O nouvelles thérapeutiques dans la maladie d`alzheimer

Maladie d’Alzheimer, perspectives
DOSSIER
1 Nouvelles thérapeutiques
dans la maladie d’Alzheimer
Le point sur l’immunothérapie
n Les traitements actuels de la maladie d’Alzheimer (MA), inhibiteurs de l’acétylcholinestérase et
mémantine, ont démontré une indiscutable efficacité sur les essais cliniques. Cependant, leur bénéfice reste très limité et leur impact réel dans la pratique clinique fait l’objet de controverses. Les
progrès récents dans la compréhension de la pathogénie de la MA ont conduit au développement
de nombreux agents susceptibles de modifier le cours de cette affection. La voie de recherche
actuellement privilégiée est celle de l’amyloïdogenèse (1). C’est dans ce cadre que se situent
les essais d’immunothérapie actuels. L’espoir qu’avait suscité leur mise en œuvre au début des
années 2000 a pu être tempéré par les difficultés inattendues liées à leurs effets indésirables. La
voie ouverte reste cependant d’actualité, avec une diversification des approches et des avancées
majeures attendues dans les prochaines années.
L
a MA est caractérisée par
une signature neuropathologique, maintenant bien
établie. Le cerveau des malades
présente une réduction substantielle de la population neuronale
dans les cortex limbiques et associatifs, ainsi que dans les noyaux
sous-corticaux qui se projettent sur
ces aires corticales. Les lésions les
plus évidentes et les mieux décrites
dans les régions affectées sont les
plaques amyloïdes et les dégénérescences neurofibrillaires (DNF).
Ces deux types de lésions se retrouvent dans les régions hippocampiques, amygdaliennes, les aires
associatives et certains noyaux gris.
Elles sont fréquemment accompagnées, à des degrés variables, d’une
pathologie amyloïde des microvaisseaux (angiopathie amyloïde
congophile, AAC).
*Centre de Recherche Clinique du Gérontopôle, Service de
Gériatrie, Hôpital Purpan-Casselardit, CHU de Toulouse
494
Pierre-Jean Ousset et Julien Delrieu*
Il existe actuellement un faisceau
d’arguments solides pour penser
que le primum movens de la MA
est lié au métabolisme anormal
de la protéine bêta-amyloïde, avec
pour conséquence finale la formation des plaques amyloïdes dans le
parenchyme cérébral.
On distingue deux types de plaques
amyloïdes, ou plaques séniles :
les plaques diffuses et les plaques
compactes.
Les plaques diffuses sont retrouvées dans les régions extracellulaires, entre les prolongements
neuronaux, les corps cellulaires
paraissant, eux-mêmes, morphologiquement non altérés.
En contraste, les plaques compactes s’accompagnent d’une altération du tissu cérébral avec activation microgliale et astrocytaire
et sont généralement entourées de
neurites dystrophiques contenant
de la protéine tau.
Le composant principal de ces
deux types de plaques est le peptide bêta-amyloïde (Aβ) qui représente ainsi une cible majeure
d’intervention. Les agents susceptibles de prévenir sa formation, sa
déposition ou d’augmenter sa clairance pourraient in fine montrer
un bénéfice thérapeutique.
La voie de l’inhibition des β et γ
secrétases, enzymes impliquées
dans la production d’Aβ, est en
cours d’investigation, mais la piste
d’intervention actuellement la
plus prometteuse est celle de l’immunothérapie (2).
Les différents types
d’immunothérapie
Plusieurs approches d’immunothérapies dans la MA font l’objet
des recherches en cours :
• la première, celle de l’immuniNeurologies • Novembre 2011 • vol. 14 • numéro 142
Maladie d’Alzheimer, perspectives
DOSSIER
Tableau 1 - Avantages et inconvénients des différentes approches d’immunothérapie.
