Stabilité et progression de la plaque athéromateuse Atelier 2

Compte rendu du 17 mai 2005
Séminaire scientifique
Biomarqueurs de la plaque instable :
Stabilité et progression de la plaque athéromateuse
LEEM Recherche / INSERM
Atelier 2 : Imagerie
1. Définition :
Importance de la distinction entre plaque vulnérable/instable et plaque stable :
La plaque vulnérable/ instable:
- plaques à hauts risques
- plaques rompues
- érodées mais pas systématique
- thrombus
- remodelage positif
- cœur lipidique important
- plusieurs couches lipidiques
- évolutive
La plaque stable :
- évolution lente
- nodule froid
- pas de complication même si l’histologie est à risque
- plaque isodense
Ces plaques peuvent être estimées par :
- épidémiologie
- technique d’imagerie
- utilisation d’un produit de contraste à un instant t pour suivi dynamique
- mesure de l’IMT sur les coronaires
- utilisation de marqueur systémique
- histologie
Il est important de définir :
- des patients à risque
- des plaques à risque en tenant compte de leur localisation
En fonctions des critères la prise en charge est différente.
Les patients peuvent sélectionnés par screening :
- par facteur de risque
grâce à des techniques adaptées
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La localisation de la plaque a son importance, il existe des territoires majeurs : les artères
coronaires et carotides. En périphérie, la sténose est traitée que la plaque soit stable ou non (
peu de problèmes aigus sur des plaques périphériques).
L’évolution de la plaque peut être différente en fonction des territoires où elle se situe.
Selon les territoires, les conditions d’imagerie sont plus ou moins difficiles.
Mais la morphologie est-elle un critère suffisant de prédiction ?
Le critère de gravité est la sténose ; elle est traitée si supérieure à 70%. Néanmoins tous les
accidents cardiovasculaires ne surviennent pas forcément sur des sténoses d’où l’importance
de mettre en évidence les plaques vulnérables sans sténose associée.
Apport de l’imagerie :
- pour suivre l’évolution de la plaque
- Sur population à risque avec screening des plaques par différentes techniques
d’imagerie
- Comparaison des images pour permettre une prédiction de l’évolution
Territoires d’intérêt :
- Coronaire : fort enjeu médical (décès par infarctus chez patient asymptomatique)
- carotide : territoire plus facile d’accès
- périphérie : peu d’enjeu médical
Problématique de validation d’une méthode d’imagerie :
- la taille de l’étude
- la technique utilise (standard), étude par échographie au départ
- quelle population cible
- quelle technique
- intérêt du suivi par rapport à l’événement
Conséquences thérapeutiques :
Réalisation d’un traitement plaque par plaque versus un traitement systémique
2. Marqueurs
Le but des biomarqueurs
Il est nécessaire au préalable de valider la cible identifiée pour qualifier une plaque. Le
marqueur doit permettre la différenciation des différents types de plaques.
Ce qui peut avoir un rôle important pour détecter des patients asymptomatiques
Le biomarqueur idéal doit donner un reflet temporel de l’évolution de la plaque.
Les besoins sont immédiats en terme de clinique, et à long terme au niveau santé publique
(épidémiologie).
Une piste pour trouver des biomarqueurs pertinents serait de mettre en corrélation les
marqueurs de l’inflammation et le type de plaque.
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Biomarqueurs de la plaque :
- macrophage
- MMP
- facteur apoptotique
- cholestérol
- microcalcification
- cible de la thrombose intra-plaque
- stratification de la plaque
- néoangiogénèse
- remodelage artériel
- température
- Anexine V : marqueur intraplaque
- FDG : biomarqueur de la plaque
Les biomarqueurs pouvant servir de produit de contraste:
- FDG dans les plaques, pour marquer l’inflammation
- Marqueur de perméabilité pour IRM
- Particule de fer, ciblage du macrophage dans la carotide
- Apoptose : imagerie optique, scintigraphie
- MMP
- ICAM
- Fibrine : marquage spécifique
Actuellement les PC commercialisés ne sont généralement pas spécifiques
3. Les techniques
3.1 Coronarographie - Angiographie :
-
c’est la technique de référence
peut être invasive ou non
montre l’irrégularité de la plaque : différenciation thrombus / sténose
sténose/ lumière
diamètre des vaisseaux
calcification
possibilité de cœur entier
mesure la vasoréactivité vasculaire (couplage possible avec la mesure de la lumière de
l’artère humérale)
C’est une technique descriptive et non pas prédictive
3.2 Angio scanner :
Il permet de voir :
- la plaque
- les calcifications
- les plaques hypo et isodenses
- les composantes lipidiques
- les irrégularités pariétales
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Le scanner CT 64 barettes permet de bien voir le cœur lipidique avec une bonne résolution sur
les carotides
Evolution du scanner dans les 2-3 ans au niveau des capteurs, des plans, de la résolution
spatiale (jusqu’à 200 µm/pixel) et diminution du problème lié aux calcifications.
