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Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables. 1. DÉNOMINATION DU MEDICAMENT CLAUDIA-35 2mg/0,035mg comprimés enrobés. 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Chaque comprimé enrobé contient : 2 mg d’acétate de cyprotérone 0,035 mg d’éthinylestradiol. Excipient(s) à effet notoire : 29,115 mg de lactose (sous la forme de lactose monohydraté)/comprimé enrobé. 19,637 mg de sucrose (saccharose)/comprimé enrobé. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1. 3. FORME PHARMACEUTIQUE Comprimés enrobés. Comprimé enrobé de sucre, jaune, biconvexe, rond, ayant un diamètre nominal de 5,6 à 5,8 mm. 4. DONNEES CLINIQUES 4.1 Indications thérapeutiques Traitement de l’acné modérée à sévère liée à une sensibilité aux androgènes (associée ou non à une séborrhée) et/ou de l’hirsutisme, chez les femmes en âge de procréer. Pour le traitement de l’acné, CLAUDIA-35 doit être utilisé uniquement après échec d’un traitement topique ou de traitements antibiotiques systémiques. Étant donné que CLAUDIA-35 est également un contraceptif hormonal, il ne doit pas être utilisé en association avec d’autres contraceptifs hormonaux (voir rubrique 4.3). 4.2 Posologie et mode d'administration CLAUDIA-35 inhibe l’ovulation et empêche ainsi la conception. Les patientes utilisant CLAUDIA-35 ne peuvent donc utiliser aucun autre contraceptif hormonal car cela les exposerait à des doses excessives d’hormones, ce qui n’est pas nécessaire pour obtenir une contraception efficace. Première phase de traitement : Prendre un comprimé par jour pendant 21 jours, à compter du premier jour du cycle menstruel (le premier jour des règles correspond au jour 1). Les femmes souffrant d'aménorrhée doivent commencer le traitement immédiatement. Dans ce cas, le premier jour de prise de comprimé est considéré comme le premier jour du cycle. Phases suivantes : Commencer le cycle de prise suivant après avoir respecté une pause de 7 jours sans comprimés après le cycle précédent. 1 Lorsque l'effet contraceptif de CLAUDIA-35 est également recherché, il est essentiel de respecter strictement les instructions mentionnées ci-dessus. En cas d'absence de saignements pendant la pause sans comprimés, exclure la présence d’une grossesse avant d’entamer la plaquette suivante. En cas de passage d’un contraceptif oral à un traitement par CLAUDIA-35 comprimés enrobés à visée contraceptive, suivre les instructions mentionnées ci-dessous : Passage d’un traitement par des contraceptifs oraux combinés à prendre pendant 21 jours : Prendre le premier comprimé de CLAUDIA-35 le lendemain de la fin du traitement contraceptif oral précédent. Il n’est pas nécessaire de prendre des mesures contraceptives supplémentaires. Passage d’un traitement par une pilule combinée à prendre chaque jour (comprimés à prendre pendant 28 jours) : Débuter la prise de CLAUDIA-35 le lendemain de la prise du dernier comprimé actif de la plaquette de la pilule à prendre chaque jour. Il n’est pas nécessaire de prendre des mesures contraceptives supplémentaires. Passage d’une pilule progestative pure (PPP) : Prendre le premier comprimé de CLAUDIA-35 le premier jour des règles, même si un comprimé de la PPP a déjà été pris ce jour-là. Il n’est pas nécessaire de prendre des mesures contraceptives supplémentaires. Jeter les pilules progestatives pures restantes. Utilisation après un accouchement ou une fausse couche : Après une grossesse, la prise de CLAUDIA-35 peut débuter 21 jours après un accouchement par voie vaginale, pour autant que la patiente soit totalement mobile et qu’il n’y ait aucune complication puerpérale. Il sera nécessaire de prendre des mesures contraceptives supplémentaires pendant les 7 premiers jours de prise de la pilule. Étant donné que la première ovulation post-partum peut survenir avant les premières règles, utiliser une autre méthode contraceptive pendant la période comprise entre l’accouchement et le premier cycle de prise des comprimés. L’allaitement est contre-indiqué pendant le traitement par CLAUDIA-35. Après un avortement au cours du