Etude cas-témoins des gènes des récepteurs des

Le cancer de la prostate (CaP) est le cancer le plus fréquent chez
l’homme dans la plupart des pays industrialisés et le second en
nombre de décès après le cancer du poumon [1]. Les nombreuses
études réalisées dans le monde ont permis d’observer un gradient
Est-Ouest avec des taux d’incidence peu élevés en Asie, intermé-
diaires en Europe et très élevés aux USA, particulièrement chez les
populations afro- américaines. En France, l’incidence est passée de
◆ ARTICLE ORIGINAL Progrès en Urologie (2006), 16, 303-310
Etude cas-témoins des gènes des récepteurs des androgènes, de la
vitamine-D et de la 5-alpharéductase dans une population
afro-antillaise de cancer de prostate
Jacqueline VERONIQUE-BAUDIN (1, 2),Moustapha DIEYE (1, 2),Jean-Claude KOUYOUMDJIAN (3),
Francis VACHERON (3),Cyprian DRAGANESCU (2),Hervé AZALOUX (1, 2)
(1) Registre des Cancers de la Martinique, AMREC, Le Lamentin, Martinique, France
(2) Service de Médecine Nucléaire, Oncologie, CHU de Fort de France, Martinique, France, Université des Antilles Guyane
(3) Laboratoire de Biochimie Moléculaire, CHU de Créteil, Hôpital Henri Mondor, Créteil, France,
RESUME
Objectif : La prolifération des cellules prostatiques serait influencée par deux hormones d’origine stéroïdienne:
la testostérone et la vitamine-D. Leur action serait médiée par leur récepteur respectif. Les gènes qui codent pour
ces deux récepteurs et celui codant pour la 5-alpha-réductase (enzyme impliquée dans le métabolisme de la tes-
tostérone), ont été reconnus pour être des gènes candidats à la prédisposition au cancer de la prostate. Les étu-
des épidémiologiques et de susceptibilité génétique réalisées antérieurement, ont montré des résultats controver-
sés quant au rôle de ces gènes sur l’incidence de cancer de la prostate selon les populations. Notre objectif a été
de déterminer l’association éventuelle dans cette population, entre les polymorphismes de ces gènes, le stade ana-
tomo-clinique et le grade du cancer de la prostate.
Méthodologie : Notre étude épidémio-génétique de type cas témoin a porté sur 253 individus vivant en Marti-
nique. Le cancer de la prostate est le cancer le plus fréquent chez l’homme et la première cause de décès par can-
cer en Martinique. Son incidence est de 80/100 000 habitants (taux standardisés population mondiale). Ce nom-
bresitue la Martinique parmi les régions les plus touchées au monde avec une incidence proche des populations
noires américaines. Les cas et les témoins ont été recrutés dans la population hospitalière et générale. Les poly-
morphismes portant sur les gènes ont concernés l’évaluation suivante :
-Pour le récepteur aux androgènes (AR) cette étude a été réalisée grâce à des microsatellites du domaine de la
répartition codon CAG.
-Pour le gène de la vitamine-D (VDR) l’étude a porté sur les séquences poly(A) de la région 3’-UTR.
-Pour la 5-alpharéductase-II (SRD5A2), nous avons utilisé des microsatellites de type poly(TA).
Nous avons estimé les odds-ratio (OR) en utilisant une régression logistique avec intégration des paramètres bio-
logiques et cliniques.
Résultats : Pour le récepteur aux androgènes, nos résultats ont montré une association entre la présence
d’un nombre de répétitions de CAG supérieur à 20 et les formes localisées ou de bas grade. Un risque en
rapport avec l’allèle lourd du VDR a été observé dans les formes avancées et de bas grade (PSA-T > 20
ng/ml).
Enfin, concernant la 5-alpha-réductase nous n’avons pas observé de polymorphisme différenciant les cas et les
témoins.
