Major Brain Regions and Their Major Interconnections Hippocampus episodic memory Parahippocampal Sensory cortex TP recognition V1 V2 6 LGN CA3 CA1 subiculum distribution from hippocampus PP OF why DL action plan what FEF where MF Premotor Motor 5 to 1 Long range cortical pathways 5 Anterior thalamus AA1 A2 AA2 AA3 Color code of output to frontal cortex PP cingulate A1 MG Frontal cortex cingulate Pulvinar Audiitory Medial Septum (ACh/GABA Papez circuit IT 3 to 4/3 vision Dentate Gyrus A1, primary auditory; AA1-3, auditory associational; GP, globus palidus (internal/externall); IT, infero-temporal;FEF, frontal eye field; Mf, medial frontal, M1, primary motor, M2 secondary motor; MB, mammilary body; NR, nucleus reuinions; OF, orbito-frontal;PAG, periaqueductal grey; PPt, pedunculo-pontine; PP, posterior parietal; SA, somatosensory associational; SNc, substantia nigra compacta; SNr, substantia nigra reticulata; SMG, supra-marginal gyrus (face area); SMN, supramammillary body;subthal, subtahalamic nucleus; TP, temporal pole; VTA, ventral tegmental area; SS2 MDi mid Basal Ganglia Striatum Matr/Stri Ventral pallidum Association cortex, VPL timing PP Pons granule parallel CS GPe subthal Olive climbing US Insula SNr claustrum VTA dopamine somatosensory Amygdala Hypothalamus SNc dopamine Attentional system Long-range corticocortico tracts Sensory input Lisman,2005 Habenula/ pineal Interpeduncular Red nuclus Cerebellar nuclei PPt (Ach) Sup Colliculus Chiasmatic N Inhibitory Light grey boxes are thalamic nuclei Cerebellum GPi Intralaminar (to layer 1) SMG VL VPL CM PF Zona incerta action selection SMN VA/VL MDl Accumbens SA SS1 MB Hipp-VTA loop Green structures are limbic MDm mid NR Cerebellar cortex Facial nucleus Inf Colliculus Pituitary autonomic Pontine reticular formation PAG Spinal somatosensory vestibular Attention orienting movement Rhythmic movement auditory Gross motor postural Fine motor LE SYSTEME LIMBIQUE 1. Neuroanatomie du Système limbique - Circuit de Papez Amygdale Striatum Accumbens (Hippocampe - Cortex Prefrontal - Fornix) 2. Motivation et Récompense - Addiction 3. Aspects Moléculaires - Neurotransmetteurs: Glu, Gaba, Dyn, 5-HT, etc - Voies Dopaminergiques 2. MOTIVATION ET RECOMPENSE Nature des Emotions & Notions de Comportement A – DOPAMINE -Ganglions de la Base et Control de l’Activite Locomotrice B- Definitions - Action des Drogues - Notions de Comportement C- Methodologies DEFINITIONS Influences Biologiques • Impulsion – Un état excité provoqué par un besoin physiologique • Besoin – Une déprivaion qui potentialise une impulsion pour éliminer ou réduire cette déprivation • Homeostasis – La tendance du corps à maintenir un équilibre • Instinct – Un état biologique inné de comportement que l’on croit universel au sein d’une espèce • Excitation: activation du système nerveux – Système nerveux autonome • Capte les messages des organes internes et vers les organes du corps, mesurant des processus tels que la respiration le rythme cardiaque et ladigestion – Système nerveux sympathetique • Impliqué dans l’éexcitation du corps et responsable de sa rapide réponse à un agent stressant – Système nerveux parasympathetique • Calme le corps, produit la relaxation et la guérison Accomplissement & Motivation • Nécessité d’un accomplissement – Le désir d’accomplir quelque chose, d‘atteindre un niveau d’excellence et defournir des efforts dans ce but • Theory de l’attribution – Les individus sont motivés à connaître les causes sous-jacentes au comportement comme faisant partie des efforts pour donner un sens à leur comportement • Qu’est-ce que la motivation? – La motivation implique la question de savoir pourquoi les gens se comportent, pensent et agissent comme ils le font – Un comportement motivé fournit de l’énergie, de la perséverance et un but Régulation des impulsions Besoin Biologique amène à une impulsion conduit à comportement diminue Emotion et Motivation – Hypothalamus et Systeme limbique sont impliqués dans les sentiments, les émotions et les comportements – Aggression: • Amygdale et hypothalamus. – Peur: • Amygdale et hypothalamus. – Nourriture: • Hypothalamus (centre de nourriture et satieté). – Comportement et Impulsion Sexuels : • Hypothalamus et système limbique. – Comportement en vue d’un but (récompense et punition): • Hypothalamus, Accumbens, Amygdale and cortex frontal. Emotion • Qu’est-ce l’émotion? – Sentiment ou affection, qui peut impliquer une excitation psychologique, une experience consciente, ou une