Treg jouent un rôle dans les MAI chez l’homme car la nonfonctionnalité des Treg (par mutation de FoxP3) est responsable de la survenue du syndrome IPEX (immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy et syndrome lié à l’X) qui associe une sensibilité à des infections sévères et répétées, une polyendocrinopathie, une entéropathie et des lésions eczématiformes et des affections auto-immunes (hypothyroïdie, anémie hémolytique et thrombopénies) lors de la mutation de FoxP3, mais ce rôle est probablement beaucoup moins important que dans les modèles murins [21,22]. 3.2.2.2. Anomalies du système du complément. Une anomalie au niveau de la cascade des protéines du complément joue peut-être un rôle dans la pathogénie de certaines MAI. Un des rôles majeurs du complément est de favoriser l’épuration des corps apoptotiques circulants provenant de la mort des cellules. Un dysfonctionnement du complément entraîne la persistance de corps apoptotiques en grandes quantités et ces corps apoptotiques sont des auto-Ag potentiels qui peuvent ensuite être présentés aux Lc T et déclencher des MAI. Ainsi des déficits en fractions C1, C2 et C4 sont fréquemment retrouvés chez les patients atteints de lupus systémique [23]. 4. Conclusion De nombreux travaux utilisant des modèles murins et chez l’homme ont permis de mieux appréhender la physiopathologie des MAI. Les MAI surviennent lorsque les auto-Ag, du fait d’une infection virale, d’un contexte inflammatoire, d’une anomalie des systèmes de régulation, sont présentés par des cellules présentatrices d’Ag qui vont ainsi pouvoir stimuler les Lc autoréactifs. Même si la connaissance actuelle des mécanismes physiopathologiques divers impliquant des facteurs génétiques et des facteurs environnementaux reste encore imparfaite, elle a permis le développement de nouvelles voies thérapeutiques. B. Bonnotte / La Revue de médecine interne 31S (2010) S292–S295 Conflit d’intérêt Pas de conflit d’intérêt. Références [1] Austrup F, Vestweber D, Borges E, et al. P- and E-selectin mediate recruitment of T-helper-1 but not T-helper-2 cells into inflammed tissues. Nature 1997;385:81–3. [2] von Andrian UH, Mackay CR. T-cell function and migration. Two sides of the same coin. N Engl J Med 2000;343:1020–34. [3] Klein J, Sato A. The HLA system. Second of two parts. N Engl J Med 2000;343:782–6. [4] Henderson RD, Bain CJ, Pender MP. The occurrence of autoimmune diseases in patients with multiple sclerosis and their families. J Clin Neurosci 2000;7:434–7. [5] Ginn LR, Lin JP, Plotz PH, et al. 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