Conclusion : L’analyse de cette étude a conduit à des résultats différents de ceux observés pour d’autres popula-
tions d’origine ethnique proche. Pour les gènes du AR et du VDR, la présence d’un allèle lourd, confèrerait un
risque accru de développer un cancer de la prostate et de pronostic péjoratif. Le polymorphisme du gène de la
5-alpharéductase n’a pas permis d’identifier un groupe à risque.
Mots clés : Cancer, récepteurs aux androgènes, récepteurs à la vitamine D 5-alpharéductase, population antillaise.
Niveau de preuve : 3
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Manuscrit reçu : avril 2005, accepté : mars 2006
Adresse pour correspondance : Pr. H. Azaloux, Médecine Nucléaire Oncologie, CHU de
Fort de France, BP 61, 97260 Fort de France, Martinique..
e-mail : [e-mail]
Ref : VERONIQUE-BAUDIN J., DIEYE M., KOUYOUMDJIAN J.C., VACHERON F.,
DRAGANESCU C., AZALOUX H. Prog. Urol., 2006, 16, 303-310

25 à 75 entre 1980 et 2000 (Taux standardisé par rapport au reste du
monde) [2]. En Martinique, région française d’outre-mer, son inci-
dence a nettement augmentée ces dix dernières années. Le cancer
de la prostate demeurerait le cancer le plus important en terme d’in-
cidence et de mortalité, d’après le registre des cancers de la Marti-
nique (plus de 53% en dix ans). L‘incidence est plus élevée qu’en
France métropolitaine et très proche de la population noire Améri-
caine [3-4]. Cette diversité géographique serait due à une combi-
naison de facteurs environnementaux, épidémiologiques ou géné-
tiques, comme le suggère la plupart des études internationales. Les
seuls facteurs de risque actuellement identifiés avec certitude sont
l’âge, l’origine ethnique et l’existence d’antécédents familiaux.
Comme dans la plupart des autres cancers, une succession d’altéra-
tions génétiques spécifiques, le plus souvent acquises et parfois
héritées, serait responsable de la carcinogenèse prostatique. La
diversité de l’expression des polymorphismes des gènes réperto-
riés, renforce l’hypothèse d’une étiologie multigénique différente
selon la population. La distribution des formes alléliques de ces
gènes peut-être significativement différente selon l’ethnie [5-6].
Pour le CaP, les différences d’incidences observées entre les popu-
lations étudiées au niveau épidémiologique, pourraient être liées en
partie à l’existence de polymorphismes de certains gènes, impliqués
dans le métabolisme des androgènes (5-alpharéductase de type 2
(SDR5A2), ou faisant varier la réceptivité aux hormones stéroïdes
(récepteur aux androgènes (AR), récepteur à la vitamine D (VDR)).
Le gène codant pour AR est constitué de 8 exons, il est localisé sur
le bras long du Chromosome X en q11-12. Le domaine de transac-
tivation du gène codant pour le récepteur aux androgènes présente-
rait un polymorphisme associé à un certain nombre de répétitions
de type CAGet de type GGC sur l’exon 1. Dans la population nor-
male, le nombre de répétitions de CAG et de GGC serait polymor-
phe et varierait de 7 à 35 pour les CAG et de 4 à 24 pour les GGC
[7-8]. IRVINE [9] avait montré que la prévalence des allèles courts en
CAG (répétitions de CAG < S22 ; AR-) était la plus élevée chez les
Afro-américains. INGLES dans deux études avait observé, que les
hommes ayant un allèle court (AR-S), présentaient un risque accru
de CaP par rapport à ceux ayant l’allèle long (répétition de CAG >
22 ; AR-L) [10]. Ce risque, en rapport avec les allèles courts, serait
significativement associé aux CaP de stade avancé et de haut grade
tumoral selon les investigations de GIOVANNUCCI [11]. Enfin d’aut-
res résultats plus récents, sur des populations Caucasiennes n’ont
pas identifié de risque de CaP supérieur pour les sujets ayant des
allèles courts en CAG [5, 12, 13]. Concernant la Vitamine D, cette
molécule induirait la division des cellules prostatiques épithéliales.
