O nouvelles thérapeutiques dans la maladie d`alzheimer

MALADIE D’ALZHEIMER, PERSPECTIVES
DOSSIER
494Neurologies • Novembre 2011 • vol. 14 • numéro 142
La MA est caractérisée par
une signature neuropatho-
logique, maintenant bien
établie. Le cerveau des malades
présente une réduction substan-
tielle de la population neuronale
dans les cortex limbiques et as-
sociatifs, ainsi que dans les noyaux
sous-corticaux qui se projettent sur
ces aires corticales. Les lésions les
plus évidentes et les mieux décrites
dans les régions aectées sont les
plaques amyloïdes et les dégéné-
rescences neurofibrillaires (DNF).
Ces deux types de lésions se retrou-
vent dans les régions hippocam-
piques, amygdaliennes, les aires
associatives et certains noyaux gris.
Elles sont fréquemment accompa-
gnées, à des degrés variables, d’une
pathologie amyloïde des micro-
vaisseaux (angiopathie amyloïde
congophile, AAC).
*Centre de Recherche Clinique du Gérontopôle, Service de
Gériatrie, Hôpital Purpan-Casselardit, CHU de Toulouse
Il existe actuellement un faisceau
d’arguments solides pour penser
que le primum movens de la MA
est lié au métabolisme anormal
de la protéine bêta-amyloïde, avec
pour conséquence finale la forma-
tion des plaques amyloïdes dans le
parenchyme cérébral.
On distingue deux types de plaques
amyloïdes, ou plaques séniles :
les plaques diuses et les plaques
compactes.
Les plaques diuses sont retrou-
vées dans les régions extracellu-
laires, entre les prolongements
neuronaux, les corps cellulaires
paraissant, eux-mêmes, morpho-
logiquement non altérés.
En contraste, les plaques com-
pactes s’accompagnent d’une al-
tération du tissu cérébral avec ac-
tivation microgliale et astrocytaire
et sont généralement entourées de
neurites dystrophiques contenant
de la protéine tau.
Le composant principal de ces
deux types de plaques est le pep-
tide bêta-amyloïde (Aβ) qui re-
présente ainsi une cible majeure
d’intervention. Les agents suscep-
tibles de prévenir sa formation, sa
déposition ou d’augmenter sa clai-
rance pourraient in fine montrer
un bénéfice thérapeutique.
La voie de l’inhibition des β et γ
secrétases, enzymes impliquées
dans la production d’Aβ, est en
cours d’investigation, mais la piste
d’intervention actuellement la
plus prometteuse est celle de l’im-
munothérapie (2).
LES DIFFÉRENTS TYPES
D’IMMUNOTHÉRAPIE
Plusieurs approches d’immuno-
thérapies dans la MA font l’objet
des recherches en cours :
• la première, celle de l’immuni-
1 Nouvelles thérapeutiques
dans la maladie d’Alzheimer
Le point sur l’immunothérapie
n Les traitements actuels de la maladie d’Alzheimer (MA), inhibiteurs de l’acétylcholinestérase et
mémantine, ont démontré une indiscutable efficacité sur les essais cliniques. Cependant, leur bé-
néfice reste très limité et leur impact réel dans la pratique clinique fait l’objet de controverses. Les
progrès récents dans la compréhension de la pathogénie de la MA ont conduit au développement
de nombreux agents susceptibles de modifier le cours de cette affection. La voie de recherche
actuellement privilégiée est celle de l’amyloïdogenèse (1). C’est dans ce cadre que se situent
les essais d’immunothérapie actuels. L’espoir qu’avait suscité leur mise en œuvre au début des
années 2000 a pu être tempéré par les difficultés inattendues liées à leurs effets indésirables. La
voie ouverte reste cependant d’actualité, avec une diversification des approches et des avancées
majeures attendues dans les prochaines années.
Pierre-Jean Ousset et Julien Delrieu*

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sation directe avec le peptide
Aβ42 entier, synthétiquement
produit, d’abord appliquée sur des
modèles murins transgéniques, a
fait l’objet de la première tentative
d’immunothérapie anti-Aβ chez
des patients MA ; cette voie met en
jeu les réponses immunitaires des
lymphocytes T, des lymphocytes B
et de la microglie ;
• la deuxième technique d’immu-
nisation active fait appel à l’ad-
ministration de fragments syn-
thétique d’Aβ conjugués à une
protéine porteuse, de manière à
éviter les problèmes liés la surve-
nue d’une réponse immunitaire,
médiée par les lymphocytes T, di-
rectement dirigée contre le pep-
tide Aβ ;
• la troisième voie d’immunothé-
rapie actuellement explorée, est
celle de l’administration passive
d’anticorps monoclonaux.