premier trimestre, la prise de CLAUDIA-35 peut débuter immédiatement et il n’est pas nécessaire de prendre des mesures contraceptives supplémentaires. Durée du traitement Trois mois au moins sont nécessaires pour obtenir une amélioration des symptômes. La nécessité de poursuivre le traitement doit être évaluée régulièrement par le médecin traitant. Cas particuliers nécessitant une contraception supplémentaire Administration incorrecte : Tout comprimé manqué doit être pris le plus tôt possible ; et, si ce comprimé est pris dans les 12 heures suivant le moment de prise prévu, l'effet contraceptif est préservé. Si le retard est plus long, une contraception supplémentaire est nécessaire. Seul le dernier comprimé manqué doit être pris, en omettant les autres comprimés manqués avant celui-ci. Une méthode contraceptive complémentaire non hormonale (à l'exception des méthodes du calendrier et de la prise de température) doit être utilisée les sept jours suivants, parallèlement à la prise des sept comprimés suivants. De plus, en cas d’oubli d’un (de) comprimé(s) pendant les 7 derniers jours d’une plaquette, entamer directement la plaquette suivante, sans observer la pause habituelle. Dans ce cas, une métrorragie de privation ne doit pas être attendue avant la fin de la seconde boîte. Un saignement inter menstruel peut se produire pendant la période de prise des comprimés, mais ce phénomène n'est pas cliniquement significatif. Si la patiente n'observe aucune métrorragie de privation pendant l'intervalle sans prise de comprimé après 2 la fin de la seconde boîte, l’éventualité d’une grossesse doit être exclue avant le début de la boîte suivante. Troubles gastro-intestinaux : Les vomissements ou la diarrhée peuvent diminuer l'efficacité des contraceptifs oraux en en empêchant l'absorption complète. Les comprimés de la boîte en cours doivent continuer à être pris. Utiliser des méthodes contraceptives non hormonales supplémentaires (à l’exception des méthodes basées sur le cycle ou la courbe des températures) pendant la durée des troubles gastro-intestinaux et pendant les 7 jours suivant ces troubles. Si cette période de sept jours va au-delà de la fin de la boîte, la boîte suivante doit être commencée sans attendre. Dans ce cas, une métrorragie de privation ne doit pas être attendue avant la fin de la seconde boîte. Si la patiente ne présente aucune hémorragie de privation pendant la pause sans comprimés observée après la fin de la deuxième plaquette, exclure la présence d’une grossesse avant d’entamer la plaquette suivante. D'autres méthodes contraceptives doivent être envisagées si les troubles gastro-intestinaux sont susceptibles de se poursuivre. 4.3 Contre-indications Ne pas utiliser de préparations contenant des associations oestroprogestatives en présence de l’une des affections mentionnées ci-dessous. En cas d’apparition de l’une de ces affections pour la première fois pendant leur utilisation, arrêter immédiatement l’utilisation du produit. - - - Utilisation concomitante d’un autre contraceptif hormonal (voir rubrique 4.1). Présence ou antécédents de thrombose veineuse (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire). Présence ou antécédents de thrombose artérielle (p. ex., infarctus du myocarde) ou prodromes (p. ex., angor et accident ischémique transitoire). Présence ou antécédents d’accident vasculaire cérébral. Présence d’un facteur de risque sévère ou de facteurs de risque multiples de thrombose veineuse ou artérielle (voir rubrique 4.4) tels que : O diabète avec symptômes vasculaires, O hypertension artérielle sévère, O dyslipoprotéinémie sévère. Prédisposition héréditaire ou acquise à la thrombose veineuse ou artérielle, telle qu’une résistance à la protéine C activée (PCA), un déficit en antithrombine III, un déficit en protéine C, un déficit en protéine S, une hyperhomocystéinémie ou la présence d’anticorps antiphospholipides (anticorps anticardiolipines, anticoagulant lupique). Présence confirmée ou suspicion de grossesse (voir rubrique 4.6). Allaitement (voir rubrique 4.6). Troubles sévères de la fonction hépatique, jaunisse