Sa forme active, la vitamine D3 (1,25(OH)2D3), présenterait un
rôle mixte dans la prolifération et dans la différenciation des cellu-
les glandulaires [14, 15]. Le gène du récepteur à la vitamine D
(VDR), situé sur le bras long du chromosome 2 en q12-14 est cons-
titué de 9 exons. Au moins quatre polymorphismes seraient liés à un
risque accru de CaP.
Certaines études laisseraient supposer qu’une exposition basse aux
rayons UV serait un facteur de risque, cela expliquerait le gradient
Nord-Sud très marqué, du taux de mortalité du CaP aux U.S.A.
[16]. Un certain nombre de gènes associés à des cancers, s’avère
être modulés directement ou indirectement par cette vitamine qui
aurait des propriétés anti-tumorales importantes [17-18]. Un poly-
morphisme de taille d’une séquence de type poly-A d’un microsa-
tellite situé dans la région 3’ transcrite du VDR, identifié par MOR-
RISON [19], a été étudié par INGLES [10]. Ces derniers avaient mon-
tré que le nombre de répétitions A variait entre 13 et 24, conduisant
ainsi à 2 allèles, un allèle lourd L (répétitions > 18 ; VDR-L), et un
allèle léger S (répétitions < 18 ; VDR-S). Dans une étude cas-
témoins portant sur une population Caucasienne, l’allèle lourd
(VDR- L), était associé à un risque quatre à cinq fois plus élevé de
CaP, comparé aux individus porteurs de l’allèle court (VDR-S).
Des résultats contradictoires ou une absence de corrélation entre le
risque de CaP et le polymorphisme poly-A avaient été observé sur
des populations Nord-Américaine ou Asiatique [20-22]. Les poly-
morphismes humains du VDR sont multiples (délétions, mutations,
insertions, substitutions de bases, polymorphisme de taille). Il est
probable que la présence de l’un ou plusieurs de ces polymorphis-
mes soit responsable du niveau de transcription du gène [17, 23-25].
Larelation entre les différents polymorphismes du gène VDR et la
fonction du gène est loin d’être élucidée. L’iso-forme enzymatique
de type II de la 5-alpha-réductase, présente dans les cellules glan-
dulaires prostatiques et dans la peau des organes génitaux, serait
responsable de la conversion de la Testostérone en Déhydro-Testos-
térone active (DHT). Des variants génétiques de cette enzyme,
pourraient être liés à un risque accru du cancer de la prostate [6,
26]. Cette enzyme est codée par le gène SRD5A2, situé sur le bras
court du chromosome 2 (2p23) [27, 28]. Ce gène présenterait un
polymorphisme de la région 3’ de l’exon 5, sous forme de nucléoti-
des TA répétés de 0,9, ou 18 [6]. Selon REICHARD,(les allèles lourds
(SRD5A2-L ; répétitions de TA >= 18) seraient plus fréquemment
observés dans les populations noires africaines que les allèles courts
(SRD5A2-S ; répétitions de TA <18) [26]. Toutefois cette observa-
tion n’a pas été retrouvée par des travaux de KANTOFF sur une popu-
lation d’origine Caucasienne [29].
Dans une population fortement métissée et particulièrement touchée
par cette pathologie [3, 4], l’analyse des polymorphismes des gènes
AR, VDR et SRD5A2 et leur implication éventuelle avec le CaP était
importante. La corrélation concernant les répétitions GGC, du gène
AR, n’a pas été retenue dans cette étude, en raison de l’insuffisance de
données significatives en rapport avec l’allèle long (nombre de répéti-
tions en GGC supérieures à 16) dans les analyses multivariées menées,
prenant en compte le stade et le grade [13].