Ces diverses approches présen-
tent des avantages et des incon-
vénients qui sont résumés dans le
tableau 1 .
Plusieurs hypothèses de modéli-
sation des mécanismes mis en jeu
ont été avancées :
1. dissolution des plaques : les
plaques sont phagocytées par les
cellules microgiales activées via le
fragment Fc (fragment cristalli-
sable) ; les anticorps pénètrent le
tissu cérébral et par opsonisation
de l’Aβ induisent un phénomène
de phagocytose par la microglie
activée via le récepteur Fc ;
2. “vidange périphérique” : la
formation des complexes anti-
gène-anticorps en périphérie at-
tire hors du tissu cérébral l’amy-
loïde et prévient la formation de
nouvelles plaques ; l’augmentation
de la concentration sérique en Aβ,
essentiellement liée aux anticorps,
suggère de plus un passage direct
de l’Aβ du tissu cérébral dans le
sang circulant par accroissement
de la clairance de l’Aβ soluble ;
3. inhibition de l’agrégation :
la formation des complexes anti-
gène-anticorps préviendrait l’ac-
cumulation de l’Aβ sous forme de
plaques.
LA PLACE CROISSANTE
DES BIOMARQUEURS
Actuellement, dans les essais sur
la MA, on utilise comme mar-
queurs d’ecacité les indicateurs
cliniques de l’évolution de la ma-
ladie, qu’ils soient cognitifs, fonc-
tionnels ou globaux.
L’inflexion sous traitement des
pentes évolutives de ces indica-
teurs cliniques constitue la me-
sure la plus communément utili-
sée dans les essais thérapeutiques.
La diculté d’associer comme
co-indicateurs d’ecacité des bio-
marqueurs paracliniques provient
de leur variation diérentielle tout
au cours de la maladie (Tab. 2) .
• Dans l’étude de phase II AN1792,
une imagerie volumétrique par
Avantages Inconvénients
Immunothérapie active avec Premier médicament à avoir montré Effets secondaires (méningo-encéphalite,
Aβ42 synthétique entière une efficacité sur la charge amyloïde 6 % pour AN1792)
chez les souris transgéniques Réponse en termes d’anticorps :
- 19,7 % pour AN1792
- la réponse à un auto-antigène peut être
faible chez les sujets âgés
- pas de maîtrise des titres d’anticorps
chez les répondeurs
Risque de réaction croisée avec l’APP
Non réversible
Immunothérapie active avec Évite les problèmes potentiels liés La réponse à un auto-antigène peut être
des fragments synthétiques à une réponse T lymphocytaire faible chez les sujets âgés
d’Aβ conjugués à une directement dirigée contre Aβ Risque de réaction croisée avec l’APP
protéine porteuse Réponse  en termes d’anticorps Non réversible
Immunothérapie passive Pas de nécessité pour le patient de Effets secondaires :
avec des anticorps développer une réponse immunitaire - œdème cérébral vasogénique
monoclonaux dirigés au peptide Aβ (9,7 % pour le bapineuzumab)
contre Aβ - microhémorragies
Nécessité d’être répétée avec un risque de
réponse secondaire anti-idiotype
Aβ : peptide β-amyloïde ; APP : protéine précurseur de l’amyloïde.
Tableau 1 - Avantages et inconvénients des différentes approches d’immunothérapie.

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résonance magnétique (IRM)
était réalisée avant traitement et
à 12 mois ou en cas d’arrêt préma-
turé (3). Deux-cent-quatre-vingt-
huit patients ont bénéficié de ces
deux examens avec un intervalle
moyen de 10,9 mois. Les sujets
répondeurs avec production d’an-
ticorps (n = 45) ont présenté une
diminution plus importante du
volume cérébral global, un élar-
gissement ventriculaire supérieur,
calculé en pourcentage du volume
cérébral initial et une diminution
plus marquée, cependant non si-
gnificative, du volume hippocam-
pique, comparés aux sujets sous
placebo (n = 57). On observait de
plus, chez ces sujets répondeurs,
une dissociation entre la perte vo-
lumétrique et le fonctionnement
cognitif.