Avantages
Inconvénients
Immunothérapie active avec Premier médicament à avoir montré
Effets secondaires (méningo-encéphalite,
Aβ42 synthétique entière
une efficacité sur la charge amyloïde
6 % pour AN1792)
chez les souris transgéniquesRéponse en termes d’anticorps :
- 19,7 % pour AN1792
- la réponse à un auto-antigène peut être
faible chez les sujets âgés
-p
as de maîtrise des titres d’anticorps
chez les répondeurs
Risque de réaction croisée avec l’APP
Non réversible
Immunothérapie active avec Évite les problèmes potentiels liés
La réponse à un auto-antigène peut être
des fragments synthétiques à une réponse T lymphocytaire
faible chez les sujets âgés
d’Aβ conjugués à une directement dirigée contre Aβ
Risque de réaction croisée avec l’APP
protéine porteuseRéponse  en termes d’anticorps
Non réversible
Immunothérapie passive Pas de nécessité pour le patient de
Effets secondaires :
avec des anticorps développer une réponse immunitaire
- œdème cérébral vasogénique
monoclonaux dirigés au peptide Aβ
(9,7 % pour le bapineuzumab)
contre Aβ
- microhémorragies
Nécessité d’être répétée avec un risque de
réponse secondaire anti-idiotype
Aβ : peptide β-amyloïde ; APP : protéine précurseur de l’amyloïde.
sation directe avec le peptide
Aβ42 entier, synthétiquement
produit, d’abord appliquée sur des
modèles murins transgéniques, a
fait l’objet de la première tentative
d’immunothérapie anti-Aβ chez
des patients MA ; cette voie met en
jeu les réponses immunitaires des
lymphocytes T, des lymphocytes B
et de la microglie ;
• la deuxième technique d’immunisation active fait appel à l’administration de fragments synthétique d’Aβ conjugués à une
protéine porteuse, de manière à
éviter les problèmes liés la survenue d’une réponse immunitaire,
médiée par les lymphocytes T, directement dirigée contre le peptide Aβ ;
• la troisième voie d’immunothérapie actuellement explorée, est
celle de l’administration passive
d’anticorps monoclonaux.
Ces diverses approches présentent des avantages et des inconNeurologies • Novembre 2011 • vol. 14 • numéro 142
vénients qui sont résumés dans le
tableau 1.
Plusieurs hypothèses de modélisation des mécanismes mis en jeu
ont été avancées :
1. dissolution des plaques : les
plaques sont phagocytées par les
cellules microgiales activées via le
fragment Fc (fragment cristallisable) ; les anticorps pénètrent le
tissu cérébral et par opsonisation
de l’Aβ induisent un phénomène
de phagocytose par la microglie
activée via le récepteur Fc ;
2. “vidange périphérique” : la
formation des complexes antigène-anticorps en périphérie attire hors du tissu cérébral l’amyloïde et prévient la formation de
nouvelles plaques ; l’augmentation
de la concentration sérique en Aβ,
essentiellement liée aux anticorps,
suggère de plus un passage direct
de l’Aβ du tissu cérébral dans le
sang circulant par accroissement
de la clairance de l’Aβ soluble ;
3. inhibition de l’agrégation :
la formation des complexes antigène-anticorps préviendrait l’accumulation de l’Aβ sous forme de
plaques.
la Place croissante
des biomarqueurs
Actuellement, dans les essais sur
la MA, on utilise comme marqueurs d’efficacité les indicateurs
cliniques de l’évolution de la maladie, qu’ils soient cognitifs, fonctionnels ou globaux.
L’inflexion sous traitement des
pentes évolutives de ces indicateurs cliniques constitue la mesure la plus communément utilisée dans les essais thérapeutiques.
La difficulté d’associer comme
co-indicateurs d’efficacité des biomarqueurs paracliniques provient
de leur variation différentielle tout
au cours de la maladie (Tab. 2).
• Dans l’étude de phase II AN1792,
une imagerie volumétrique par
495
Maladie d’Alzheimer, perspectives
Tableau 2 - Biomarqueurs et immunothérapie dans les essais cliniques.
DOSSIER
EtudeMédicament
SujetsAnalyses enAβAβ42Tau dansPiB-TEP
IRM volumétrique plasmatique
dans le LCR
le LCR
Gilman S et al.AN1792Anticorps
NA
NAPas d’effet

NA
2005
répondeurs
n = 11
Fox NC et al.AN1792Anticorps
 perte de
NA
NA
NA
NA
2005
répondeurs
volume cérébral
n = 45
 élargissement
ventriculaire
Salloway et al.
Bapineuzumab Non porteurs  perte de
NA
NAPas d’effet

2009APOE-ε4 volume cérébral
n = 47  élargissement
ventriculaire
Rinne et al.