Cette étude a présenté plusieurs intérêts : comparer nos données à
celles de populations de composantes ethniques proches, mais aussi
rechercher des implications cliniques pour le diagnostic, le pronos-
tic et la thérapeutique. Dans notre étude multivariée, les formes
alléliques des trois gènes ont été analysées et comparées à d’autres
marqueurs plus ou moins validés : les marqueurs sériques (taux de
PSA-T, F-PSA/PSA-T, Vitamine-D et Testostérone) et les mar-
queurs anatomopathologiques, pronostiques et diagnostiques
(Grade de Gleason et stade TNM).
MATERIEL ET METHODES
Sujets
Cette étude s’est appuyée sur des données recueillies dans le cadre
d’une étude cas-témoins conduite entre 2001 et 2004.
Dans chaque groupe (témoins, cas), le nombre d’individus a été de
127 pour les témoins et de 126 pour les cancers. Un formulaire de
consentement éclairé a été signé par toutes les personnes participant
àcette étude.
Pour définir des groupes ethniques homogènes en Martinique, la
situation s’est révélée compliquée, à cause du fort métissage de la
population. Par conséquent il nous a été impossible de choisir un
groupe de référence ou un proxy fondé sur la seule définition eth-
nique.
J. Véronique-Baudin et coll., Progrès en Urologie (2006), 16, 303-310
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Les témoins ont été recrutés dans la population hospitalière et géné-
rale et appariés selon l’âge (+/-5 ans). Les critères d’exclusion ont
été les suivants :
-Toucher rectal douteux.
-Taux d’Antigène prostatique spécifique total (PSA-T) supérieur à
4ng/ml.
Lechoix du seuil (4 ng/ml) a été choisi par référence à des études
épidémiologiques antérieures.
-Patient atteint d’une autre pathologie cancéreuse ou maladie
ostéolytique.
Les malades atteints de cancer de la prostate, ont été recrutés au
CHU de Fort de France, dans les services d’Urologie et de Cancé-
rologie. Les patients âgés de 50 à 80 ans nouvellement diagnosti-
qués devaient répondre aux critères suivants :
-Pas d’antériorité ni d’adénome ni de cancer de la prostate.
-Diagnostic de CaP confirmé par l’histologie.
-Personne résidante dans le département depuis au moins 5 ans et
originaire du département.
-Pas d’autre pathologie cancéreuse ou maladie lytique osseuse
connue.
Recueil de données
Deux enquêteurs expérimentés ont interrogés les sujets au cours de
leur hospitalisation ou à leur domicile.
Pour le groupe des malades, un recensement des données cliniques
et biologiques a été réalisé auprès des services d’Urologie et de
Cancérologie, incluant l’âge de survenue de la maladie, le grade de
la tumeur (score de Gleason), le stade selon la classification TNM.
Dans ce groupe, nous avons distingué deux sous classes, selon que
la tumeur était localisée ne dépassant pas la capsule prostatique (T1
sous-groupe A et T2 sous-groupe B), ou avancée (T3 sous-groupe C
et T4, sous groupe D).
La classification TNM a été choisie préférentiellement parce qu’el-
le correspondait à celle la plus couramment utilisée au niveau inter-
national. Le score de Gleason a été utilisé pour définir les cancers
de bas grade (score de Gleason inférieur à 7) et les cancers de haut
grade (score de Gleason supérieur ou égal à 7).
Etude Biologique
Des prélèvements sanguins ont été effectués pour la réalisation des
dosages radio-Immunologiques des PSA-T (trousse de ELSA-PSA-
2CISBIO), d’Antigène prostatique spécifique libre (F-PSA-trousse
de FPSA-RIACT CIS-BIO), la Testostérone et la Vitamine D3
(BIOSOURCE-Europe), pour les deux groupes.
Les taux sériques de PSA libre et total, de Testostérone et de ita-
mine D3, ont été exprimés en nanogrammes par millilitre (ng/ml).