ou démangeaisons persistantes au cours d'une grossesse précédente, syndrome de Dubin-Johnson, syndrome de Rotor Présence ou antécédents de maladie hépatique sévère, p. ex. hépatite virale active et cirrhose sévère, tant que les valeurs de la fonction hépatique ne se sont pas normalisées. Présence ou antécédents de tumeurs hépatiques (bénignes ou malignes). Anémie drépanocytaire. Tumeur maligne hormono-dépendante connue ou suspectée (p. ex., tumeurs des organes génitaux ou des seins). Antécédents d'herpès gestationis. Aggravation de l'otosclérose pendant la grossesse. Saignements vaginaux anormaux non diagnostiqués. Antécédents de migraine s'accompagnant de symptômes neurologiques focaux. Hypersensibilité à l'acétate de cyprotérone, à l'éthinylestradiol ou à l’un des excipients. CLAUDIA-35 n’est pas destiné à une utilisation chez les hommes. 3 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi Examen médical Avant le début de la prise de contraceptifs oraux (puis à intervalles réguliers), l’évaluation des patientes doit inclure une anamnèse retraçant les antécédents médicaux personnels et familiaux de chaque femme. L’examen clinique doit être réalisé en gardant à l’esprit ces antécédents ainsi que les contre-indications (voir rubrique 4.3) et les mises en garde (voir rubrique 4.4) de ce produit. Déterminer la fréquence et la nature de ces évaluations conformément aux directives établies et les adapter de manière individuelle à chaque femme. Ces examens réguliers doivent inclure une mesure de la tension artérielle et, si le clinicien l’estime nécessaire, un examen des seins et de l’abdomen ainsi qu’un examen gynécologique incluant une cytologie cervicale. Exclure la présence d’une grossesse avant de débuter le traitement. Rechercher la cause de tout saignement vaginal non diagnostiqué suspect d’affections sous-jacentes. Mises en garde: CLAUDIA-35 se compose du progestatif acétate de cyprotérone et de l’œstrogène éthinylestradiol. Il se prend pendant 21 jours d’un cycle mensuel. Il présente donc la même composition qu’un contraceptif oral combiné (COC). Durée du traitement Trois mois au moins sont nécessaires pour obtenir une amélioration des symptômes. La nécessité de poursuivre le traitement doit être évaluée régulièrement par le médecin traitant (voir rubrique 4.2). Avertir les femmes que CLAUDIA-35 ne protège pas contre les infections à VIH (SIDA) ni contre les autres maladies sexuellement transmissibles. Affections nécessitant une surveillance médicale stricte En présence d’une des affections/d’un des facteurs de risque mentionnés ci-dessous, évaluer les bénéfices de l’utilisation de CLAUDIA-35 par rapport aux risques éventuels pour chaque femme et en discuter avec elle avant qu’elle ne décide d’en débuter l’utilisation. En cas d’aggravation, d’exacerbation ou de première apparition de l’une de ces affections ou de l’un de ces facteurs de risque, la femme doit contacter son médecin. Le médecin doit alors décider s’il faut interrompre l’utilisation de CLAUDIA-35. • Diabète sucré, associé à une maladie vasculaire légère ou à une forme légère de néphropathie, rétinopathie ou neuropathie • Hypertension insuffisamment maîtrisée, c.-à-d. tension artérielle systolique > 140 à 159 mmHg ou tension artérielle diastolique > 90 à 94 mmHg (voir également rubrique 4.4 « Motifs d’arrêt immédiat du traitement par CLAUDIA-35 ») • porphyrie • dépression clinique • obésité • migraine • maladies cardiovasculaires • chloasma Les patientes ayant des antécédents de dépression ou de toute affection mentionnée ci-dessus doivent faire l’objet d’une surveillance adéquate pendant le traitement par CLAUDIA-35. Motifs d’arrêt immédiat du traitement par CLAUDIA-35 : 4 En cas d’arrêt de la contraception orale, utiliser une contraception non hormonale pour assurer le maintien de la protection contraceptive, si nécessaire. 1. Première apparition de céphalées migraineuses ou exacerbation de céphalées migraineuses, ou céphalées anormalement fréquentes ou anormalement sévères. 2. Troubles soudains de la vision ou de l’audition, ou autres troubles de la perception. 