L’explication de ces constatations
demeure un sujet de controverses,
cependant, un des mécanismes évo-
qués serait la détersion des plaques
amyloïdes associée avec un hypo-
thétique déplacement des fluides
cérébraux. Dans le petit groupe de
patients qui avaient eu un examen
du liquide céphalorachidien (LCR),
on retrouvait une diminution signi-
ficative de la protéine tau chez les
sujets répondeurs par rapport aux
sujets sous placebo (4).
• Dans l’étude de phase II portant
sur le bapineuzumab (5), les ana-
lyses exploratoires ont montré
des diérences en faveur du pro-
duit sur les indicateurs cognitifs et
fonctionnels, mais également sur
les biomarqueurs, essentiellement
chez les patients ayant terminé
l’étude et non porteurs de l’allèle
ε4 du gène codant l’apolipopro-
téine E (APOE-ε4).
Les analyses en IRM volumétrique
dans cette population en intention
de traitement modifiée (mITT)
n’ont pas retrouvé de diérences
globales en ce qui concerne le vo-
lume cérébral ou ventriculaire
entre les groupes de traitement.
Toutefois, les sujets non porteurs
de l’APOE-ε4 ont présenté une
moindre perte de volume céré-
bral dans le groupe bapineuzumab
comparés au groupe placebo, ceci
sans diérence de volume ventri-
culaire. A l’inverse, chez les sujets
porteurs de l’APOE-ε4, il n’y avait
pas de diérence pour le volume
cérébral, mais on notait une aug-
mentation significative du volume
ventriculaire dans le groupe sous
produit actif.
• Dans une étude de phase II de
“preuve de concept”, on a utilisé
la tomographie par émission de
positons (TEP) avec le PiB-C11
(composé de Pittsburgh marqué
au carbone 11) pour apprécier les
eets du bapineuzumab sur la
charge amyloïde cérébrale (6). La
variation du taux de rétention du
PiB-C11 entre la valeur initiale et
la soixante-dix-huitième semaine
montrait une réduction signifi-
cative de la rétention corticale en
faveur du bapineuzumab.
• La variation des biomarqueurs
Etude Médicament Sujets Analyses en Aβ Aβ42 Tau dans PiB-TEP
IRM volumétrique plasmatique dans le LCR le LCR
Gilman S et al. AN1792 Anticorps NA NA Pas d’effet  NA
2005 répondeurs
n = 11
Fox NC et al. AN1792 Anticorps  perte de NA NA NA NA
2005 répondeurs volume cérébral
n = 45  élargissement
ventriculaire
Salloway et al. Bapineuzumab Non porteurs  perte de NA NA Pas d’effet 
2009 APOE-ε4 volume cérébral
n = 47  élargissement
ventriculaire
Rinne et al. Bapineuzumab n = 20 NA NA NA NA  charge
2010 amyloïde
Salloway et al. Bapineuzumab n = 20 NA NA Pas d’effet  p-tau NA
2009 Pas d’effet
sur tau totale
Siemers et al. Solanezumab n = 19 NA   NA NA
2010 (Aβ totale) (Aβ totale)
IRM : imagerie par résonance magnétique ; LCR : liquide céphalo-rachidien ; NA : non applicable ; PiB : composé de Pittsburgh B marqué au Carbone 11 ;  : diminution ;  : augmenta-
tion ; Aβ : peptide β-amyloïde ; TEP : tomographie par émission de positons.
Tableau 2 - Biomarqueurs et immunothérapie dans les essais cliniques.

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du liquide céphalo-rachidien
(LCR) sur 52 semaines a été étu-
diée dans une petite sous-étude
(20 sujets sous bapineuzumab, 15
sous placebo).
Aucune diérence n’a été mise
en évidence en ce qui concerne la
protéine Aβ42 ou la protéine tau
totale. En revanche, il y avait une
tendance à l’élévation de la pro-
téine tau phosphorylée dans le
groupe traité (5).
• Dans une étude de phase I por-
tant sur le solanezumab, on a me-
suré les concentrations d’Aβ dans
le plasma et le LCR 21 jours après
une administration unique du
produit (7).
Une augmentation dose-dépen-
dante du taux d’Aβ totale a été
retrouvée dans le plasma et aussi
dans le LCR.
