Tabac et réponses immunitaires
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Système immunitaire et tabagisme JP Van Vooren Hôpital Erasme - ULB Défenses de l’organisme Barrières protectrices : voies respiratoires, digestives et uro-génitales Réponses immunitaires innées ou adaptatives Tabagisme Atteintes locales et systémiques Le poumon et les voies respiratoires Organe exposé à l’extérieur Libre écoulement de l’air – risque d’impaction et de sédimentation de particules Mécanismes de défense • Anatomiques : Arborisation des bronches, jonctions intracellulaires serrées • Dynamiques : Epuration mucociliaire et toux • Moléculaires : surfactant, mucus, enzymes, peptides • Immunologiques innés et adaptatifs : cellules et immunoglobulines Arborisation bronchique (mécanisme anatomique) Epithélium trachéo-bronchique (Mécanisme dynamique muco-ciliaire) Mucus (mécanismes dynamiques muco-ciliaires) Film continu produits par les glandes et les cellules calciformes 5-10µm d’épaisseur, jusqu’aux bronchioles terminales → Piégeage des particules → Protection contre la déshydratation → Apport de molécules de défense (anti-lésionnelles et anti-bactériennes) Mécanismes dynamiques muco-ciliaires Mécanismes dynamiques muco-ciliaires Mécanismes dynamiques et tabac Mécanisme dynamique Mécanisme dynamique Mécanismes dynamiques Mécanismes moléculaires § Molécules de piégeage : Glycoprotéines de haut PM § Molécules anti-lésionnelles : Inhibiteurs de protéases, enzymes libérées par les cellules inflammatoires et/ou les bactéries (α-1-antitrypsine…) § Molécules anti-oxydantes (glutathion, catalase, superoxyde dismutase) § Molécules anti-microbiennes : Lyzozyme, Transferrine, Lactoperoxydase, β-défensines, cathélicidines et collectines β-défensines - 3 peptides < Cellules épithéliales et leucocytes - Mucus, riches en cystéines - Perméabilisation → fungicide, viricide et bactéricide - Chimiotactisme Collectines (opsonisation, anti-ox, liens avec allergènes, antigènes…) - Mannan-binding lectin (Tr resp sup, cav buccale) - Protéine-A associée au surfactant - Protéine-D associée au surfactant → Présentation aux lymphocytes Cathélicidines - Protéines - Distorsion de la membrane et lyse bactérienne Mécanismes moléculaires Mécanismes moléculaires Altération des cils Métaplasie épithéliale Déhiscence cellulaire Sécrétion réduite de défensines, collectines, cathélicidines… Hypersécrétion de mucus Viscoélasticité ↑ ↑[Polynucléaires dysfonctionnels] Auto-immunité? Phénomènes oxydatifs non-contrôlés Activités protéasiques Antigènes libérés par nécrose Néo-antigènes Colonisation puis « agression » infectieuse Tabac • 6000 composants différents en plus de la nicotine • Hydrocarbones, glycoprotéines, métaux • « Substances » antigéniques, cytotoxiques, mutagéniques, carcinogéniques générées par le tabac lorsqu’il est brûlé • Effet global. Somme d’effets parfois opposés de différents composants Y Arnson, Y Shoenfeld, H Amital. Effects of tobacco smoke on immunity, inflammation and autoimmunity. J of Autoimmunity; 2010, 34 : 258-65 Des effets mixtes et mixés Immunosuppression Effets pro-inflammatoires êMaturation et ê Sécrétion de cytokines par les Cellules dendritiques êMigration et ê Chémotactisme des PNs et êde l’activité des MacroΦ éAnergie des lymphocytes T, IFNγ moins actif êIgs circulantes êIL1, IL2, IL10, TNFα, IFNγ et IL8 éImmunité adaptative via les C. dendritiques éNombre de PNs et de lymphocytes T circulants êCD4+/CD8+ éTH2… éTNFα, TNFαR, IL6 éAuto-Ac (nécrose) éRadicaux libres Radicaux libres • Présents dans la « fumée » avec effet toxique local surtout au niveau des voies respiratoires et pulmonaire • Issus du méta(cata)bolisme des substances présentes dans le tabac et résorbées dont la nicotine. Atteintes cellulaires… • Oxydation des lipides et des protéines, ADN altéré Jin et col. Nicotine metabolism in U937 macrophages. J Neuroimmune Pharmacol. 2012; 7(1) : 289-99 Le VIH et le tabac Le VIH à l’échelle cellulaire, l’évolution progressive… Traitement Macrophages - Tuberculose - Parasitoses… Lymphocytes B - Infections - Lymphomes Lymphocyte T CD4+ Cellules Dentritiques Lymphocytes T CD8+ Cellules NK Infections virales et cancer Tabac et VIH • Toxicité des radicaux libres formés dans les cellules du système immunitaire • Induction des cytochromes et du métabolisme de certains antiviraux • Prolifération du virus facilitée (NF-κB). Lymphocytes activés • Climat inflammatoire propice aux « complications » et infections (prolifération d’autres virus) • Augmentation de la perméabilité de la barrière hémato-méningée… TH1><TH2 « Allergie » Hypersensibilité de type 1 Tolérance >< Auto-immunité Le rôle particulier de la nicotine Et du récepteur α7nAChR Une immunomodulation négative et un effet anti-inflammatoire + CO et Hydroquinone Cette fameuse nicotine Utilisation thérapeutique dans les maladies inflammatoires, en post-ischémie… Mais… Défenses locales amoindries, surfactant des nouveaux-nés défectueux, chimiothérapies anticancéreuses moins efficaces, néovascularisation favorisée…, apoptose réduite Un exemple concret La polyarthrite rhumatoïde Polyarthrite rhumatoïde • Le sexe • Les facteurs environnementaux : contraception orale, consommation de café, exposition à la poussière de silice, aux huiles minérales et le TABAGISME • Les facteurs génétiques Polyarthrite rhumatoide Les facteurs génétiques Les personnes porteuses de gènes codant pour - certains allèles HLA-DR portant l’« épitope partagé », - PTPN22, une tyrosine phosphatase - L’isoforme 4 de la PAD (peptidyl-arginine déiminase responsable de la citrullinisation) - MHC2TA qui module l’expression des HLA de classe II sur les APC Schématiquement Un petit peu de biochimie Puis d’immunologie Epitope partagé, anti-CCP et PR Positions 70 et 71 QRRAA pour DR1 (OR : 2), RRRAA pour DR10 (OR : 1.7) , QKRAA et QRRAA pour les DR4 (OR : 5.8) Homozygotie pour les allèles : augmentation du risque Polyarthrite rhumatoïde et tabac Observations Physiopathologie? • Anti-CCP • Evolution • Association avec épitope partagé • Sexe • Gravité et évolutivité • Réponse au traitement • (sexe, ethnie…) • Stress oxydatif • Induction de la « citrullination » par action sur la présentation des AG et sur la peptidyl-arginine déiminase • (+ effet antiinflammatoire) de la nicotine Que dire en cas de contexte favorisant? • Toute forme d’immunodéficience, induite (immunosuppresseurs), acquise (virale) ou congénitale augmente les risques de cancer et d’inflammation chronique… • Le tabac accentue l’immunodéficience et le niveau d’inflammation (infections…) locale et systémique Hépatites Transplantation Néoplasies déjà diagnostiquées… Maladies autoimmunes Déficits héréditaires… Merci….