3. Premiers signes de thrombose ou de caillots sanguins (p. ex. douleurs inhabituelles ou gonflement au niveau d’une (des) jambe(s), douleur brutale au cours de la respiration ou de la toux sans cause apparente). Sensation de douleur ou d’oppression dans la poitrine. 4. Six semaines avant une chirurgie majeure programmée (p. ex. chirurgie abdominale ou orthopédique), toute chirurgie au niveau des jambes, traitement médical contre les varices ou immobilisation prolongée, p. ex. après un accident ou à une chirurgie. Ne reprendre le traitement que lorsque la patiente a retrouvé son entière mobilité depuis 2 semaines. En cas de chirurgie urgente, une prophylaxie de la thrombose est généralement indiquée, p. ex. administration d’héparine par voie souscutanée. 5. Apparition d’un ictère, d’une hépatite, d’un prurit sur tout le corps. 6. Elévation significative de la tension artérielle 7. Apparition d’une dépression sévère. 8. Douleur abdominale haute sévère ou hépatomégalie. 9. Aggravation évidente d'affections connues pour se détériorer pendant l’utilisation d’une contraception hormonale ou au cours de la grossesse (voir rubrique 4.4 « Affections s’aggravant au cours de la grossesse ou pendant une utilisation antérieure de COC » sous le titre « Autres affections »). 10. La grossesse constitue un motif d’arrêt immédiat du traitement (voir rubrique 4.6). Affections circulatoires • L’utilisation de CLAUDIA-35 est associée à une augmentation du risque d’événements thromboemboliques veineux (ETV) par rapport à la non-utilisation. Le sur-risque d’ETV est maximal au cours de la première année d’utilisation de CLAUDIA-35 ou lorsque la patiente reprend le traitement ou lorsqu’elle l’utilise après un intervalle sans contraceptif oral d’au moins un mois. Les événements thromboemboliques veineux peuvent être fatals dans 1 à 2 % des cas. • Les études épidémiologiques ont montré que l’incidence des ETV est 1,5 à 2 fois plus élevée chez les utilisatrices de CLAUDIA-35 que chez les utilisatrices de contraceptifs oraux combinés (COC) contenant du lévonorgestrel et pourrait être similaire au risque observé avec les COC contenant du désogestrel, du gestodène ou de la drospirénone. • Dans le groupe d’utilisatrices de CLAUDIA-35, il est possible de compter des patientes susceptibles de présenter un risque cardiovasculaire accru de façon inhérente, comme celui associé au syndrome des ovaires polykystiques. • Les études épidémiologiques ont également montré un lien entre l’utilisation de contraceptifs hormonaux et l’augmentation du risque d’événements thromboemboliques artériels (infarctus du myocarde, accident ischémique transitoire). 5 • De façon extrêmement rare, des cas de thrombose touchant d’autres vaisseaux sanguins ont été signalés, p. ex. au niveau des veines et artères hépatiques, mésentériques, rénales, cérébrales ou rétiniennes, chez les utilisatrices de contraceptifs hormonaux. • Les symptômes de la thrombose veineuse ou artérielle ou de l’accident vasculaire cérébral peuvent être notamment : douleur et/ou gonflement unilatéral inhabituel de la jambe ; douleur soudaine et sévère dans la poitrine, irradiant ou non dans le bras gauche ; essoufflement soudain ; apparition soudaine d’une toux ; céphalées inhabituelles, sévères, prolongées ; perte soudaine de la vision, partielle ou totale ; diplopie ; troubles de la parole ou aphasie ; vertiges ; perte de connaissance avec ou sans crise épileptique partielle ; affaiblissement ou engourdissement très marqué touchant subitement une moitié ou une partie du corps ; troubles moteurs ; douleur abdominale aiguë. • Le risque d’événements thromboemboliques veineux augmente dans les cas suivants : - âge ; - tabagisme (le risque est d’autant plus élevé que le tabagisme est important et l’âge avancé, en particulier chez les femmes de plus de 35 ans). Il doit être fortement recommandé aux femmes de plus de 35 ans de ne pas fumer si elles souhaitent utiliser CLAUDIA-35 ; - antécédents familiaux (c’est-à-dire événements thromboemboliques veineux survenus dans la fratrie ou chez un parent à un âge relativement