PHASES PRECOCES_CercleLR_11oct2016v3
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PHASES PRECOCES Departement d’Hematologie Clinique – CHU Saint Eloi VR - Cercle LR-11/10/2016 Définitions • Essai de phase précoce ou phase I: essai qui consiste à évaluer, la sécurité d’emploi d’une nouvelle molécule (administrée seule ou en association avec une autre thérapie), son devenir dans l’organisme, les effets indésirables qu’elle peut produire chez l’homme et à obtenir les premiers éléments de son activité antitumorale. Phase 1a: produit à l’essai administré seul Phase 1b: produit à l’essai administré en association Phase 0 • • • • Pas d’objectif de recherche de dose maximale tolérée Administration de micro doses Pas de risque toxicologique à priori Pas de bénéfice thérapeutique possible Interface phase préclinique – phase clinique : aide à la décision pour rejeter précocement les molécules non adaptées Intérêt: Acquisition de données pertinentes sur la distribution du médicament et les effets sur l’organisme. First in man • 1iere administration de la molécule à l’homme : • • • • 1ere données de pharmacocinétique /pharmacodydamie Choix de la dose de départ Safety++ Doses minimes Objectifs • Etudier la tolérance, les effets secondaires • Comprendre le métabolisme du médicament • Déterminer la dose et le protocole d’administration pour lesquels le médicament montre des signes d’efficacité tout en entrainant le moins d’effets secondaires. Nombre de patients restreints (< 30) Durée courte (< 7 jours) Paliers de doses Sujets? • • • • Chez des volontaires sains ou patients Age> 18ans Bénéficie d’une couverture sociale Critères spécifiques à chaque étude…. Quand? • Lorsque les traitements conventionnels n’ont pas été efficaces ou si le traitement expérimental représente une alternative thérapeutique justifiée. • En 2ieme ou 3ieme ligne thérapeutique Comment? • • • • • Seule ou en association à d’autres molécules En escalade de doses Par voie injectable ou voie orale Avec des surveillances rapprochées Avec des prélèvements pour la PK/PD: études descriptives et quantitatives du devenir d’un principe actif dans l’organisme auquel il est administré Lieu? • " Ce lieu doit être autorisé, à cet effet, pour une durée déterminée, lorsqu’il s’agit de recherches réalisées en dehors des lieux de soins, ainsi que dans des services hospitaliers et dans tout autre lieu d’exercice des professionnels de santé lorsque ces recherches nécessitent des actes autres que ceux qu’ils pratiquent usuellement dans le cadre de leur activité ou lorsque ces recherches sont réalisées sur des personnes présentant une condition clinique distincte de celle pour laquelle le service a compétence. Cette autorisation est accordée par le représentant de l’Etat dans la région ou par le ministre de la défense, si le lieu relève de son autorité." (2ee et 3e alinéas de l’article L. 1121-13 du Code de la santé publique ) Le paysage Les centres CLIP² (centre labellisé INCA de phase précoce) • Objectifs : – de faciliter la mise à disposition des nouveaux médicaments pour les patients, en s’appuyant sur un réseau organisé – de renforcer la visibilité et l’attractivité de la recherche clinique française auprès des industriels du médicament en France et à l’étranger – d’améliorer la qualité des essais de phase précoce en France et en augmenter le nombre – de valoriser la recherche clinique académique Intérêt: bénéficier d’un réseau de centres déjà tissé et de leur expertise • 2010: 1er centres ouverts: services cliniques et opérationnel avec une expertise clinique enrichie au cours des années • 2014-2019 : 16 CLIP² labellisés jusqu’en 2019. Les centres ouverts 13 intergroupes labellisés: IFM Lysa Graal Groupes en cancérologie CHU Lille 2014 CHU Rennes 2014 CHU Montpellier -2014 Marseille AP-HP2014 Retombées • Depuis 