expression comportementale THEORIES des EMOTIONS • James-Lange theory – L’Emotion résulte d’états physiologiques provoqués par des stimuli de l’environment • Cannon-Bard theory – L’Emotion et les réactions physiologiques se déroulent simultanément Toute Experience est basée sur la récompense •une experience positive induit un renforcemement & conduit à une habitude RECOMPENSE: •induit une Réponse émotionelle positive •agit agit comme RENFORCEUR ou BUT •empêche l’EXTINCTION d’une habitude Qu’est-ce que ENVIRONNEMENT la recompense PERCEPTION INSTINCT IMAGINAIRE PROCESSING MEMOIRE ANTICIPATION du PLAISIR EXCITATION MOTIVATION COMPORTEMENT COMPLEXE HABITS (nourriture, sexe, apprentissage, etc) A. Dopaminergic Neurons • Retro-rubral field (A8) • Substantia nigra pars compacta (A9) • Ventral tegmental area (VTA) (A10) A1.Nigrostriatal System Origine: A9 group Terminaisons : Dorsal striatum Dorsal Striatum • Caudate & Putamen • Apprendre à exécuter automatiquement des mouvements complexes dirigés par une commande volontaire : conduire une voiture A2. Mesolimbic System • A10 & A9 • Apprentissage • Comportements en reponse à des stimuli incitatifs • – motivation Se termine dans le Striatum Ventral – – – – – Nucleus Accumbens Olfactory tubercle Septum Central amygdala Stria terminalis A3. Mesocortical System • Origine en A9 et A10 • Termine dans le cortex cerebral – Attention – memoire à court-terme – Planning – Résolution de problèmes Ad A2: • 1. Nucleus Accumbens(NAc) rôle central dans les aires du cerveau concernées par les neurones dopaminergiques région Core - Intègre les responses motrices – Intègre les émotions 2. région Shell provoque les réponses appropriées motrices système nerveux autonome & réponses hormonales Ad A2: NAc Interactions A. Recoit des informations du B. système septo-hippocampal : B. Envoie l’information vers impliqué dans l’apprentissage et la mémoire l’amygdale système striato-pallidal élicite les réponses motrices volontaires et les réponses viscérales + reponses hormonales A B Résumé En raison de ces interconnections, la dopamine contrôle l’integration d’information biologiquement relevantes qui déterminent une réponse motivée Dopaminergic System Action control; reward prediction, anticipation, intention, strategy searching, action planning Actions de la Dopamine Dopamine A. Types de Recepteurs • 2 familles – Type D1 et Type D2 • D1 et D5 dans la famille D1 / D2, D3, D4 dans la famille D2 1. Type D1 - faible excitation via action sur adenylate cyclase – neuromodulation au niveau de l’excitation de la cellule cible recepteurs postsynaptiques D5 a 10x plus d’affinité pour DA que D1 2. Type D2 - faible inhibition postsynaptique : D3 & D4 - autorecepteurs postsynaptiques & presynaptiques : D2 inhibe adenylate cyclase et reduit potential d’excitation (et libération de neurotransmitter) de neurones; certains recepteurs peuvent modifier l’ouverture de canaux Ca++ peut être bloqué à un seuil plus bas que pour D1 DEFINITIONS Qu’est-ce que la Motivation? Processus qui influence: – orientation – persistence – vigueur d’un comportement dirigé en vue d’un but Nous sommes motivés à nous engager dans des comportements qui nous fournissent des avantages pour notre survie Une rupture physiologique de homeostase entraîne une pulsion comportementale dans une certaine voie (boire quand on a soif) Theorie: attente x valeur – Un comportement en vue d’un but est déterminé à la fois par • l’attente qu’un tel comportement va produire un certain but • et la valeur que l’on attribue à ce but (= valeur incitative / incentive value) • Motivation = expectancy x incentive value DEFINITIONS Tolerance et Apprentissage • Tolerance Contingente à la Drogue – Ne dévelope de tolérance que pour des effets qui ont été expérimentés. – Design avant & après. • Sex après l’alcohol (étude sur rat). • Tolerance Conditionée à la Drogue – Les effets de tolérance sont les plus grands lorsque la drogue est prise dans la même situation/environnement. • Overdoses • responses compensatoires Conditionées • Effets de Withdrawal Conditionnés – Les effets de withdrawal vont se présenter dans un environnement lorsque la drogue est absente. DEFINITIONS 1. ACTION des DROGUES • Tolerance • Dependence - Addiction - Withdrawal • Drogue d’Abus 2. Comportement • Motivation – – • • • • CS vs US (= conditional vs unconditional Stimulus) Incentive Motivation Stimulation Reinforcement - Extinction Craving Reward Prediction Tolerance Tolerance : baisse d’efficience d’une