Le Défi de la Médecine Personnalisée en Oncologie : une

Le Défi de la Médecine Personnalisée en Oncologie : une
nouvelle approche intégrant les Biomarqueurs tout au
long du développement des Nouvelles Molécules
Dr Nathalie Varoqueaux
Directeur Adjoint des Parteneriats Scientifiques
Roche Neuilly
Un modèle de R&D à repenser
Une nécessité de changement
4500 nouvelles molécules - 900 en oncologie
~40 nouvelles molécules approuvées / an par les
autorités de santé
Attrition : 95 %
Coûts R&D : x 3 au cours des 15 dernières années
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June 15, 2010
3
Médecine Personnalisée
Un défi face à une complexité de plus en plus grande
4
Sotiriou, C (2007) Nat Rev Cancer 7:545
Médecine Personnalisée
Un défi face à une complexité de plus en plus grande
Un biomarqueur peut être plus difficile à trouver qu un médicament
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Utilisation clinique
Dizaine
Centaine
Un millier de biomarqueurs
Potentiellement
intéressants
Evaluation à un stade
précoce
Exploratoire
Biomarqueur = Tout paramètre biologique utilisé comme indicateur du processus d une maladie ou de la réponse
à un médicament
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Roche
Une organisation unique pour le développement de la Médecine
Personnalisée
Deux domaines d expertise en synergie
Pharma : 3ème laboratoire mondial, leader en Oncologie et en Biotechnologie
Diagnostic : leader mondial du diagnostic in vitro
Stratégie fondée sur l Innovation et l Excellence Scientifique :
1er investisseur monde en R&D
3 prix Nobel
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Deux Pôles d Innovation en Oncologie
Une R&D ouverte sur l innovation externe
gRED
pRED
Schlieren
Nutley
Penzberg
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Médecine Personnalisée Roche
Pourquoi les biomarqueurs sont-ils si importants ?
Les biomarqueurs indispensables pour :
Améliorer la prise de décision en R&D
(e.g. des outils pour le profiling des cibles, des composés)
Comprendre les voies de signalisation et les mécanismes
(e.g. Définir les sous-populations, stratification optimale des
patients)
Guider le développement de la pharmacodiagnostique
(e.g. augmentation du ratio bénéfice/risque, compagnon
diagnostique)
Les biomarqueurs : un élément central tout au long du
cycle de vie du médicament, depuis l identification de la
cible jusqu au marché
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Médecine personnalisée en Oncologie
Un défi face à une complexité de plus en plus grande
Discovery
Phase III
Phases I/II
Post AMM
Caractérisation extensive de la cible et
des voies de signalisation
Cible du médicament
Roche
DTAs*
Genentech
R&ED
Biomarqueur
Prévalence
Product Development
Biomarqueur
s PD
Chugai
Biomarqueurs
Réponse
Roche Diagnostics
Programmes BIOMARQUEURS
* DTA: Discovery and Translational Areas
Equipes Pharma et Diag
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La médecine personnalisée au centre de nos
activités
Développement conjoint du test compagnon
Rx
Dx
Recherche
Développement
Biomarqueurs
Anticorps
Outils
e.g.
