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PROJET DE THESE DU Dr Anne-Lise HACHULLA
« Ventilation pulmonaire par krypton stable en TDM double énergie dans la
bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) post-tabagique »
Les évolutions technologiques permanentes de l’imagerie médicale sont caractérisées
par l’intégration progressive de l’imagerie fonctionnelle et de l’imagerie moléculaire dans la
composante morphologique de l’imagerie médicale traditionnelle. L’introduction en 2006 de
la scanographie double source (1), disponible à l’Hôpital Calmette depuis cette date, a permis
d’adapter le temps d’acquisition des examens tomodensitométriques (TDM) des maladies de
l’appareil respiratoire aux fonctions altérées des patients et de caractériser le contenu du
poumon profond en molécules de numéro atomique élevé par l’emploi de la double énergie
(2). Il est ainsi devenu possible de combiner, au cours du même examen TDM, l’étude
classique des organes du thorax (examen dit « morphologique ») à celle de la perfusion
pulmonaire, cette dernière étant considérée comme partie intégrante de l’imagerie
« fonctionnelle » du thorax. Elle est d’ores et déjà utilisée en routine clinique dans le bilan des
maladies vasculaires pulmonaires, et en particulier celui de l’embolie pulmonaire (3). Aucune
autre technologie radiologique ne permet, en routine clinique, d’associer l’imagerie de la
structure et de la perfusion pulmonaires comme le permet le scanner double source – double
énergie. Et ce qui est réalisable de nos jours en imagerie de perfusion est applicable à
l’imagerie de ventilation. Rappelons par ailleurs que : (a) parmi les évolutions actuelles de la
technologie TDM, seule l’imagerie en double énergie développée sur des appareils munis de
deux tubes à rayons X est un outil commercialement disponible ; (b) des options alternatives
sur des scanners avec une seule source de rayons X sont en cours de développement par
d’autres constructeurs. L’ensemble de ces développements sont réalisés sur des machines de
dernière génération chez chacun des constructeurs.
Cette approche de la ventilation en TDM double énergie se distingue de celle des
autres examens non invasifs réalisables dans ce contexte clinique, telles que les explorations
fonctionnelles respiratoires et la scintigraphie de ventilation, qui fournissent des données
fonctionnelles globales pour l’une et régionales pour l’autre, mais sans disposer du substratum
morphologique lésionnel également fourni par l’examen TDM morphologique. En recherche
clinique, de multiples méthodes d’imagerie de la ventilation pulmonaire ont été proposées
(4) : scintigraphie avec de nombreux radiotraceurs, TEP combinée à l’inhalation d’un
radiotraceur, associée ou non à la tomodensitométrie, IRM en imagerie de protons ou après
inhalation de gaz hyperpolarisés tels que le xénon ou l’hélium, tomodensitométrie après
inhalation de Xénon stable à haute concentration, soit après une seule inhalation, soit après la
technique du « wash-in, wash-out ». Toutes ces techniques sont dominées par trois
inconvénients majeurs : (a) elles n’analysent pas la morphologie lésionnelle comme le
SPECT ; (b) elles sont très irradiantes ; ou (c) elles utilisent du xénon stable en haute
concentration qui expose aux effets anesthésiants de ce gaz (5,6). C’est en raison de ces
potentielles complications du xénon que les auteurs du présent projet souhaitent utiliser du
krypton stable, sans effet anesthésiant, non résorbé par la circulation sanguine et éliminé au
bout de quelques cycles respiratoires.