Etude des Polymorphismes des gènes
Des prélèvements sanguins sur tubes EDTA ont été effectués pour
les malades avant tout traitement, ainsi que pour les témoins.
L’ADN lymphocytaire a été extrait à l’aide de kits QUIAGEN (Qui-
Amp-Blood). Les amplifications de l’ADN ont été effectuées par
PCR sur un appareil de type PERKIN-ELMER.
Le récepteur aux Androgènes (AR)
Le microsatellite CAG répétitif du gène, a été amplifié avec un pri-
mer sens : 5’-TCCAGAATCTGTTCCAGAGCGTGC-3’ et anti-
sens : 5’-GCTGTGAAGGTTGCTGTTCCTCAT-3’. La PCR a été
réalisée dans un volume réactionnel de 50 µl : tampon Taq 1X, 50
ngd’ADN génomique, 2mM de MgCL2, 125µM de dXTP, 100 µM
dechacun des primers et 2U de Taq-AMPLI (ROCHE). La taille des
fragments amplifiés attendus, a été estimée à 50, 220 bp et plus. Les
conditions de la PCR ont été les suivantes : une dénaturation initia-
le de 1mn à 94°C ; puis 35cycles de dénaturation (58°C pendant
1mn) : "annealing" et élongation (72°C pendant 2mn). Les ampli-
cons ont été séparés sur gel d’Agarose à 3% (wide-Range), par
électrophorèse (110 V-45 mn). La taille des allèles observés (AR-L
avec plus de 14 répétitions de CAG et AR-S avec moins de 10 répé-
titions) a été estimée grâce à un marqueur de taille associé.(Figure
1A).
Le récepteur à la vitamine-D (VDR)
Le microsatellite poly-A du VDR, a été amplifié avec un primer
sens : 5’-GCAACTCCTCATGGCTGAGGTCTC-3’ et anti-sens :
5’-CAGAGCATGGACAGGGAGCAA-3’. La PCR a été réalisée
dans un volume réactionnel de 50 µl : tampon Taq 1X, 50 ng d’ADN
génomique, 1.5mM de MgCL2, 125 µM de dXTP,100 µM de cha-
cun des primers et 2U de Taq-AMPLI (ROCHE). La taille des frag-
ments amplifiés attendus a été estimée à 300 bp et plus. Les condi-
tions de la PCR ont été les suivantes : une dénaturation initiale de
2mn à 94°C ; puis 35 cycles de dénaturation (94°C pendant 30s) :
"annealing" (60°C pendant 30s) et une élongation (72°C pendant
30s). Les amplicons ont été séparés sur gel d’Agarose à 2% (wide-
Range), par électrophorèse (110 V-45 mn). La taille des allèles obs-
ervés (VDR- L , poly(A) > 20 ; VDR-S poly(A) < 20) a été estimée
grâce à un marqueur de taille associé, par analogie avec les données
de la bibliographie.
5-alpharéductase-II (SRD5A2)
Le microsatellite poly-TA de la SRD5A2, a été amplifié avec un
primer sens : 5’-CTCGGAAAGCCCTTATTCCATTCATCT-3’ et
anti-sens : 5’-AATCCCCAGGCCAGCTGGCAG-3’. L’amplifica-
tion génétique (PCR) a été réalisée dans un volume réactionnel de
25 µl: tampon Taq 1X, 40 ng d’ADN génomique, 2mM de MgCL2,
125 µM de dXTP, 2 µM de chacun des primers et 3U de Taq-AMPLI
(ROCHE). La taille des fragments amplifiés attendus a été estimée
de 170 à 195 pb. Les conditions de la PCR ont été les suivantes :
une dénaturation initiale de 2 mn à 94°C ; puis 31 cycles de déna-
turation (88°C pendant 15s) : "annealing" (68°C pendant 35 s) et
une élongation (65°C pendant 5 mn).