Ceci permettra de visualiser les différentes parties de la plaque, et de faire une imagerie des
coronaires (étape de validation nécessaire)
-
3.3 IRM :
composition de la plaque
évolution lipidique, hémorragie, thrombus
résolution jusqu’à 100 µm, mais en général 500 à 800 µm
image correcte de la paroi de la carotide
Imagerie hors produit de contraste :
- permet de voir plusieurs structures
- discrimination de l’adventice
- zone avec perte de signal entre T1 et T2
- prédictivité du contenu de la plaque
- résolution 500µm
- pas de prédiction de l’évolution de la plaque
Les limites de l’IRM sont les territoires, pour les coronaires il faut utiliser le scanner.
L’IRM ne donne pas le degré de sténose mais une image de la paroi.
Apport d’un PC spécifique :
- imagerie des coronaires
- imagerie des plaques à risque
3.4 Echographie :
-
c’est la référence pour la carotide
résolution 80µm, avec de nouvelles sondes on peut aller jusqu’à 60 voir 35 µm
discrimine les plaques à densité hétérogène
4. PROJETS
-Rassembler les populations à risque
-Etablir une collaboration inter-labo
4.1 Validation de la cible sur pièce post-opératoire :
-
avoir aces à une échantillothèque caractérisée en clinique
quantification de la cible pour permettre la prédiction du comportement de la plaque :
le niveau d’expression doit être fonction du type de plaques
sérothèque réutilisable
identification de la cible (protéomique ?)
exploration de famille de molécules
potentialité d’expression de la cible dans un territoire accessible
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-
trouver un marqueur de risque et pouvoir l’inhiber
4.2 Accessibilité de l’IRM pour l’expérimentation :
-
recherche clinique en imagerie
recherche expérimentale sur l’animal en imagerie
financement (problèmes)
étude sur un petit groupe de patients
à partir d’une situation critique
4.3 Meilleure communication entre équipes :
-
plateforme expérimentale clinique et préclinique
standardisation des études et des collaborations pour pouvoir transposer l’imagerie à
l’évaluation du traitement
convaincre les radiologues d’inclure une étude de la plaque instable
Interaction des industriels pour le développement en parallèle de produits de contraste
et de traitements ; Mais ceci n’est pas faisable pour toutes les cibles
4.4 Amélioration des techniques :
-
avoir un marqueur pour différencier les plaques stables et instables
validation des marqueurs d’instabilité décrit par une étude multicentrique
Il ne faut pas oublier que c’est le patient qui est à risque !!
Il existe des patients avec plusieurs plaques pouvant évoluer de façon différente rendant
complexe l’analyse des données d’imagerie.
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ETUDE DE CAS
1. Hypothèses
:
-
un produit de contraste spécifique de la cible d’un médicament
un médicament traitant la plaque
Comment monter des études pour :
- prouver l’efficacité du produit de contraste
- suivre les effets du médicament
But de cette étude de cas :
- trouver un protocole pour valider le produit de contraste
- définir quels patients étudier
- montrer l’efficacité du médicament qui a été validé sur l’animal
Ex :
Le produit de contraste cible le macrophage
Médicament : un inhibiteur du macrophage
2. 1ère étape : essais cliniques de petite taille
Ces essais cliniques de tailles réduites sont nécessaires :
- pour repérer les patients
- pour évaluer la validité du produit de contraste (accumulation dans les plaques)
Le produit de contraste est évalué par :
- une autre technique où l’on montre que le produit de contraste peut reconnaître un
certain type de plaque
- l’anatomo-pathologie où on prouve que le ciblage du produit de contraste est
spécifique (immunohistochimie)
Il est possible de montrer la colocalisation du produit de contraste et de sa cible :
- par binding immunohistochimique
- expériences de compétition sur l’animal avec le produit final
Les lésions :
Identifier les lésions coupables : instables avec thrombus
Patients étudiés :
Patients très à risque sur lesquels on teste le produit de contraste :
- validation par une autre technique d’imagerie pour visualiser les plaques qui répondent
au produit de contraste
- le produit de contraste dans une population à risque s’accumule dans les plaques (ex :
comparaison avec le FDG, sachant que cette technique n’est elle-même pas validée)
- le patient coronarien a l’avantage de présenter une ou plusieurs plaques actives
cliniquement
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! visualisation ou non de l’agent de contraste, en comparaison avec une
population de patients athéroscléreux asymptomatiques et de patients non
athéroscléreux.