2010, 9 972 patients ont été inclus et 671 nouveaux essais ont été réalisés par les CLIP². Activité par type de promoteur et par phase Répartition des nouveaux essais par type de promoteur et par phase 2010-2012 Répartition des inclusions dans les CLIP² par type de promoteur et par phase 2010-2012 Activité par groupe d’organes Répartition des inclusions dans les CLIP² par groupe d’organes - 2010-2012 Typologie des traitements Répartition du type de traitement dans les essais en monothérapie - 2010 - 2012 Activité Hématologie- St éloi • Volontaires patients • Traitement en monothérapie ou association Ph1 60 50 Ph1 (screenés non inclus) 51 50 Ph2 40 27 30 20 10 6 8 7 7 13 10 0 2013 2014 2015 Therapie ciblée: anticorps monoclonaux, inhibiteurs… Recrutement Points bloquants • Essais compétitifs multicentriques • Cohortes 3+3 limitantes • Beaucoup de screening et peu d’élus Solutions • Ouverture de plusieurs essais ds la même indication Capacité d’accueil Secteur consultations - 5 bureaux de consultations (activité hématologie conventionnelle) - 2 bureaux de consultations (activité hématologie allogreffe) - 2 salles d’attente - 2 box de prélèvement Hospitalisation intensive Hospitalisation allogreffe Secteur soins ambulatoires - 1 salle d'attente - 19 lits d'hospitalisation conventionnelle dont • 1 module de 4 chambres individuelles avec haut traitement de l'air • 15 chambres individuelles équipées de « plasmair » - 13 chambres regroupées en module de 2 à 4 lits avec haut traitement de l'air. - Sas d'entrée dans les chambres - 10 places ambulatoires : 7 lits et 3 fauteuils - 1 box de prélèvement dédié à la recherche clinique Dr N Fegueux Dr P Ceballos Dr J Delage Dr R Navarro Dr P Quittet Dr F Paul Dr Y Hicheri Dr L Vincent Hematologie générale - 9 lits dédiés Dr E Tchernonog Secteur à déclarer dans la demande de renouvellement (fin 2017) Organisation Administratif Médecin IDE ARC Contrat unique Consultations rapprochées Surveillance rapprochées Screening++ Validation par les différents intervenants Vigilance des EI Prélèvements multiples Rapidité des examens Conférences téléphoniques Surveillance de perfusion (débit) Procédures à jour Vigilance avec les traitements oraux Recueil des EI et EIG Remplissage CRF au fil de l’eau Matériel Congélateur -80° Centrifugeuse réfrigérée Matériel calibré Conférences téléphoniques hebdomadaires Quels modeles? Schema d’escalade de dose palier (3+3) Contraintes éthiques: Ne pas exposer les patients à des doses trop toxiques. Ne pas exposer les patients à des doses trop inefficaces DLT DLT La DLT (dose limitante toxique) Importante car elle permet de déterminer : • La dose maximale tolérée • La dose recommandée pour les essais de phase II Pas de consensus sur la définition • Peut-on vraiment standardiser la définition d’une DLT (ex : durée de la neutropénie) • Toxicités non hématologiques souvent au premier plan • Durée de la toxicité… durée d’exposition courte, trop de pts « sous traités »… • La DLT peut être modifiée au cours de l’ étude Quid des thérapies ciblées ?? • Sous estimation importante de la toxicité observée dans les essais de phase III • Surtout en association De plus en plus de recommandation post marketing pour dose/safety… chez les médicamens autorisés Des exemples First in man : 1ere étude avec 1 antiCD20 Phase 1a (inhibitor of Btk) Phase 1a:anticorps monoclonal Phase 1b Phase 1b institutionnelle Phase 1b institutionnelle Programmes multiples Conclusion • Essais encadrés +++ (surtout pr les essais de 1ere injection à l’homme) • Disponibilité ++ du personnel impliqué (médecins, IDE, ARCs) – ARC: 1 ETP pour 3 protocoles maximum • Un recrutement limité/cohorte • Beaucoup de screening, peu d’élus • Procédures lourdes avec des visites promoteurs régulières et des téléconférences hebdomadaires • Des protocoles complexes