IMMUNOTHÉRAPIE :
PREUVES DU CONCEPT
RÉSULTATS DES ÉTUDES
PRÉCLINIQUES
Les études précliniques ont mon-
tré que l’immunisation contre
Aβ pouvait, dans les modèles ani-
maux, prévenir la formation des
lésions de la MA et même en inver-
ser le processus.
• Plusieurs équipes ont publié des
arguments qui étayent la validité
des stratégies d’immunisation ac-
tive.
Ainsi, on a montré une améliora-
tion des performances cognitives
après immunisation par Aβ42 en
corollaire d’une réduction des
lésions neuropathologiques (8).
Ces constatations ont apporté, en
outre, la première preuve directe
qu’une réduction de la charge cé-
rébrale en Aβ pouvait se traduire
par une amélioration cognitive (9).
Des rapports préliminaires ont
aussi montré qu’une immunisa-
tion avec un fragment d’Aβ couplé
à des polylysines pouvait aussi en-
traîner une réponse immunitaire
réduisant les lésions cérébrales
chez des souris transgéniques. Il
semblait ainsi qu’une immunisa-
tion avec le peptide Aβ entier ne
soit pas indispensable pour être
ecace.
Ces observations sont concor-
dantes avec le fait que les anti-
corps dirigés contre les régions
centrales et/ou amino-terminales
du peptide puissent avoir un eet
protecteur contre la pathologie
amyloïde.
• Plusieurs équipes ont égale-
ment porté leurs recherches sur
les stratégies d’immunisation
passive et les premières expéri-
mentations ont montré qu’une
réaction humorale isolée, sans
réponse cellulaire, était su-
sante pour réduire la charge
amyloïde en ayant un impact sur
le trouble mnésique (10).
DONNÉES AUTOPSIQUES
CHEZ L’HOMME
A la suite de l’essai d’immunisa-
tion AN-1792, Masliah et collabo-
rateurs ont rapporté les données
d’autopsie d’un patient traité qui
n’avait pas développé d’encépha-
lite (11).
Il n’y avait pas de plaques amy-
loïdes dans le cortex frontal et
l’on notait la présence abon-
dante de macrophages Aβ-
immunoréactifs ; en revanche, les
DNF et l’angiopathie amyloïde
étaient toujours présents. La subs-
tance blanche apparaissait nor-
male et l’on observait une légère
infiltration lymphocytaire des lep-
toméninges.
Ce cas illustre les eets d’une im-
munisation anti-Aβ sur les lésions
de la MA, en l’absence de méningo-
encéphalite déclarée.
IMMUNOTHÉRAPIE :
DONNÉES CLINIQUES
• Après finalisation de deux études
de phase I (12), une étude de phase
IIa avec l’AN-1792 a été mise en
route.
Dans cette étude, 375 patients
ont été randomisés avec un ratio
de 4 pour 1, respectivement AN-
1792 ou placebo. Les indicateurs
d’ecacité comprenaient le fonc-
tionnement cognitif, les activités
de la vie quotidienne, le volume
cérébral et la concentration des
biomarqueurs. Des signes et les
symptômes évocateurs d’une ME
ont apparu chez une faible propor-
tion de sujets ayant reçu l’AN-1792
et l’administration du produit à
l’étude a été complètement inter-
rompu en janvier 2002 (13). Sur les
300 patients traités par AN-1792,
59 (19,7 %) ont développé la ré-
ponse en anticorps attendue. Les
évaluations en double aveugle ont
été poursuivies pendant 12 mois.
On n’a retrouvé aucune diérence
significative entre les sujets ré-
pondeurs et le groupe placebo (4)
en ce qui concerne la partie co-
gnitive de l’échelle ADAS (Alzhei-
mer’s Disease Assessment Scale,
les échelles d’autonomie, le statut
global évalué par la CDR (Clinical
Dementia Rating), le Mini Men-
tal Status (MMS) ou l’impression
clinique de changement (CGIC).
Cependant, l’analyse des z-scores
de la Batterie de Tests Neuropsy-
chologiques (NTB) a montré une
diérence en faveur du groupe ré-
pondeur. Bien que l’immunisation
entraîne une clairance des plaques
amyloïdes chez les patients, cette
clairance n’empêchait pas la pro-
gression du processus neurodégé-
nératif (14).
• Dans l’étude de phase II du bapi-
neuzumab, 234 patients ont été in-
clus et randomisés entre 4 groupes
de dose (0,15, 0,5, 1 ou 2 mg/kg) et

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un groupe placebo. Les patients
ont reçu 6 perfusions, à 13 se-
maines d’intervalle, avec une éva-
luation finale à la semaine 78.