jeune). Si une prédisposition héréditaire est suspectée, la patiente devra être orientée vers un spécialiste pour se faire conseiller avant toute décision concernant l’utilisation d’un contraceptif hormonal ; - immobilisation prolongée, intervention chirurgicale majeure, toute intervention sur les jambes ou traumatisme majeur. Dans ces situations, il est conseillé de suspendre le traitement (au moins quatre semaines à l’avance, en cas de chirurgie programmée) et de ne le reprendre que deux semaines au moins après remobilisation complète. Un traitement antithrombotique devra être envisagé si l’utilisation de CLAUDIA-35 n’a pas été interrompue à l’avance ; - obésité (indice de masse corporelle supérieur à 30 kg/m2). • Le risque d’événements thromboemboliques artériels ou d’accident vasculaire cérébral augmente dans les cas suivants : - âge ; - tabagisme (le risque est d’autant plus élevé que le tabagisme est important et l’âge avancé, en particulier chez les femmes de plus de 35 ans). Il doit être fortement recommandé aux femmes de plus de 35 ans de ne pas fumer si elles souhaitent utiliser CLAUDIA-35 ; - dyslipoprotéinémie ; - obésité (indice de masse corporelle supérieur à 30 kg/m2) ; - hypertension artérielle ; - migraines ; - valvulopathie ; - fibrillation auriculaire ; - antécédents familiaux (c’est-à-dire événements thromboemboliques artériels survenus dans la fratrie ou chez un parent à un âge relativement jeune). Si une prédisposition héréditaire est suspectée, la patiente devra être orientée vers un spécialiste pour se faire conseiller avant toute décision concernant l’utilisation d’un contraceptif hormonal. • Les autres affections médicales associées à des événements indésirables vasculaires sont notamment le diabète, le lupus érythémateux disséminé, le syndrome hémolytique et urémique, les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (p. ex., maladie de Crohn ou colite ulcéreuse) et la drépanocytose. • L’augmentation du risque d’événements thromboemboliques en période post-partum doit être prise en compte (pour plus d’informations sur la grossesse et l’allaitement, voir rubrique 4.6). • L’augmentation de la fréquence ou de la sévérité des migraines au cours de l’utilisation de CLAUDIA-35 (pouvant être le signe avant-coureur d’un accident vasculaire cérébral) peut constituer un motif d’arrêt immédiat de CLAUDIA-35. Il doit être spécifiquement indiqué aux femmes utilisant CLAUDIA-35 de contacter leur médecin en cas de symptômes évoquant une possible thrombose. En cas de thrombose suspectée ou confirmée, l’utilisation de CLAUDIA-35 doit être interrompue. En raison de la tératogénicité de certains traitements anticoagulants (coumarines), une méthode de contraception appropriée doit être envisagée. 6 • Autres facteurs ayant un effet sur les incidents circulatoires Le groupe d’utilisatrices de CLAUDIA-35 comme traitement de l’acné ou de l’hirsutisme modérément sévère inclut probablement des patientes pouvant présenter un risque cardiovasculaire intrinsèquement accru tel que celui qui est associé au syndrome des ovaires polykystiques. Les facteurs biochimiques pouvant indiquer une prédisposition héréditaire ou acquise à la thrombose veineuse ou artérielle incluent la résistance à la protéine C activée (PCA), l’hyperhomocystéinémie, le déficit en antithrombine III, le déficit en protéine C, le déficit en protéine S, la présence d’anticorps anti-phospholipides (anticorps anti-cardiolipine, anticoagulant lupique). Au cours de l’évaluation du rapport risques/bénéfices, le médecin doit tenir compte du fait que le traitement adéquat d’une affection permet de réduire le risque associé de thrombose et que le risque lié à la grossesse est plus élevé que celui associé à l’utilisation de COC ou de CLAUDIA-35. Tumeurs Comme c’est le cas avec beaucoup d’autres stéroïdes, en cas d'administration de doses très élevées et pendant la majorité de la vie de l’animal, on a constaté que CLAUDIA-35 augmente l’incidence des tumeurs, y compris des carcinomes, dans le foie des rats. On ignore la pertinence de cette observation pour l'être humain. De