Les amplicons ont été séparés sur gel d’Agarose à 2% (wide-
Range), par électrophorèse (110 V-45 mn). La taille de l’unique
allèle obtenu dans notre étude a été estimée grâce à un marqueur de
taille associé, par analogie avec les données de la bibliographie.
Analyse statistique
Une analyse a été réalisée en deux étapes :
-En uni-variée nous avons étudié l’association entre chaque facteur
considéré séparément et le cancer de la prostate.
-En multivariée tous les facteurs ont été pris en compte pour étu-
dier l’association avec le cancer de la prostate.
En analyse uni-variée, cas et témoins ont été comparés en utilisant
un test de Student sur séries appariées pour les variables quantitati-
J. Véronique-Baudin et coll., Progrès en Urologie (2006), 16, 303-310
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ves. Les moyennes (m) ont été présentées accompagnées des écarts
types (Se). Pour les malades, les moyennes des paramètres sériques,
dans les sous-groupes alléliques des trois gènes, ont été comparées
en utilisant une analyse de variance.
Les Odds ratio (OR) ont été calculés par la méthode du maximum
de vraisemblance conditionnelle. Les variables significatives en
univariée ont été incluses dans un modèle multivarié final et les
Odds ratio ajustés et leur intervalle de confiance (IC) à 95% ont été
calculés. Toutes les analyses ont été réalisées grâce au logiciel SAS®
SAS (institue version 8.2 .inc).
V
aleurs Prédictives Positives (VPP) , Valeurs Prédictives négati-
ves (VPN)
Nous avons calculé les Valeurs prédictives positives (VPP) et les
valeurs prédictives négatives (VPN) du test des SPA - T et des com-
binaisons des différents polymorphismes pour les gènes du AR et
du VDR.
La valeur prédictive positive étant la probabilité qu’un test positif
reflète l’existence d’un cas.
RESULTATS
Les résultats de la comparaison entre cas et témoins pour les varia-
bles cliniques et biologiques ont été présentés dans le Tableau I.
L’âge moyen au moment de l’inclusion était respectivement 67,36
± 8.11 ans pour les témoins, de 69,05 ± 7.35 ans pour les cas. Cette
différence n’était pas significative. Parmi les 126 cas répertoriés
avec un stade clinique, 93 (73,81%) avaient un cancer localisé et 33
(26.19%) un cancer avancé. Pour le grade histopronostique de Glea-
son la répartition était de 66 (52,38 %) pour un grade < 7 et 60
(47.62%) pour un grade >= 7. Le taux de testostérone était compa-
rable dans les deux populations. (3.33 ± 3.14 ng/ml pour les
témoins et 2.90 ± 2.48 ng/ml pour les cas).
Les taux sériques de 1-25-vitamine-D3 étaient en moyenne plus éle-
vés chez les cas par rapport aux témoins (59.99 ± 22.06 ng/ml pour
les témoins et pour les cas 73.89 ± 20.9. ng/ml). Cette différence
était hautement significative (p< 0.0001).
Pour le PSA-T avec un seuil à 4 ng/ml et le rapport F-PSA/PSA-T
avec un seuil à 23%, les différences étaient hautement significatives
lorsque que l’on a comparé les témoins avec les cas.
Polymorphismes des gènes AR, VDR et 5-aréductase. : (Figure 1)
Les résultats des migrations électrophorétiques des produits de PCR
du gène AR ont été représentés dans La Figure 1A. Les deux pre-
miers puits correspondaient à des profils de témoins. Le premier
puits a montré un profil homozygote AR-S/AR-S.
Le deuxième puits a montré un profil hétérozygote AR-L/AR- S.