Bapineuzumab n = 20
NA
NA
NA
NA
 charge
2010 amyloïde
Salloway et al. Bapineuzumab n = 20
NA
NAPas d’effet
 p-tau
NA
2009Pas d’effet
sur tau totale
Siemers et al.Solanezumab n = 19
NA


NA
NA
2010
(Aβ totale)
(Aβ totale)
IRM : imagerie par résonance magnétique ; LCR : liquide céphalo-rachidien ; NA : non applicable ; PiB : composé de Pittsburgh B marqué au Carbone 11 ;  : diminution ;  : augmentation ; Aβ : peptide β-amyloïde ; TEP : tomographie par émission de positons.
résonance magnétique (IRM)
était réalisée avant traitement et
à 12 mois ou en cas d’arrêt prématuré (3). Deux-cent-quatre-vingthuit patients ont bénéficié de ces
deux examens avec un intervalle
moyen de 10,9 mois. Les sujets
répondeurs avec production d’anticorps (n = 45) ont présenté une
diminution plus importante du
volume cérébral global, un élargissement ventriculaire supérieur,
calculé en pourcentage du volume
cérébral initial et une diminution
plus marquée, cependant non significative, du volume hippocampique, comparés aux sujets sous
placebo (n = 57). On observait de
plus, chez ces sujets répondeurs,
une dissociation entre la perte volumétrique et le fonctionnement
cognitif.
L’explication de ces constatations
demeure un sujet de controverses,
cependant, un des mécanismes évoqués serait la détersion des plaques
amyloïdes associée avec un hypothétique déplacement des fluides
496
cérébraux. Dans le petit groupe de
patients qui avaient eu un examen
du liquide céphalorachidien (LCR),
on retrouvait une diminution significative de la protéine tau chez les
sujets répondeurs par rapport aux
sujets sous placebo (4).
• Dans l’étude de phase II portant
sur le bapineuzumab (5), les analyses exploratoires ont montré
des différences en faveur du produit sur les indicateurs cognitifs et
fonctionnels, mais également sur
les biomarqueurs, essentiellement
chez les patients ayant terminé
l’étude et non porteurs de l’allèle
ε4 du gène codant l’apolipoprotéine E (APOE-ε4).
Les analyses en IRM volumétrique
dans cette population en intention
de traitement modifiée (mITT)
n’ont pas retrouvé de différences
globales en ce qui concerne le volume cérébral ou ventriculaire
entre les groupes de traitement.
Toutefois, les sujets non porteurs
de l’APOE-ε4 ont présenté une
moindre perte de volume cérébral dans le groupe bapineuzumab
comparés au groupe placebo, ceci
sans différence de volume ventriculaire. A l’inverse, chez les sujets
porteurs de l’APOE-ε4, il n’y avait
pas de différence pour le volume
cérébral, mais on notait une augmentation significative du volume
ventriculaire dans le groupe sous
produit actif.
• Dans une étude de phase II de
“preuve de concept”, on a utilisé
la tomographie par émission de
positons (TEP) avec le PiB-C11
(composé de Pittsburgh marqué
au carbone 11) pour apprécier les
effets du bapineuzumab sur la
charge amyloïde cérébrale (6). La
variation du taux de rétention du
PiB-C11 entre la valeur initiale et
la soixante-dix-huitième semaine
montrait une réduction significative de la rétention corticale en
faveur du bapineuzumab.
• La variation des biomarqueurs
Neurologies • Novembre 2011 • vol. 14 • numéro 142
du liquide céphalo-rachidien
(LCR) sur 52 semaines a été étudiée dans une petite sous-étude
(20 sujets sous bapineuzumab, 15
sous placebo).
Aucune différence n’a été mise
en évidence en ce qui concerne la
protéine Aβ42 ou la protéine tau
totale. En revanche, il y avait une
tendance à l’élévation de la protéine tau phosphorylée dans le
groupe traité (5).
• Dans une étude de phase I portant sur le solanezumab, on a mesuré les concentrations d’Aβ dans
le plasma et le LCR 21 jours après
une administration unique du
produit (7).
Une augmentation dose-dépendante du taux d’Aβ totale a été
retrouvée dans le plasma et aussi
dans le LCR.
Immunothérapie :
preuves du concept
Résultats des études
précliniques
Les études précliniques ont montré que l’immunisation contre
Aβ pouvait, dans les modèles animaux, prévenir la formation des
lésions de la MA et même en inverser le processus.
• Plusieurs équipes ont publié des
arguments qui étayent la validité
des stratégies d’immunisation active.
Ainsi, on a montré une amélioration des performances cognitives
après immunisation par Aβ42 en
corollaire d’une réduction des
lésions neuropathologiques (8).