substance lorsqu’elle est ré-administrée au cours du temps pour produire le même effect physiologique. Initialement, moins de 10% des recepteurs opioid doivent être occupés pour produire une analgesie. Plus une substance est efficace, moins il faut occuper de récepteurs pour produire un effet. Efficacité (efficacy): activité intrinsique d’une drogue Fentanyl>Morphine >Naloxone (no efficacy, antagonist) Dependance • Dependance Psychologique – besoin psychologique d’utiliser une drogue • Par exemple pour se libérer d’une émotion • Surtout vrai pour des drogues qui libèrent du stress (cigarette) • Dependance Physique – incomfort et détresse qui suit l’usage continu d’une drogue addictive – Un besoin physiologique d’une drogue pour fonctionner dans certaines limites – Marqué par des symptomes déplaisants de manque Addiction & Circuits de Récompense : Systeme Dopaminergique Mesencephalique = neurones dopaminergiques projetant du VTA & substantia nigra vers l’aire mesencephalique. Nucleus acumbens joue un rôle très important Preuves de l ‘mplication du système DA dans la voie de la récompense A. Intracranial Self Stimulation (ICSS : autostimulation intracranienne) – – – – ICSS: sites sont groupés dans cette région. ICSS provoque une libération de dopamine. agonist de Dopamine augmente ICSS; les antagonists la diminue. Des lesions de cette région diminuent ICSS B. Comportement motivé naturel – Lorsque les rats ont libre accès à la nourriture,leur taux de DA augmente – La DA chez le mâle augmente en présence de la femelle – La DA augmente en preparation mais pas necessairement pour la consommation d’une récompense. C. Autres preuves : –L’animal s’auto-injecte la drogue dans cette région mais pas dans d’autres. –L’injections dans l’accumbens (pas ailleurs) provoque une préférence de lieu. –Des lécions dans l’accumbens diminuent les effets de récompense face à la drogue. –après injection, la libération de DA augmente. Apprentissage 3 voies principales d’apprentissage: Conditionnement Classique (Pavlov, 1920) : Apprentissage Associatif, un stimulus en predit un autre Apprentissage Instrumental /Conditionnement Operant : apprendre la relation entre un comportement et sa conséquence (Thorndike, 1898, Skinner, 1953) Apprentissage par observation: apprendre à imiter, reproduire le comportement des autres. (Bandura, 1977). Tous ces apprentissages sont importants pour d’ûn organisme puisse s’adapter à son environnement. Ce sont des concepts clé de la psychologie expérimentale et dévelopementale. Conditionnement Classique •Tone comes to produce same response as food. Conditionnement Classique Apprentissage Instrumental /Conditionnement Operant Operant Conditioning How animals learn to solve Problems (Thorndike, 1898) Example : place a hungry animal in a cage, which opens by pressing a lever. Outside the cage there is food. On successive trials the animal became quicker at opening the cage door (= instrumental learning or operant conditioning) the animals behaviour is instrumental for bringing about a certain outcome. Skinner’s experiments (Skinner box) Chamber with metal flooring and a lever connected to a food dispenser. The metal floor enables the administration of an electric shock, whereas pressing the lever releases a food pellet. if a lever press resulted in the release of a food pellet, the rats’ “response” would soon increase in frequency. Thus the lever pressing was reinforced. If the press of the lever is punished with the delivery of an electric shock, the animals’ response frequency would soon decrease. Apprentissage Instrumental /Conditionnement Operant Operant Conditioning 3 components: Antecedent Condition Behaviour Consequence Antecedent condition = Circumstances that indicate when to respond. can be in the form of a discriminative stimulus, e.g: - green light = cross - red light = don’t cross. Consequence = the outcome, result of the behaviour. Reinforcement = positive outcome Punishment = negative outcome Applications Training animals : eg. as rescue dogs, lead dogs, or simply teaching a dog to sit Education Principles for motivation Behaviour therapies Apprentissage par observation Observational Learning How do we learn how to write, drive a car read,…? Classical and Operant conditioning would be tedious ways of learning such complex behaviours. It is easier to observe someone and then imitate what they did = observational learning. Especially humans are extremely efficient at this type of learning because we are able to use language in addition. Similar to Classical and Operant conditioning it has important adaptive functions. 