Les puits 3,4,et 5 correspondaient à des profils observés chez des
cas. Les puits 3 et 5, définissaient un profil hétérozygote AR-L/AR-
S. Le puits 4 a montré un profil homozygote AR-L/AR-L. Les
résultats des migrations électrophorétiques des produits de PCR du
gène VDR ont été présentés dans la Figure 1B. Les puits 1 et 4, ont
présenté des profils de témoins avec pour le puits 1 un profil carac-
téristique homozygote de type VDR-L/VDRL, alors que le puits 4
amontré un profil hétérozygote VDR-L/VDR-S. Les puits 2,3,5 et
6, correspondaient à des profils de malades. Pour les puits 2 et 3, il
s’agissait de patients homozygotes VDR-S/VDR-S et les puits 5 et
6de patients au profil hétérozygote VDR-L/VDR-S.
Enfin, dans la Figure 1C ont été présenté les résultats des migra-
tions électrophorétiques des produits de PCR du gène SRD5A2. Les
puits 1,2,3,4 correspondaient à des témoins et ont présenté un pro-
fil caractéristique d’individus homozygotes de type SRD5A2-S/
SRD5A2-S. Les puits 6,7,8,9 et 10 ont montré des profils de
patients présentant un profil unique de type homozygote SRD5A2-
S/SRD5A2-S, identique à celui des témoins. Le puits 5 montre un
marqueur de taille. La répartition des concentrations sériques des
différents marqueurs (PSA-T, F- PSA/PSA-T, Vitamine D3, Testos-
térone) dans les sous-groupes alléliques des trois gènes est repré-
sentée dans le Tableau II. Pour la plupart des marqueurs, la réparti-
tion était homogène à l’exception du rapport F-PSA/PSA-T qui était
significativement différent entre les trois sous-groupes du VDR. En
effet, ce rapport était égal à 18.7 pour le sous-groupe homozygote
VDR-S/VDR-S. Il était égal à 11.9 pour le sous-groupe VDR-
L/VDR-S et à 8.2 pour le sous-groupe VDR-L/VDR-L.
Cette différence était statistiquement significative (p=0.03).
Analyse Multivariée
Les fréquences de répartition des différentes formes alléliques des
gènes AR et VDR entre le groupe témoin et le groupe cancer ont
été présentées dans le Tableau III.
Les cancers étaient plus fréquemment associés de façon significati-
ve avec les formes hétérozygotes AR-L/AR-S ,VDR-L/VDR-S et
homozygotes AR-L/AR-L et VDR-L/VDRL.
Pour le gène AR, le risque de développer un cancer serait plus élevé
lorsqu’on est porteur du caractère hétérozygote AR-L/AR-S et
homozygote AR-L/AR-L. Les odds-ratio respectifs étaient de 1.75
pour le groupe hétérozygote et de 9.54 pour le groupe homozygote,
comparé à 1 pris comme référence pour le groupe AR-S/AR-S.
Les résultats de l’analyse multivariée pour l’identification des sous-
groupes alléliques en fonction des facteurs pronostiques (Stade et
Grade) ont été présentés dans le Tableau IV.
Dans le groupe des cancers, pour le gène VDR, les résultats étaient
comparables à ceux du AR puisque le risque d’avoir un cancer pour
les individus hétérozygotes, présentait un odds-ratio de 2.28 et celui
des homozygotes AR-L/AR-L présentait un odds-ratio de 3.62.
Concernant la stratification entre cancer localisé et cancer avancé
pour le gène AR, les individus hétérozygotes seraient les plus à
risque dans les deux sous-groupes.
Tandis que pour le gène VDR, c’est le groupe homozygote VDR-
L/VDR-L qui définissait le plus grand risque à la fois pour les can-
cers localisés et les cancers avancés. Cependant, la comparaison des
odds-ratio a indiqué que ce caractère homozygote VDR- L/VDR-L,
confèrerait un plus grand risque de développer un cancer avancé
(odds-ratio 15.9) comparé au risque de développer un cancer loca-
lisé (odds- ratio 8.25).