Ces constatations ont apporté, en
outre, la première preuve directe
qu’une réduction de la charge cérébrale en Aβ pouvait se traduire
par une amélioration cognitive (9).
Des rapports préliminaires ont
Neurologies • Novembre 2011 • vol. 14 • numéro 142
aussi montré qu’une immunisation avec un fragment d’Aβ couplé
à des polylysines pouvait aussi entraîner une réponse immunitaire
réduisant les lésions cérébrales
chez des souris transgéniques. Il
semblait ainsi qu’une immunisation avec le peptide Aβ entier ne
soit pas indispensable pour être
efficace.
Ces observations sont concordantes avec le fait que les anticorps dirigés contre les régions
centrales et/ou amino-terminales
du peptide puissent avoir un effet
protecteur contre la pathologie
amyloïde.
• Plusieurs équipes ont également porté leurs recherches sur
les stratégies d’immunisation
passive et les premières expérimentations ont montré qu’une
réaction humorale isolée, sans
réponse cellulaire, était suffisante pour réduire la charge
amyloïde en ayant un impact sur
le trouble mnésique (10).
Données autopsiques
chez l’homme
A la suite de l’essai d’immunisation AN-1792, Masliah et collaborateurs ont rapporté les données
d’autopsie d’un patient traité qui
n’avait pas développé d’encéphalite (11).
Il n’y avait pas de plaques amyloïdes dans le cortex frontal et
l’on notait la présence abondante de macrophages Aβimmunoréactifs ; en revanche, les
DNF et l’angiopathie amyloïde
étaient toujours présents. La substance blanche apparaissait normale et l’on observait une légère
infiltration lymphocytaire des leptoméninges.
Ce cas illustre les effets d’une immunisation anti-Aβ sur les lésions
de la MA, en l’absence de méningoencéphalite déclarée.
Immunothérapie :
données cliniques
• Après finalisation de deux études
de phase I (12), une étude de phase
IIa avec l’AN-1792 a été mise en
route.
Dans cette étude, 375 patients
ont été randomisés avec un ratio
de 4 pour 1, respectivement AN1792 ou placebo. Les indicateurs
d’efficacité comprenaient le fonctionnement cognitif, les activités
de la vie quotidienne, le volume
cérébral et la concentration des
biomarqueurs. Des signes et les
symptômes évocateurs d’une ME
ont apparu chez une faible proportion de sujets ayant reçu l’AN-1792
et l’administration du produit à
l’étude a été complètement interrompu en janvier 2002 (13). Sur les
300 patients traités par AN-1792,
59 (19,7 %) ont développé la réponse en anticorps attendue. Les
évaluations en double aveugle ont
été poursuivies pendant 12 mois.
On n’a retrouvé aucune différence
significative entre les sujets répondeurs et le groupe placebo (4)
en ce qui concerne la partie cognitive de l’échelle ADAS (Alzheimer’s Disease Assessment Scale,
les échelles d’autonomie, le statut
global évalué par la CDR (Clinical
Dementia Rating), le Mini Mental Status (MMS) ou l’impression
clinique de changement (CGIC).
Cependant, l’analyse des z-scores
de la Batterie de Tests Neuropsychologiques (NTB) a montré une
différence en faveur du groupe répondeur. Bien que l’immunisation
entraîne une clairance des plaques
amyloïdes chez les patients, cette
clairance n’empêchait pas la progression du processus neurodégénératif (14).
• Dans l’étude de phase II du bapineuzumab, 234 patients ont été inclus et randomisés entre 4 groupes
de dose (0,15, 0,5, 1 ou 2 mg/kg) et
497
DOSSIER
Maladie d’Alzheimer, perspectives
Maladie d’Alzheimer, perspectives
Tableau 3 - Effets secondaires centraux de l’immunothérapie.
DOSSIER
Méningo-encéphalite
Œdème cérébral vasogéniqueMicrohémorragies
MédicamentAN1792
Bapineuzumab
Bapineuzumab
Dose-dépendance
Non
Oui
Oui
PhysiopathologieRôle essentiel des cellules Effet de l’APOE-ε4 ?