nombreuses études épidémiologiques ont évalué les risques de cancer de l’ovaire, de l’endomètre, du col de l'utérus et du sein chez des femmes utilisant des contraceptifs oraux combinés. Les données indiquent clairement que les contraceptifs oraux combinés fortement dosés fournissent une protection importante tant contre le cancer de l’ovaire que contre le cancer de l’endomètre. Néanmoins, il n’est pas clairement établi que de faibles doses de COC ou de CLAUDIA-35 induisent des effets protecteurs de même niveau. • Cancer du sein Une méta-analyse de 54 études épidémiologiques a rapporté que les femmes utilisant actuellement des contraceptifs oraux combinés (COC) présentent un risque relatif légèrement accru (RR = 1,24) de présenter un diagnostic de cancer du sein. Ce profil de risque accru peut être dû à un diagnostic plus précoce du cancer du sein chez les utilisatrices de COC, aux effets biologiques des COC ou à l’association de ces deux facteurs. Les cancers du sein supplémentaires diagnostiqués chez les utilisatrices actuelles de COC ou chez les femmes ayant utilisé des COC au cours des dix dernières années sont plus probablement localisés aux seins que les cancers observés chez les femmes n’en ayant jamais utilisés. Le cancer du sein est rare chez les femmes de moins de 40 ans, qu’elles prennent ou non des COC. Alors que ce risque de base augmente avec l’âge, l’excès de diagnostics de cancer du sein chez les utilisatrices actuelles et récentes de COC est faible par rapport au risque global de cancer du sein (voir graphique). Le principal facteur de risque de cancer du sein chez les utilisatrices de COC est l’âge auquel les femmes arrêtent la prise du COC ; plus la femme est âgée au moment de l'arrêt de la prise, plus le nombre de diagnostics de cancer du sein est élevé. La durée d’utilisation est moins importante et l’excès de risque disparaît progressivement au cours des 10 ans suivant l'arrêt de l’utilisation du COC, de façon telle qu’après 10 ans, le risque ne semble plus augmenté. Discuter avec l’utilisatrice de l’éventuel risque accru de cancer du sein et l’évaluer par rapport aux bénéfices de la prise de COC, en tenant compte des données établissant qu’ils offrent une protection considérable contre le risque de développer d’autres cancers (p. ex. cancer de l’ovaire et de l’endomètre). 7 • Cancer du col de l’utérus Le principal facteur de risque de cancer du col de l’utérus est l’infection persistante à HPV. Certaines études épidémiologiques ont indiqué qu'une utilisation à long terme de COC peut contribuer davantage à ce risque accru, mais il existe toujours une controverse concernant la mesure dans laquelle cette observation est attribuable à des effets confondants, p. ex. dépistage du cancer du col et comportement sexuel incluant l’utilisation de contraceptifs de type barrière. • Cancer du foie Dans de rares cas, des tumeurs hépatiques bénignes et, plus rarement encore, des tumeurs hépatiques malignes donnant lieu dans des cas isolés à des hémorragies intra-abdominales potentiellement fatales ont été observées après l’utilisation de substances hormonales telles que celles qui sont présentes dans CLAUDIA-35. Envisager une tumeur hépatique dans le diagnostic différentiel en cas de plaintes sévères dans la région abdominale haute, d’hépatomégalie ou de signes d’hémorragie intraabdominale. Le risque d'aggravation de certaines maladies chroniques pendant la prise de CLAUDIA-35 ne peut pas être exclu (voir les mises en garde). • Hyperlipidémie connue Les femmes présentant une hypertriglycéridémie ou des antécédents familiaux de cette affection peuvent présenter un risque accru de pancréatite lorsqu’elles utilisent des COC ou CLAUDIA-35. Les femmes présentant une hyperlipidémie présentent un risque accru de maladie artérielle (voir rubrique 4.4 « Affections circulatoires »). Néanmoins, un dépistage systématique des femmes sous COC ou CLAUDIA-35 n’est pas indiqué. • Tension artérielle L’hypertension est un facteur de risque d’accident vasculaire cérébral et d’infarctus du myocarde (voir rubrique 4.4 « Affections artérielles