4 components: Attention Retention = Remember what you want to imitate. Reproduction = Imitation of behaviour. Motivation = Incentive for imitating behaviour Dependance physique et psychologique La motivation comprend deux composantes: •une composante incitative « Wanting » •et une composante hédonique « liking » Projections DA sont nécessaires pour générer •l’aspect « désir » (Composante incitative) de la motivation, •mais pas l’aspect « j’aime » (Composante hedonique), •ni l’apprentissage associatif CONCLUSION • Système DA PAS nécessaire – pour controler la composante hedonique du plaisir et le renforer • Système DA est necessaire pour attribuer une valeur incitative à une représentation neuronale d’un stimulus en relation à une récompense La valeur incitative est un composant de la récompense et de la Motivation • Le Système DA est – necessaire pour « désirer » (composante incitative) – pas necessaire pour « aimer » (composante hédonique) – pas necessaire pour apprendre de nouveaux « j’aime /j’aime pas » EXCESSIVE WANTING • Induced by drug-induced dysfunction in Profrontal Cortex (normally involved in decision-making, judgement, emotional regulation and inhibitory control over behavior) • Yields to cognitive deficits in ability to properly assess future consequences of an action • Excessive salience due to sensitization of Nacc-related circuitry • END-RESULT = COMPULSIVE PURSUIT of ACTION Motivational views of reinforcement: implications for understanding the behavioral functions of nucleus accumbens dopamine John D. Salamone, and Mercè Correa1 Behav Br. Report According to the incentive salience model, the process of incentive motivation can be broken down into two components, which are known as `liking' and `wanting'. However, accumbens DA depletions can blunt components of wanting, while leaving others intact. Thus, `wanting' can be dissociated into distinct components, and accumbens DA depletions have a greater effect upon the expenditure of effort in reinforcement-seeking behavior, while leaving appetite components basically intact. RECOMPENSE DANS LE CERVEAU • Notion de “récompense.” Induit une réponse émotionnelle positive Agit comme un RENFORCEUR ou un BUT Empêche l’EXTINCTION • Valeur de Motivation Réponse avec EFFORT Se fait par apprentissage REWARDS IN THE BRAIN • Erreurs de prédiction de la récompense Vitesse d’apprentissage basé sur la récompense Prediction positive vs. negative EXPERIMENTAL SETTING • Monkeys, Computers, and Rewards PREDICTION de RECOMPENSE chez les SUJETS NORMAUX 1. Les Neurones DA repondent à une récompense imprevisible et produisent un signal global de renforcement. 2. Certains neurones DA du striatum reagissent aussi à l’attente et la detection de la récompense. 3. D’autres neurons du striatum ont des activities en relation à la récompense en fonction de - la preparation, - l’initiation et - l’execution du mouvement. Behavioral tasks Go–nogo task. When the animal kept its right hand relaxed on a resting key, a colored, fractal instruction pictures appeared on a computer monitor for 1.0 s and indicated one of three trial types. A red square trigger stimulus presented 2.5–3.5 s after instruction onset required the animal to execute or withhold a reaching movement according to trial type. Trials lasted 12–14 s, intertrial intervals were 4–6 s. Expectation of reward Neuronal activity in striatum and orbitofrontal cortex Activity in a putamen neuron during the delayed go–nogo task. The neuron is activated immediately before delivery of reward, whether a movement is required or not, but is not activated before a sound reinforcer in unrewarded trials Behavioral tasks Spatial delayed response task When the animal kept its hand on the resting key, one of two instruction pictures, indicating the desired movement and type of reward, appeared for 1.0 s on the left or right side of the computer monitor. The trigger stimulus, consisting of two identical red squares covering exactly both the left and right positions of the instruction stimuli and indicating only the time to respond, appeared 2.5–3.5 s after instruction onset. Each trial contains two delay periods, (1) the instruction- trigger delay during which the animal remembered the type of instruction and prepared for the reaction, (2) trigger-reinforcer delay during which the animal could expect the reinforcer. Expectation of reward