Enfin, pour le grade, concernant le gène AR, les individus hétéro-
zygotes AR-L/AR-S et homozygotes AR-L/AR-L auraient un risque
d’avoir un cancer de bas grade.
Tandis que pour le gène VDR, les individus hétérozygotes VDR-
L/VDR-S et homozygotes VDR-L/VDR-L, présenteraient un
risque associé au cancer de haut grade.
Valeurs prédictives Positives et Négatives
Les valeurs prédictives positives (VPP) et les valeurs prédictives
négatives (VPN) du taux de SPA-T et des combinaisons des poly-
J. Véronique-Baudin et coll., Progrès en Urologie (2006), 16, 303-310
306

morphismes dans les populations cas et témoins ont été présentées
dans les Tableaux V, VI et VII. L’étude des VPP et VPN du taux de
SPA-T et des combinaisons des polymorphismes, donnerait de
meilleurs résultats pour le taux de SPA-T (VPP=97.32 ;
VPN=85.14), comparés à ceux des sous groupes présentant au
moins un allèle lourd ou les deux à la fois (les VPP étaient respec-
tivement de 52.89 et 63.27 ; les VPN de 65.71 et 57.41).
DISCUSSION
Pour le gène AR, les études réalisées par les équipes de IRVINE, GIO-
VANNUCI,Stanford ou HARDY,avaient montré que le risque en rap-
port avec les allèles courts était significativement associé aux CaP
de stade avancé et de haut grade tumoral [9, 11, 30]. Dans les résul-
tats qui ont été présentés, en tenant compte du stade clinique et du
grade, nous n’avons pas retrouvé pas un risque significativement
plus élevé en rapport avec les formes alléliques courtes (AR-S). Ce
risque serait plus élevé lorsque l’individu serait porteur de l’allèle
AR-L (OR pour les homozygotes SS = 9,7, contre 1,88 pour les
hétérozygotes LS).
J. Véronique-Baudin et coll., Progrès en Urologie (2006), 16, 303-310
307
Tableau I. Comparaison de différents paramètres caractéristiques des groupes témoins et cancers.
TEMOINS CAS p
N Moyenne Se N Moyenne Se
Age127 67,36 8,11 126 69,05 7,35 0,0081
Stade Clinique
cancers localisés 93 (73,81 %)
cancers avancés 33 (26,19 %)
Grade de Gleason
<7 66 (52,38 %)
>7 60 (47,62 %)
Testostérone (ng/ml) 3,33 3,14 2,9 2,48 0,23
1-25- Vitamine -D (ng/ml) 59,99 22,06 73,89 22,9 < 0,0001 **
PSA-T (ng/ml) 1,95 4,04 23,7 33,71 < 0,0001 **
PSA-L / PSA-T 25,61 19,07 11,94 12,84 < 0,0001 **
Figure 1(A). Formes allèliques du AR après PCR de la séquence CAG
répétitif de l’exon 1.
Puits 1 et 2 : témoins respectivement AR-S/AR-S (puit 1) et AR-
L/ARS (Puit 2).
Puits 3, 4 et 5 : cancers respectivement AR-L/AR-S(puits 3 et 5), AR-
L/AR-L (puit 4). Figure 1(B). Formes alléliques du VDR après PCR de la séquence
poly(A) en 3’UTR
Puits 1 et 4 : témoins avec des profils respectifs VDR-L/VDR-L et
VDR-L/VDR-S.
Puits 2,3,5,6 : cancers avec des profils respectifs VDR-S/VDR-S (puits
2et 3) et VDR-L/VDR-S (puits 5 et 6).
Figure 1 (C). Formes alléliques de la 5 a-rédustase après PCR de la
séquence poly(TA) répétitif en 3’ de l’exon 5.
Puits 1,2,3,4 : témoins avec des profils SRD5A2-S/SRD5A2-S
Puits 7,8,9 et 10 : cancers avec des profils SRD5A2-S/SRD5A2-S