d’origine thromboembolique »). Même si de légères augmentations de la tension artérielle ont été rapportées chez de nombreuses femmes prenant des COC ou des associations oestroprogestatives telles que CLAUDIA-35, les élévations cliniquement significatives sont rares. Néanmoins, si une hypertension constante apparaît pendant l’utilisation de CLAUDIA-35, instaurer normalement un traitement antihypertenseur dès l’atteinte d’un niveau de 160/100 mmHg chez les patientes ne présentant aucune complication ou de 140/90 mmHg chez les patientes présentant une atteinte des organes cibles, une maladie cardiovasculaire confirmée, un diabète ou une augmentation des facteurs de risque cardiovasculaires. La décision de poursuivre ou non l’utilisation de CLAUDIA-35 doit se prendre en tenant compte de niveaux plus faibles de TA et un autre type de contraception peut être conseillé à la patiente. • Affections s’aggravant au cours de la grossesse ou pendant une utilisation antérieure de COC ou de CLAUDIA-35 : L’apparition ou l’aggravation des affections suivantes ont été rapportées tant au cours de la grossesse que pendant l’utilisation d’un COC ou d’associations oestroprogestatives telles que CLAUDIA-35. Envisager l’arrêt du traitement par CLAUDIA-35 si l’une des affections suivantes apparaît pendant son utilisation : • ictère et/ou prurit associé à une cholestase 8 • les COC ou CLAUDIA-35 peuvent augmenter le risque de formation de calculs biliaires et aggraver une maladie existante. • lupus érythémateux disséminé • herpès gestationnel • perte d’audition associée à une otosclérose • drépanocytose • dysfonction rénale • angio-œdème héréditaire • toute autre affection qui se serait aggravée chez une femme au cours de la grossesse ou pendant une utilisation antérieure d’un COC ou de CLAUDIA-35. La survenue ou l’aggravation des affections suivantes a été rapportée au cours de la grossesse ou chez des femmes prenant des COC, bien que la preuve d’un lien avec les COC n’ait pu être établie : syndrome hémolytique et urémique, chorée de Sydenham. • Troubles de la fonction hépatique Des troubles aigus ou chroniques de la fonction hépatique peuvent nécessiter l’interruption de l’utilisation du COC ou de CLAUDIA-35 jusqu’à la normalisation des marqueurs de la fonction hépatique. • Diabète (sans atteinte vasculaire) Les femmes souffrant d’un diabète insulinodépendant sans atteinte vasculaire peuvent utiliser CLAUDIA-35. Néanmoins, garder à l’esprit que tous les diabétiques présentent un risque accru de maladie artérielle, ce dont il faut tenir compte lorsque l’on prescrit des COC ou CLAUDIA-35. L’utilisation de CLAUDIA-35 est contre-indiquée chez les diabétiques ayant une maladie vasculaire préexistante (voir rubrique 4.3 Contre-indications). Même si les COC ou les associations oestroprogestatives telles que CLAUDIA-35 peuvent exercer un effet sur la résistance périphérique à l’insuline et sur la tolérance au glucose, il n’existe aucun élément démontrant la nécessité de modifier le schéma thérapeutique chez les diabétiques utilisant des COC faiblement dosés (contenant < 0,05 mg d’éthinylestradiol). Néanmoins, les femmes diabétiques doivent faire l’objet d’une surveillance attentive pendant la prise de COC ou de CLAUDIA-35. • Chloasma Un chloasma peut parfois survenir, en particulier chez les femmes ayant des antécédents de chloasma gravidique. Les femmes ayant une tendance au chloasma doivent éviter l’exposition au soleil ou aux rayons ultraviolets pendant la prise de CLAUDIA-35. • Modifications menstruelles Diminution du flux menstruel : Ce phénomène n’est pas anormal et peut même être un effet escompté chez certaines patientes. En effet, il peut s’avérer bénéfique si la patiente présentait auparavant des règles abondantes. 