Microhémorragies associées
T Aβ-spécifiques
à l’AAC
Fréquence
6 % (18/298)
9,7 % (12/124)Rarement
Sévérité des symptômes
6/18 avec séquelles 6/12 patients étaientAsymptomatique
cognitives ou neurologiques asymptomatiquesDétectée en IRM
6/12 ont présenté des et en autopsie
symptômes transitoires
Latence
75 jours (latence médiane à 11/12 survenu après la doseDifficile à déterminer
partir de la première injection) initiale ou la seconde dose car asymptomatique
du produit à l’étude
Implications cliniquesVaccins de deuxième Phase III avec une attentionExclusion des essais des
génération (fragment d’Aβ)
spéciale au statut APOE-ε4 patients avec maladies
Dosages supérieurs du produit cérébrovasculaires ou
abandonnés
anomalies vasculaires en IRM
Dosages supérieurs du
produit abandonnés
AAC : angiopathie amyloïde congophile ; IRM : imagerie par résonance magnétique.
un groupe placebo. Les patients
ont reçu 6 perfusions, à 13 semaines d’intervalle, avec une évaluation finale à la semaine 78.
Aucune différence significative
n’a été observée pour les critères
principaux de jugement, cognitifs
et fonctionnels. Cependant des
analyses exploratoires chez les
sujets ayant complètement terminé l’étude et chez les porteurs
de l’APOE-ε4 ont retrouvé des différences en faveur du groupe traité. Ces différences concernaient
l’ADAS-cog, la NTB, les échelles
fonctionnelles (DAD), mais non
l’impression clinique globale
(somme des boxes de la CDR), avec
également une simple tendance
pour le MMS (5).
Données de sécurité
(Tab. 3)
Méningo-encéphalite
et AN1792
Des signes cliniques et biologiques
évoquant une méningo-encéphalite (ME) se sont produits chez
498
18 des 298 sujets (6 %) traités par
AN-1792, aucun cas n’apparaissant
chez les 74 patients sous placebo
(13). Avant l’apparition des symptômes, 16 des 18 patients affectés
avaient reçu deux doses du produit
à l’étude, un avait reçu une seule
dose et un en avait reçu trois. Les
latences médianes entre la première injection, la dernière et l’apparition des symptômes étaient
respectivement de 75 et 40 jours.
Aucun nouveau cas n’est apparu
six mois après la première immunisation. Les titres d’anticorps anti
Aβ42 n’étaient pas corrélés avec
l’apparition des symptômes, leur
sévérité ou leur disparition. Douze
des patients ont retrouvé leur état
initial, alors que six d’entre eux ont
gardé des séquelles cognitives ou
neurologiques.
La physiopathologie de cette
ME aseptique vaccinale n’a pas
été complètement élucidée.
La plupart des preuves réunies à
ce jour vont dans le sens d’un rôle
déterminant des lymphocytes T
activés par l’Aβ42.
Parmi ces preuves, on mentionnera notamment l’absence de
corrélation entre la réponse immunitaire humorale et les caractéristiques de la ME. Seuls 15 des
18 patients affectés ont montré
une production d’anticorps IgG
spécifiques. Il n’y avait, de plus,
aucune corrélation entre la sévérité ou le moment d’apparition
de la ME que ce soit avec la spécificité des épitopes ou le niveau
de la réponse immunitaire. Enfin, la grande majorité des sujets
ayant développé une réponse
immunitaire avec des anticorps
anti-Aβ n’a présenté aucune ME.
Tous ces arguments suggèrent
donc un autre mécanisme que celui des anticorps anti-Aβ. Un des
premiers arguments évoquant un
rôle déterminant de l’immunité
cellulaire est venu des études démontrant que la protéine Aβ42
comporte des épitopes capables
d’activer les lymphocytes T, situés
entre la partie centrale et le fragment C terminal de la protéine,
les plus immunogènes étant
en ­position 16-33. L’argument
Neurologies • Novembre 2011 • vol. 14 • numéro 142
­ ajeur en faveur de l’incrimim
nation des lymphocytes T dans
la ME est venu des études autopsiques des cerveaux de patients ayant reçu l’AN-1792 (15).
Contrastant avec les patients sans
encéphalite, on retrouvait dans le
tissu cérébral des sujets affectés
d’importants infiltrats lymphocytaires, plus prononcés au voisinage
des vaisseaux, mais aussi dans le
cortex et les espaces péri-vasculaires. Il s’agissait exclusivement de
lymphocytes T, majoritairement de
type CD4. La présence sélective de
ces infiltrats chez les sujets ayant
développé une ME suggère fortement une relation causale avec une
réponse vaccinale de type cellulaire
à l’Aβ42.