Aucune diérence significative
n’a été observée pour les critères
principaux de jugement, cognitifs
et fonctionnels. Cependant des
analyses exploratoires chez les
sujets ayant complètement ter-
miné l’étude et chez les porteurs
de l’APOE-ε4 ont retrouvé des dif-
férences en faveur du groupe trai-
té. Ces diérences concernaient
l’ADAS-cog, la NTB, les échelles
fonctionnelles (DAD), mais non
l’impression clinique globale
(somme des boxes de la CDR), avec
également une simple tendance
pour le MMS (5).
DONNÉES DE SÉCURITÉ
(Tab. 3)
MÉNINGO-ENCÉPHALITE
ET AN1792
Des signes cliniques et biologiques
évoquant une méningo-encépha-
lite (ME) se sont produits chez
18 des 298 sujets (6 %) traités par
AN-1792, aucun cas n’apparaissant
chez les 74 patients sous placebo
(13). Avant l’apparition des symp-
tômes, 16 des 18 patients aectés
avaient reçu deux doses du produit
à l’étude, un avait reçu une seule
dose et un en avait reçu trois. Les
latences médianes entre la pre-
mière injection, la dernière et l’ap-
parition des symptômes étaient
respectivement de 75 et 40 jours.
Aucun nouveau cas n’est apparu
six mois après la première immu-
nisation. Les titres d’anticorps anti
Aβ42 n’étaient pas corrélés avec
l’apparition des symptômes, leur
sévérité ou leur disparition. Douze
des patients ont retrouvé leur état
initial, alors que six d’entre eux ont
gardé des séquelles cognitives ou
neurologiques.
La physiopathologie de cette
ME aseptique vaccinale n’a pas
été complètement élucidée.
La plupart des preuves réunies à
ce jour vont dans le sens d’un rôle
déterminant des lymphocytes T
activés par l’Aβ42.
Parmi ces preuves, on mention-
nera notamment l’absence de
corrélation entre la réponse im-
munitaire humorale et les carac-
téristiques de la ME. Seuls 15 des
18 patients aectés ont montré
une production d’anticorps IgG
spécifiques. Il n’y avait, de plus,
aucune corrélation entre la sé-
vérité ou le moment d’apparition
de la ME que ce soit avec la spé-
cificité des épitopes ou le niveau
de la réponse immunitaire. En-
fin, la grande majorité des sujets
ayant développé une réponse
immunitaire avec des anticorps
anti-Aβ n’a présenté aucune ME.
Tous ces arguments suggèrent
donc un autre mécanisme que ce-
lui des anticorps anti-Aβ. Un des
premiers arguments évoquant un
rôle déterminant de l’immunité
cellulaire est venu des études dé-
montrant que la protéine Aβ42
comporte des épitopes capables
d’activer les lymphocytesT, situés
entre la partie centrale et le frag-
ment C terminal de la protéine,
les plus immunogènes étant
en position 16-33. L’argument
Méningo-encéphalite Œdème cérébral vasogénique Microhémorragies
Médicament AN1792 Bapineuzumab Bapineuzumab
Dose-dépendance Non Oui Oui
Physiopathologie Rôle essentiel des cellules Effet de l’APOE-ε4 ? Microhémorragies associées
T Aβ-spécifiques à l’AAC
Fréquence 6 % (18/298) 9,7 % (12/124) Rarement
Sévérité des symptômes 6/18 avec séquelles 6/12 patients étaient Asymptomatique
cognitives ou neurologiques asymptomatiques Détectée en IRM
6/12 ont présenté des et en autopsie
symptômes transitoires
Latence 75 jours (latence médiane à 11/12 survenu après la dose Difficile à déterminer
partir de la première injection) initiale ou la seconde dose car asymptomatique
du produit à l’étude
Implications cliniques Vaccins de deuxième Phase III avec une attention Exclusion des essais des
génération (fragment d’Aβ) spéciale au statut APOE-ε4 patients avec maladies
Dosages supérieurs du produit cérébrovasculaires ou
abandonnés anomalies vasculaires en IRM
Dosages supérieurs du
produit abandonnés
AAC : angiopathie amyloïde congophile ; IRM : imagerie par résonance magnétique.
Tableau 3 - Effets secondaires centraux de l’immunothérapie.