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En TDM simple source, le krypton n’a été utilisé que dans des travaux expérimentaux
(6,7).
Deux expériences préliminaires d’étude de la ventilation en TDM double énergie avec
xénon ont été rapportées par une équipe coréenne chez 12 patients et dans un cas pédiatrique;
les auteurs démontrent la faisabilité de l’extraction du xénon en double énergie mais
rapportent des effets secondaires chez deux patients, à type de difficultés respiratoires durant
la phase d’inhalation du gaz (8,9).
Parce qu’il n’existait jusqu’à ce jour aucune méthode d’imagerie susceptible d’utiliser
du krypton, l’inhalation d’un mélange krypton-oxygène n’a jamais été testé, ni chez des sujets
volontaires ni chez des patients atteints de bronchopneumopathie. Il est donc important
d’apporter des éléments sur l’innocuité du mélange que cette étude se propose de tester en
TDM double énergie : (a) en ce qui concerne le krypton, il s’agit d’un gaz rare qui, comme les
autres gaz rares tels que l’argon, le néon et le xénon, est un gaz non toxique (source
« Toxicologie Clinique » [10] ; source Poisindex [11] ; sources internet [12], recherchées en
collaboration avec le Dr Linke –Centre Antipoison – CHRU de Lille et le Pr Lhermitte –
Centre de Biologie – CHRU de Lille); sa couche externe étant saturée en électrons, toute
recombinaison entre du krypton et une autre substance est impossible ; il existe donc
seulement en tant qu’élément; (b) le mélange gazeux comporte 20% d’oxygène, proportion
similaire à celle de l’air ambiant évitant toute baisse de la FiO2 chez le patient. Le mélange
reconstitue, de manière artificielle, un mélange proche de l’air où l’azote est remplacé, dans
les mêmes proportions, par le krypton. Il n’y a donc pas d’effet négatif à attendre sur la
fonction respiratoire du patient de l’inhalation de ce mélange, compte-tenu de sa composition,
du caractère non toxique du krypton, et du faible volume inhalé par le patient pour les besoins
de l’examen TDM. Supérieures aux proportions oxygène-xénon (70%-30%), les proportions
80%/20% du mélange sont celles qui doivent permettre d’obtenir, dans des conditions de
sécurité pour le patient, le meilleur signal en TDM double énergie en raison du numéro
atomique du krypton (Z=36), inférieur à celui du xénon (54). Par ailleurs, la faible
concentration en xénon dans les études citées est rendue impérative en raison des effets
secondaires de ce gaz.
En ce qui concerne le mélange krypton/oxygène, les concentrations de l’étude
envisagée ont été testées chez l’animal et chez l’homme sans effet délétères, en particulier
sans effet sur la fonction respiratoire [16].
Ainsi, le projet de recherche envisagé dans le cadre de la thèse d’université du Dr
Hachulla a pour objectif d’utiliser les possibilités de la technologie double énergie pour
étudier la ventilation pulmonaire régionale après inhalation de krypton chez les sujets
atteints de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) post-tabagique afin d’étudier
la ventilation en fonction de différents états morphologiques du poumon. Chez tout fumeur
BPCO, la structure du poumon peut être normale, et l’on attendra une ventilation normale
dans ces zones, ou le siège d’une destruction par emphysème, et l’on attendra une réduction
de la ventilation dans ces zones anatomiques. Cette hétérogénéité de distribution de la
ventilation est importante à analyser car elle permet de juger de l’efficacité de l’échangeur

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pulmonaire qui tend à maintenir les échanges gazeux dans les zones à structure et fonction
normales, et tend à les exclure dans les zones détruites par l’emphysème. Ainsi, l’examen
TDM réalisé dans la population cible de l’étude permettra de fournir une double information,
morphologique sur l’état du parenchyme pulmonaire, et fonctionnelle, grâce à l’étude de la
distribution de la ventilation dans chaque territoire.
Trois axes de recherche, réalisables grâce à la collaboration de trois Services de
l’Hôpital Calmette (Imagerie Thoracique [Pr Remy-Jardin] ; Pneumologie [Pr Wallaert];
Explorations Fonctionnelles Respiratoires [Dr Perez]), et du Laboratoire de Biostatistiques (Pr
Duhamel) sont ainsi considérés :
(1) Evaluation du niveau de rehaussement densitométrique après inhalation de
krypton dans une population de sujets BPCO emphysémateux sévères où le
poumon normal sera comparé au poumon détruit. Ce projet de recherche a obtenu
l’accord du CPP de Lille le 15 Octobre 2009. Les premiers patients ont été inclus
après fabrication industrielle du mélange krypton-oxygène (Air Liquide) et mise à
disposition en janvier 2010, autorisation d’essai clinique par l’AFSSAPS en avril
2010 (cf documents ci-joints); la fin de cette évaluation est prévue pour décembre
2010. Les résultats préliminaires démontrent l’efficacité de ce gaz pour l’étude de
la ventilation en TDM double énergie et permettent d’envisager les études ci-après
détaillées, nécessitant cependant un accord du CPP de Lille.
(2) Etude de la distribution de la ventilation pulmonaire chez le patient BPCO
atteint d’emphysème minime. Cette approche comportera l’analyse comparée de
la dyspnée, de la tolérance à l’effort par test de marche et explorations
fonctionnelles respiratoires recherchant la distension (CRF et CPT) ainsi que la
mesure de la diffusion du CO, explorations réalisées couramment lors de la prise
en charge de la BPCO.
(3) Etude des inadéquations ventilation-perfusion chez les patients BPCO
présentant un phénotype TDM de bronchopathie. Cette approche comportera une
exploration en double énergie de la perfusion au cours d’une angioscanographie
standard du thorax, complétée par une TDM de ventilation. Ces données seront
corrélées aux informations apportées par l’analyse de l’homogénéité de la
ventilation et la perfusion par scintigraphie de ventilation/perfusion.
Ce projet de thèse est envisagé dans le cadre de l’Equipe d’Accueil EA 2694 (Pr Duhamel),
sous la direction du Pr Remy-Jardin et du Pr Wallaert.

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BIBLIOGRAPHIE
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