Œdème vasogénique
cérébral et bapineuzumab
L’œdème vasogénique est la conséquence du passage liquidien à partir
des vaisseaux dans le parenchyme
cérébral par altération de la barrière hémato-encéphalique.
Dans l’étude de phase II portant sur le bapineuzumab, 12 des
124 patients traités ont développé
ce type de réaction (5). La moitié de ces cas s’accompagnait de
signes cliniques, céphalées, confusion, sensations vertigineuses ou
troubles de la marche. Aucun de
ces effets secondaires n’a été observé chez les sujets sous placebo
et il y avait, chez les patients traités par bapineuzumab, une relation claire de dose-dépendance.
De manière intéressante, on notait
aussi une plus grande fréquence
de ces effets en fonction de la dose
de l’allèle ε4 sur le gène codant
l’APOE. Les signes cliniques ont
été généralement d’intensité légère et réversibles à l’interruption
ou à l’espacement des perfusions.
Un patient, toutefois, a nécessité
une corticothérapie anti-œdémateuse.
Neurologies • Novembre 2011 • vol. 14 • numéro 142
L’hypothèse retenue pour expliquer ces phénomènes est que les
porteurs de l’allèle APOE-ε4 puissent présenter une résistance au
bapineuzumab agissant par un
mécanisme de vidange périphérique. Les résultats attendus de
l’étude de phase III de plus grande
ampleur sur le bapineuzumab,
ainsi que les données des autres
essais d’immunothérapie, éclaireront mieux la physiopathologie de
ce phénomène.
Microhémorragies
Alors que l’immunothérapie passive montre de façon constante
une réduction des plaques amyloïdes, son effet sur l’AAC est
moins évidente (16).
Dans l’étude de Bacskai (10), l’injection intracérébrale d’anticorps
anti-Aβ n’a pas eu de conséquence
apparente sur l’AAC. Dans une
autre étude (17), après un traitement de 3 à 5 mois, on retrouvait
une action positive sur le trouble
cognitif ainsi qu’une réduction de
l’ordre de 90 % des plaques amyloïdes. En revanche, dans cette
même étude, la sévérité de l’AAC
était multipliée par un facteur de 3
à 4 et l’incidence des microhémorragies associées était 6 à 8 fois plus
fréquente.
Ces résultats étaient concordants avec une étude antérieure
portant chez des souris transgéniques âgées où un anticorps murin de type IgG1 reconnaissant
les fragments 3-6 N terminaux de
l’Aβ humaine réduisait la charge
amyloïde en doublant le risque de
microhémorragies cérébrales. Il
convient de noter que, dans ce travail, les saignements survenaient
chez les souris âgées (21 mois en
moyenne) et non chez les animaux
plus jeunes (6 mois), sans incidence apparente sur la sévérité ou
la fréquence de l’AAC.
Racke et collaborateurs suggèrent
que l’augmentation d’incidence
des microhémorragies s’accompagne obligatoirement d’une
liaison des anticorps aux plaques
amyloïdes (18). Ces auteurs ont
démontré que les anticorps dirigés
contre le fragment N-terminal,
connus pour se fixer avec une forte
affinité sur les dépôts amyloïdes,
exacerbaient les phénomènes de
microhémorragies. En contraste,
un anticorps dirigé contre la partie
centrale de la protéine Aβ, incapable de se lier à sa forme déposée,
n’avait aucune incidence ni sur la
sévérité, ni sur la fréquence des
micro-saignements.
Un argument supplémentaire
étayant cette théorie a été apporté par une étude plus récente
(19) dans laquelle l’incidence, la
fréquence et la sévérité des effets
secondaires de l’immunisation
passive chez les souris transgéniques étaient directement liées
à la dose d’anticorps administrée.
Les auteurs ont pu montrer qu’il
existait une fenêtre de dose réduisant l’AAC sans exacerbation des
microhémorragies.
Perspectives et
futures voies de
recherche
Médicaments en
développement
Outre le bapineuzumab, il existe
d’autres produits de la même
classe à des phases diverses de développement (Tab. 4). Le solanezumab est un anticorps monoclonal
dirigé contre l’Aβ13-28.
Il diffère du bapineuzumab à divers titres :
• il reconnaît un épitope distinct,
sur la portion centrale du peptide ;
• alors que le bapineuzumab se lie
plus fortement aux plaques qu’à
la forme soluble de l’amyloïde, le
solanezumab se lie sélectivement
499
DOSSIER
Maladie d’Alzheimer, perspectives
Maladie d’Alzheimer, perspectives
Tableau 4 - Médicaments en développement.