L’objectif étant de différencier plaques actives, plaques stables, paroi saine.
Mais il existe des problèmes de critère de sélection des patients, ex : apparition d’une plaque
avec une sténose de 50% mais 2 à 3 % de ces patients sont asymptomatiques
Question : est-il nécessaire d’arriver à l’événement pour faire l’imagerie ?
Une intervention après l’événement pose le problème de l’extrapolation avant l’événement.
3. 2ème étape : étude sur plus de patients
Pour mettre en évidence l’efficacité du traitement avec une imagerie à des temps différents.
L’imagerie sert à montrer l’efficacité du traitement
La réalisation d’une étude de morbidité avec une population traitée et non traitée est
envisagée (ex : ciblant l’inflammation)
La technique est validée sur une population de patients :
- problèmes de définition du type de patients
- problème au niveau de la preuve de la cible et/ou de l’efficacité de la molécule
Exemple d’un médicament pour stabiliser la plaque instable :
- il faut différencier les différents types de plaques
- définition morphologique des critères de stabilité de la plaque
- valider la pertinence de la cible
- grâce aux techniques d’imagerie on répond aux critères sur de petits effectifs
En cas de SCA( Syndrome Coronarien Aigu), on peut envisager :
- coronarographie à 24h
- IVUS pour description de la plaque
- Comparaison avec une nouvelle technique pour valider les patients instables et pour
être utilisé en prédictif.
Sur la carotide :
- AIT (accident Ischémique Transitoire) : imagerie de la plaque précoce
- mais forte hétérogénéité de la population de patients
- problème lié à des différences d’origine de l’AIT
Il faut envisager une étude différente pour les coronaires et les carotides (sur patients avec
AIT), car les techniques actuelles ne sont pas assez précises pour les carotides.
Les patients étudiés dans le cas d’un SCA:
Etude comparative par rapport à des patients asymptomatiques avec une comparaison avec
une population témoin
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Groupe témoin :
- patients sans athérosclérose
- patients stables
- patient son propre témoin par comparaison de ses différentes plaques
Les groupes étudiés :
- groupe SCA
- groupe contrôle sans plaque d’athérome sur les carotides
- groupe coronarien stable
Pour l’IRM :
- avoir un hypersignal dans la paroi (après séquence et timing) : l’idéal est un delta T1
de 300 ms
- ajuster la séquence et le temps : avoir un hypersignal dans la lumière
- avec les USPIO le delta est plus intéressant, mais le signal négatif rend la
quantification difficile
Utilisation du Produit de contraste :
- le produit de contraste idéal doit marquer la plaque qui va provoquer un événement
clinique
- validation par rapport à un médicament
- validation pour être pris en référence dans une étude
- montrer que lorsque la plaque se stabilise elle ne prend plus le produit de contraste.
Ceci n’a pas été encore fait ! Il n’existe pas encore d’étude sur le phénotype temporel
d’une plaque
Pour faire valider un produit de contraste, il est nécessaire de comparer la nouvelle technique
avec une technique de référence (coronarographie, IVUS)
Suivis de l’instabilité de la plaque par imagerie :
- patients sous traitement
- imagerie de ses patients
- observation de l’évolution de l’imagerie par rapport au traitement
- évolution chronique en imagerie sur un petit lot de patients (1an)
- possibilité d’examens complémentaires non invasifs
Biais : l’homogénéisation des centres d’études
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