Neuronal activity in striatum and orbitofrontal cortex Coding of relative reward preference increased during expectation of the preferred reward. Different combinations of reward were used in the two trial blocks. in the top trials, A was a raisin and B a piece of apple; in the bottom trials, B was a piece of apple and C was cereal. A B B C Each reward was predicted by an instruction picture shown above the histogram. Although reward B was physically identical in the top and bottom panels, its relative motivational value was different (low in the top panel, high in the bottom panel). : 3 main forms, all related to past reward : all forms of task-related activations depended on the reward expected at trial end :activated by unpredictable reward and reward-predictin CS, but depressed by omitting rewards RESUME Actions des Neurones Dopaminergiques Cortex Orbitofrontal : 3 formes d’activations, en lien avec une récompense passée Striatum : toutes formes d’activations liées à des activités dépendent de la récompense attendue à la fin de l’essai Neurones Dopamine : activés par une récompense imprevisible activés par un CS prédisant une récompense mais déprimés si la récompense est omise PUTTING IT ALL TOGETHER Figure Courtesy of W. Schultz REWARD PREDICTION in NORMAL SUBJECTS REGIONS INVOLVED : 1. Orbitofrontal neurons discriminate among : - different rewards and - code reward preferences. 2. meso-striatal and meso-corticolimbic loop respond to reinforcement stimuli (in control subjects). 3. Reward also induces activation in regions specific to task performance REWARD PREDICTION in ADDICTS 1. - Similar pattern of reward-related activation in addicts 2. - In gambling addicts (in contrast to healthy subjects) typical reward-related regions respond to monetary reward but not to nonmonetary reinforcement. 3. Reduced activation in performance-related regions is observed 4. Dopamine-related regions associated with the integration of motivational information and movement execution. Dopamine-related pathological disorders can be associated with movement disorders, such as Parkinson’s disease or with false motivational attributions such as drug dependence. Neural Circuitry of Depression Highly simplified summary of neural circuits that contribute to depression While most research in the depression field has focused on hippocampus (HP) and frontal cortex (e.g., prefrontal cortex [PFC]), there is the increasing realization that several subcortical structures implicated in reward, fear, and motivation (nucleus accumbens, amygdala, hypothalamus) are also critically involved. Norepinephrine (locus coeruleus) and serotonin (dorsal raphe and other raphe nuclei) innervate all of these regions. In addition, there are strong connections between the hypothalamus and the VTANAc pathway. Depression Circuitry The hallmark of depression Hippocampus is often shrunk in depression (perhaps damaged by the stress hormone cortisol) Amygdala is also involved Prefrontal & Parietal Cortex and Basal ganglia • too little activity in prefrontal lobes (behind the eyes) and parietal lobes (on the side of the brain, toward the top) • & too much activity in the limbic system (including the reward patway) explains why depressed people do not only feel bad emotionally but have trouble thinking. •"many depressed people feel sad, but what brings a lot of people to the doctor is actually the fact that they can't think straight." Specific components of depression Sadness - distorted thinking - disturbed sleep Not a mere deficiency of key brain chemicals (norepinephrine, dopamine and serotonin) but a malfunction of particular circuits connecting the limbic system with the prefrontal cortex the brain stem hypothalamus (controls basic functions : sleep, appetite and libido) The serotonin system. Serotonin is released into the space between the "sending" nerve cell and the "receiving" nerve cell. When serotonin is received on the surface of the "receiving" cell, it stimulates or activates serotonin receptors. Stimulation of these receptors generates an impulse and allows message to move forward. An important way serotonin is removed from this systemis by a serotonin uptake pump. In Depression: When a person suffers from depression, there may be a problem with the balance of the serotonin system. Prozac Blocks the action of the serotonin uptake pump. When serotonin is released from the "sending" nerve cell,some of it is reabsorbed by an uptake pump. By blocking the Ser uptake