DOSSIER
MédicamentPhasePharmacologie
Sponsor
ÉpitopeIsotype
Vaccins actifs
AFFITOPE AD02IIPeptide
NAAffiris
synthétique
analogue
fonctionnel
du fragment
N-terminal d’Aββ
UB311Ib
1-14
NA
United Biomedical
ACC-001II
1-7
NA
Wyeth
(vanutide
cridificar)
+ QS-21
CAD106II
1-6
NA
Novartis
V950 (Iscomatrix)I
NP
NA
Merck
Anticorps monoclonaux
BapineuzumabIII
1-5IgG1
Janssen/
(AAB-001, N-terminal Elan/Pfizer
ELN115727) libre
SolanezumabIII
13-28IgG1Eli Lilly
(LY2062430)
PonezumabII
33-40IgG2Pfizer
(PF-04360365)C-terminal libre MABT5102AI
NP
NP
Genentech
GantenerumabII
NPIgG1Roche GSK933776AI
N-terminal
NP
GlaxoSmith
Kline
Immunoglobulines
OctagamII
NA
NA
Octapharma
GammagardIII
NA
NA
Baxter Healthcare Corporation
Identification(s) Voie
sur ClinicalTrials.gov
d’administration
NCT01117818SC
NCT00965588IM
NCT01284387IM
NCT01227564
NCT00479557
NCT00498602
NCT00955409
NCT00752232
NCT01238991
NCT00960531
NCT00959192
NCT01097096IM
NCT00956410SC
NCT01023685
NCT00464334IM
NCT00996918IV
NCT00574132
NCT00676143
NCT00667810
NCT00575055
NCT00998764
NCT00937352
NCT01127633IV
NCT00905372
NCT00904683
NCT00722046 IV
NCT00945672
NCT00997919IV
NCT00736775SC
NCT01224106SC
NCT00459550
?
NCT00812565IV
NCT00818662IV
NP : non publié ; NA : non applicable ; IV : intraveineuse ; SC : sous-cutanée ; IM : intramusculaire.
500
Neurologies • Novembre 2011 • vol. 14 • numéro 142
Maladie d’Alzheimer, perspectives
D’autres anticorps monoclonaux
sont en cours d’investigation :
• le PF-04360365 cible la portion
libre C terminale de l’Aβ1-40, et
plus spécifiquement l’Aβ33-40 ;
• le composé MABT5102A se fixe
avec une affinité équivalente aux
monomères, oligomères ou à la
forme fibrillaire de l’Aβ ;
• le GSK933776A, qui, comme le
bapineuzumab cible le fragment
N-terminal du peptide amyloïde,
et le gantenerumab sont respectivement en phase I et II.
On retrouve naturellement des
anticorps anti-Aβ dans les préparations d’immunoglobulines totales, déjà approuvées par la Food
and Drug Administration pour
le traitement de plusieurs autres
maladies dégénératives. Des premiers travaux ont évoqué l’efficacité de ces préparations dans le
traitement de la MA, avec comme
avantages secondaires une longue
expérience clinique, une bonne
tolérance et l’évitement du coût
de développement de nouveaux
anticorps. Deux essais sont actuellement en cours avec ces produits
(Tab. 3).
Conçu de manière à éviter à la fois
les effets de l’adjuvant QS-21 et les
épitopes activant les cellules T du
fragment N-terminal de l’Aβ, le
CAD106 consiste en une courte
Neurologies • Novembre 2011 • vol. 14 • numéro 142
séquence du fragment N-terminal, sans effet sur la réponse cellulaire, attaché à une structure
pseudo-virale, sans adjuvant additionnel. Cet agent est actuellement
en phase II de développement.
Avec une nouvelle approche, la
compagnie Affiris teste actuellement une courte séquence peptidique analogue du fragment
N-terminal de l’Aβ qui induit une
réactivité croisée contre le peptide
natif. Deux de ces peptides, appelés “affitopes”, les composés AD01
et AD02, ont été testés en phase I
avec de l’hydroxyde d’aluminium
comme adjuvant.
D’autres approches vaccinales
sont en cours de développement
(Tab. 4).