Mécanisme de la maladie
IMPACT
Recherche des tests
diags. appropriés
Savoir-faire illimité et
échange de PI
Projets
Pipeline
e.g. Mélanome
Essais validés
techniquement, IVD
Commercialisatio
n
Médicaments et tests
Essais validés
cliniquement, IVD
Souscription aux
médicaments
plus rapide
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Développement des biomarqueurs
Nécessité d une synergie d expertise, d outils, et de moyens
Médecine Translationnelle
Biologie des systèmes
Modélisation et simulation
Compréhension
de la biologie
Echantillons
Essais cliniques
Données
patients
Succès des
programmes
biomarqueurs
Compétences
et expertises
en diagnostic
Interconnection
des Réseaux
d informations
Portfolio de
plateformes et
d outils
diagnostiques
Compétences
Compétences
et expertises
et expertises
en diagnostic
en diagnostic
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La Médecine Personnalisée Roche
PLX4032 Mutations BRAF V600E
Mélanome
picture placeholder
Besoin médical élevé, mais pas encore de thérapie
efficace aujourd hui
PLX 4032 : mélanome métastatique réfractaire avec
mutation BRAF V600E
bénéfice clinique sans précédent
picture placeholder
70 % de taux de réponse
réponse souvent rapide
N Engl J Med 2010;363:809-19
12
PLX4032
Mélanome métastatique avec mutation BRAFV600E
Day 0
Day 15
13
Pt 56
Vanderbilt
Mutation de BRAF
Co développement du test et du médicament en oncologie
Délais d IVD alignés sur ceux de RG7204 : plan
de développement accéléré
lancement
conjoint
~ 3 heures
Une mutation ponctuelle
dans le gène BRAF
(BRAFV600E) provoque son
activation en l absence de
stimulation par des facteurs
de croissance
Collections
d échantillons
et extraction
d ADN
PCR en temps réel
Roche
BRAFV600
E
OUI
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La Médecine Personnalisée Roche
Une recherche active de biomarqueurs à toutes les phases du
développement
Avastin
Près de 30
biomarqueurs
testés à ce
jour, sans
succès
Diagnostic
Assay
Sample
pVEGF
ELISA
pVEGF
(quartiles)
AVF2119g
(MBC)
AVF2107g
(CRC)
E4599
(NSCLCa)
AVAIL
(NSCLCa)
AVF2949g
(Ovarian)
AVF2938g
(RCC)
plasma
neg
neg
neg
neg
ELISA
plasma
+/-
neg (166)
neg
neg
VEGF
IHC
TMA
neg (189)
neg (237)
VEGF
ISH
TMA
neg (151)
neg (187)
VEGF-B
ISH
TMA
neg (106)
VEGF-C
ISH
TMA
neg (112)
VEGF-D
ISH
TMA
neg (112)
PLGF
ISH
TMA
neg (112)
KDR
IHC
TMA
neg (112)
FLT-1
ISH
TMA
neg (112)
FLT-4
ISH
TMA
neg (112)
Throm-2
ISH
TMA
neg (152)
HER2
ISH
TMA
neg (112)
Herctest
IHC
TMA
neg (112)
CA9
IHC
TMA
neg (112)
CD31
IHC
TMA
neg (112)
Hif1a
IHC
TMA
neg (112)
p53
IHC
TMA
neg (112)
neg (266)
ThyPhos
IHC
TMA
neg (168)
neg
H&E
IHC
TMA
neg (170)
Actin
IHC
TMA
neg (171)
Actin
ISH
TMA
p53
SEQ
LCM
neg (196)
neg (205)
kRAS
SEQ
LCM
neg (241)
neg (230)
bRAF
SEQ
LCM
neg (231)
neg (227)
CECs
Flow
PBMCs
neg
+/-
neg
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neg
La Médecine Personnalisée Roche
Une recherche active de biomarqueurs au stade précoce de
développement
Partenariat de Recherche Institut Curie/Roche
Programme collaboratif sur 2 ans en amont de la phase I
=> Préciser le mécanisme d action (nouvelle cible
complexe) et identifier des biomarqueurs prédictifs de
réponse avant la première administration à l Homme
Institut Curie
Plateformes à haut débit permettant d étudier les
variations du transcriptome et du protéome
(plateforme RPPA)
Banque regroupant les différents sous-types de
tumeurs mammaires humaines
exploration des
mécanismes de la cancérogenèse in vivo chez la
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souris (xénogreffes de tumeurs primaires ).
Roche
Différenciation à travers la Médecine
Personnalisée
La Médecine Personnalisée est une
réalité
Il reste des défis à surmonter dans
la découverte de biomarqueurs, leur
validation et leur commercialisation
Les technologies et les capacités
diagnostiques jouent un rôle crucial
dans la découverte de biomarqueurs
La synergie Roche Pharma- Roche
Diag tout au long des étapes du
développement d un médicament
est un avantage significatif
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