pump, Prozac increases the amount of active serotonin that can be delivered to the "receiving » nerve cell. This may help message transmission return to normal. Animal Models Used in Depression Research Model Forced swim test Main Features Antidepressants acutely increase the time an animal struggles in a chamber of water; lack of struggling thought to represent a state of despair. Tail suspension test Antidepressants acutely increase the time an animal struggles when suspended by its tail; lack of struggling thought of represent a state of despair. Learned helplessness Animals exposed to inescapable footshock take a longer time to escape, or fail to escape entirely, when subsequently exposed to escapable foot shock; antidepressants acutely decrease escape latency and failures. Chronic mild stress Animals exposed repeatedly to several unpredictable stresses (cold, disruption of light-dark cycle, footshock, restraint, etc.) show reduced sucrose preference and sexual behavior; however, these endpoints have been difficult to replicate, particularly in mice. Social stress Animals exposed to various types of social stress (proximity to dominant males, odors of natural predators) show behavioral abnormalities; however, such abnormalities have been difficult to replicate,particularly in mice. Animal Models Used in Depression Research Model Early life stress Main Features Animals separated from their mothers at a young age show some persisting behavioral and HPA axis abnormalities as adults, some of which can be reversed by antidepressant treatments. Olfacotry bulbectomy Chemical or surgical lesions of the olfactory bulb cause behavioral abnormalities, some of which can be reversed by antidepressant treatments. Fear conditioning Animals show fear-like responses when exposed to previously neutral cues (e.g., tone) or context (cage) that has been associated with an aversive stimulus (e.g., shock). Anxiety-based tests The degree to which aniamals explores a particular environment (open space, brightly lit area, elevated area) is increased by anxiolytic drugs (e.g., benzodiazepines). Reward-based tests Animals show highly reproducible responses to drugs of abuse (or to natural rewards such as food or sex) in classical conditioning and operant conditioning assays. Cognition-based tests The ability of animals to attend, learn, and recall is measured in a variety of circumstances. Most of these tests are available in rats and mice; the tail suspension test is used in mice only. Depressed Rats and the Forced Swim Test "learned helplessness" model of depression Normal rats are put in a tub of water. Typically, they swim hard for 10 minutes Then give up and float until researchers take them out. The next day, they are put back in the water : they give up much faster, (usually after 2 minutes) If Prozac is given, rats (unlike humans) experience an immediate benefit : they don't stop swimming nearly as fast on the second day. Every depression treatment known to man--drugs, electroshock therapy, TMS-all affect the forced swim test Honte - Colère - Rage • Région lésée – • portion Anterieure de l’hypothalamus Resultat – manifestations comportementale de rage, mais sans comportement d’attaque Aggression affective • Région lésée – Stimulation de l’aire mediale de l’hypothalamus • Resultat – manifestations comportementale of rage, mais sans comportement d’attaque Aggresion de predateur • Aire lésée – Simulation de l’aire laterale de l’hypothalamus • Resultat – Pas de manifestations de rage, mais comportement d’attaque menacant Panic Disorder • touche 1-2% de la population •Surtout les jeunes entre 15 et 25 ans • composante génétique probable, selon des études de familles/jumeaux/adoption A model for Panic Attack Symptomes •Attaques panique inattendues, récurrentes avec: Accélération cardiaque, tremblements, sudation,suffocation, nausées, etc, souci constant d’une autre attaque Effects of SSRI Sensory cortex thalamus - amygdala hypothalamus serotonin SSRI Psychosurgery • Frontal Lobotomy – Limbic system controls emotion, but to much emotion can be a bad thing, so alter the limbic system. – Area – Frontal lobe lessons – Benificial effects on psychosis, depression and various neuroses (anxiety) • Side effects – – – – – Small decrease in IQ, some memory loss Loss of emotional component of thought & blunt emotional responses Inappropriate behavior; Lowering of moral standards Problems planning and problem solving No concentration (easily distracted)