Immunothérapie
et pathologie
de la protéine tau
Les DNF, essentiellement composées de protéine tau hyperphosphorylée, représentent une autre
cible importante dans la physiopathologie de la MA. L’immunothérapie anti-Aβ entraîne une augmentation marginale et indirecte de
la clairance des agrégats tau dans
les lésions dystrophiques, ce qui
montre bien l’importance de développer des stratégies spécifiques
dirigées directement vers cette
pathologie tau. Dans des modèles
murins de DNF, une immunisation
avec un dérivé de la protéine tau
phosphorylée a montré une réduction des agrégats cérébraux et un
ralentissement de la progression
des DNF (20). Une immunisation
passive avec des anticorps anti-tau
permet de diminuer l’intensité des
lésions et le déficit fonctionnel (21).
Ces résultats doivent être confirmés par des études ultérieures, notamment chez l’homme.
Conclusion
Outre ses possibles effets cliniques, l’approche immunothérapique fournit un cadre privilégié
pour tester l’hypothèse amyloïde.
La possibilité de traduction en
termes de traitement et de possible prévention de la MA des résultats de l’immunisation contre
une production protéique anormale dans les modèles animaux
a été une source initiale de grand
optimisme. Les voies actuelles de
l’immunisation active visent à minimiser les réactions T lymphocytaires et à optimiser la production
d’anticorps, cependant que se développent les stratégies d’immunisation passive (22).
Il existe à ce jour de réels espoirs pour que l’immunothérapie
montre un pouvoir de modification du cours de la maladie, tant
en expérimentation animale que
chez les patients atteints de MA. n
Correspondance
Dr Pierre-Jean Ousset
Centre de Recherche Clinique
du Gérontopôle
Service de Gériatrie
Hôpital Purpan-Casselardit
CHU de Toulouse
Email : [email protected]
Mots-clés :
Maladie d’Alzheimer, Immunothérapie, Anticorps anti-peptide
bêta-amyloïde, Hypothèse amyloïde,
Protéine tau hyperphosphorylée,
Immunisation passive, Biomarqueurs,
IRM, TEP, Liquide céphalo-rachidien,
Apolipoprotéine E, Performances
cognitives, Tests Neuropsychologiques, Bapineuzumab, Solanezumab,
Gantenerumab, Tolérance, Méningoencéphalite, Oedème vasogénique,
Microhémorragies
501
DOSSIER
à l’Aβ soluble avec une très faible
affinité pour la forme fibrillaire ;
• il semble présenter moins d’effets secondaires centraux, avec
lors des phases I et II absence d’arguments cliniques, biologiques ou
d’imagerie en faveur de phénomènes œdémateux. Une phase III,
dont l’achèvement est prévu pour
2012 est actuellement en cours
avec ce produit.
Maladie d’Alzheimer Actualités
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DOSSIER
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12-13-14 Décembre 2011
Palais des congrès de paris • porte maillot
Atelier “Parkinson“
Mardi 13 décembre - de 9h30 à 12h00
Coordination : Luc Defebvre (Lille) et Marc Vérin (Rennes)
Tout ce que vous avez toujours voulu savoir sur la maladie Parkinson… sans oser le demander
L’objectif principal de cet atelier sera cette année d’insister sur des points qui peuvent vous poser problème à propos de la maladie de
Parkinson dans votre pratique quotidienne et qui ne sont que rarement abordés. Pour ce faire, de nombreux experts interviendront sur
les thèmes suivants :
• Comment poser précisément le diagnostic ? Cette tâche est souvent difficile et comporte de nombreux pièges que nous vous
apprendrons à éviter.
• La maladie de Parkinson chez le sujet jeune : comment annoncer le diagnostic ? Comment gérer une maladie de Parkinson au travail ?
• Quels sont les aspects thérapeutiques, la prise en charge et les derniers développements thérapeutiques des dyskinésies sévères ?
• Comment gérer et aborder les troubles psychiatriques et les troubles du contrôle des impulsions ?
• Que fait-on en 2011 face à une démence et une apathie ?
• Enfin, comment prendre en charge la dysarthrie et les troubles la déglutition ?
Comment déjouer les pièges diagnostiques de ces troubles ? Quels sont les éléments à notre disposition en 2011 pour les prendre en
charge et adapter au mieux cette dernière aux patients ? Quelles sont les différentes avancées de la recherche dans le domaine ?
Nul doute que vous aurez rapidement l’occasion de mettre en pratique cet enseignement.
Pour plus de renseignements sur les 13es Rencontres de Neurologies,
rendez-vous sur www.neurologies.fr
Retrouvez le programme des 13es Rencontres de Neurologies assemblé à ce numéro