Gauvin_Julie_2015_memoire - Papyrus

Université de Montréal
Étude de la migration des populations de lymphocytes B du sang de patients infectés
par le virus d’immunodéficience humaine (VIH)
Par
Julie Gauvin
Département de microbiologie, infectiologie et immunologie
Faculté de Médecine
Mémoire présenté à la Faculté de Médecine en vue de l’obtention du grade de
Maitrise en microbiologie et immunologie
Novembre 2015
© Julie Gauvin, 2015

Université de Montréal
Faculté des études supérieures et postdoctorales
Ce mémoire intitulé :
Étude de la migration des populations de lymphocytes B du sang de patients infectés
par le virus d’immunodéficience humaine (VIH)
Par
Julie Gauvin
a été évalué par le jury suivant :
Dre Carolina Alfieri, président-rapporteur
Dr Michel Roger, directeur de recherche
Dre Johanne Poudrier, co-directrice de recherche
Dre Sylvie Lesage, membre du jury

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RÉSUMÉ
La dérégulation du compartiment de cellules B est une conséquence importante de
l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH-1). On observe notamment une
diminution des nombres de lymphocytes B sanguins ainsi qu’une variation des fréquences
relatives des différentes populations de lymphocytes B chez les individus infectés par rapport
aux contrôles sains. Notre laboratoire a précédemment démontré l’implication des cellules
dendritiques dans la dérégulation des lymphocytes B via la production excessive de
BLyS/BAFF, un stimulateur des cellules B. De plus, lors d’études menées chez la souris
transgénique présentant une maladie semblable au SIDA, et chez la souris BLyS/BAFF
transgénique, l’infection au VIH-1 fut associée à une expansion de la zone marginale (MZ) de
la rate. De façon intéressante, nous observons chez les contrôleurs élites une diminution de la
population B ‘mature’ de la MZ. Il s’agit du seul changement important chez les contrôleurs
élites et reflète possiblement un recrutement de ces cellules vers la périphérie ainsi qu’une
implication dans des mécanismes de contrôle de l’infection. Pour tenter d’expliquer et de
mieux comprendre ces variations dans les fréquences des populations B, nous avons analysé
les axes chimiotactiques CXCL13-CXCR5, CXCL12-CXCR4/CXCR7, CCL20-CCR6 et
CCL25-CCR9.
L’étude longitudinale de cohortes de patients avec différents types de progression
clinique ou de contrôle de l’infection démontre une modulation des niveaux plasmatiques de la
majorité des chimiokines analysées chez les progresseurs rapides et classiques. Au contraire,
les contrôleurs élites conservent des niveaux normaux de chimiokines, démontrant leur
capacité à maintenir l’homéostasie. La migration des populations de cellules B semble être
modulée selon la progression ou le contrôle de l’infection. Les contrôleurs élites présentent
une diminution de la population B ‘mature’ de la MZ et une augmentation de la fréquence
d’expression du récepteur CXCR7 associé à la MZ chez la souris, suggérant un rôle important
des cellules de la MZ dans le contrôle de l’infection au VIH-1. De façon générale, les résultats
dans cette étude viennent enrichir nos connaissances du compartiment de cellules B dans le

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contexte de l’infection au VIH-1 et pourront contribuer à élaborer des stratégies préventives et
thérapeutiques contre ce virus.
Mots clés : Lymphocytes B, Virus de l’immunodéficience humaine (VIH), chimiotactisme,
chimiokines, migration, progression clinique, zone marginale, populations de cellules B,
analyse longitudinale

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ABSTRACT
Deregulation of the B-cell compartment is an important consequence of human
immunodeficiency virus (HIV-1) infection. We observe a decrease in blood B lymphocyte
numbers accompanied by variations in the relative frequency of B cell populations in infected
individuals when compared to healthy controls. Our lab has previously exposed the
implication of dendritic cells in B-cell deregulation via excessive production of B lymphocyte
stimulator (BLyS/BAFF). Additionally, the study of BLYS/BAFF-transgenic mice as well as
mice exhibiting an AIDS-like disease revealed an expansion of the marginal zone (MZ) of the
spleen. Interestingly, we found reduced relative frequencies of mature MZ-like B cells in the
blood of elite controllers while rapid and classic HIV progressors had increased ‘precursor’
MZ-like cells. This variation in elite controllers is the only one observed for all population
analyzed and could be the reflection of active recruitment of these cells to the periphery to
help control infection.
To try and understand these variations in B-cell frequencies we have analyzed the B-
tropic chemotaxis axes CXCL13-CXCR5, CXCL12-CXCR4/CXCR7, CCL20-CCR6 and
CCL24-CCR9. The longitudinal study of patients with varying degrees of disease progression
and control shows a modulation of the levels of most chemokines in the blood of rapid and
classic progessors. Meanwhile, elite controllers maintain normal levels of these chemokines,
demonstrating their ability to preserve homeostasis. Our results suggest that the type of disease
progression impacts B-cell migration, resulting in modified B-cell population frequencies.
The decrease in mature MZ-like B-cells and the increased frequency of cells expressing
CXCR7, a receptor associated to the MZ in mice, in elite controllers suggest an important role
for the MZ in controlling HIV-1 infection. Overall, our results provide more information about
the B-cell compartment in the context of HIV-1 infection and can contribute to the elaboration
of preventive and therapeutic strategies for HIV-1.
Key words: B lymphocytes, Human immunodeficiency virus (HIV), chemotaxis, chemokine,
migration, clinical progression, marginal zone, B cell populations, longitudinal analysis.