9 Absence de règles : Il est parfois possible que l’hémorragie de privation ne survienne pas du tout. Si les comprimés ont été pris correctement, une grossesse est peu probable. Si aucune hémorragie ne survient pendant la pause sans comprimés, exclure la présence d’une grossesse avant d’entamer la plaquette suivante. Saignements intercurrents : Des saignements irréguliers (petites pertes de sang (spotting) ou hémorragies intercurrentes) peuvent survenir, surtout pendant les premiers mois d’utilisation. L’évaluation de tout saignement irrégulier n’est donc pertinente qu’après une période d’adaptation d’environ trois cycles. Si les saignements irréguliers persistent ou apparaissent après des cycles réguliers, envisager des causes non hormonales. La prise de mesures diagnostiques adéquates est alors indiquée pour exclure la présence d’une tumeur maligne ou d’une grossesse. Ces mesures peuvent inclure la réalisation d’un curetage. Certaines femmes peuvent présenter une aménorrhée ou une oligoménorrhée après l’arrêt du traitement par CLAUDIA-35, en particulier si elles présentaient déjà ces troubles avant l'utilisation du produit. Informer les femmes de cette éventualité. Diminution de l’efficacité L’effet contraceptif de CLAUDIA-35 peut être diminué en cas d’oubli de comprimés (voir rubrique 4.2, Posologie et mode d’administration), de troubles gastro-intestinaux (voir rubrique 4.2, Posologie et mode d’administration) lors de la prise du comprimé, ou en cas de prise concomitante de certains traitements (voir rubrique 4.5, Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions). Intolérance au lactose et au sucrose Les patientes souffrant de troubles héréditaires rares tels que l'intolérance au galactose, le déficit en lactase de Lapp ou la malabsorption de glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament. Les patientes souffrant de troubles héréditaires rares, tels que l'intolérance au fructose, la malabsorption de glucose-galactose ou le déficit en sucrase-isomaltase, ne doivent pas prendre ce médicament. 4.5 Interaction avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction • Interactions Inducteurs d’enzymes hépatiques Les médicaments inducteurs d’enzymes hépatiques (en particulier du cytochrome P450 3A4) augmentent le métabolisme des stéroïdes contraceptifs, ce qui peut causer des hémorragies intercurrentes et une grossesse. On a constaté que les médicaments suivants présentent des interactions cliniquement significatives avec les COC et les associations oestroprogestatives telles que CLAUDIA35 : Agents antirétroviraux • ritonavir ; • nelfinavir ; • névirapine. Antiépileptiques 10 • barbituriques (incluant le phénobarbital) ; • primidone ; • phénytoïne ; • carbamazépine ; • oxcarbazépine ; • felbamate; • topiramate. Antibiotiques/ antifongiques • griséofulvine ; • rifampicine. Produits de phytothérapie • millepertuis (Hypericum perforatum) Prise en charge des interactions avec des inducteurs d’enzymes hépatiques Étant donné que les interactions entre les inducteurs d’enzymes hépatiques, incluant des antibiotiques tels que la rifampicine et la griséofulvine, et les contraceptifs oraux peuvent causer des hémorragies intercurrentes et/ou à un échec de la contraception, il est recommandé de prendre les précautions suivantes : Les femmes sous traitement à court terme par l’un de ces médicaments doivent utiliser temporairement une méthode barrière en plus du COC ou elles doivent choisir une autre méthode contraceptive. Avec les médicaments inducteurs d’enzymes microsomales tels que la rifampicine et la griséofulvine, utiliser une méthode barrière pendant toute la durée du traitement concomitant et pendant les 28 jours suivant l’arrêt de leur administration. Chez les femmes recevant un traitement à long terme par des médicaments inducteurs d’enzymes hépatiques, utiliser une autre méthode contraceptive. Antibiotiques non inducteurs enzymatiques Certaines données cliniques suggèrent que la circulation entérohépatique des œstrogènes peut diminuer en cas d'administration concomitante de certains antibiotiques (p. ex. pénicillines, tétracyclines), ce qui peut réduire les concentrations d’éthinylestradiol. Prise en charge des interactions avec des antibiotiques non inducteurs enzymatiques Étant donné que les interactions entre certains antibiotiques et les contraceptifs oraux peuvent causer des hémorragies intercurrentes et/ou un échec de la contraception, il est recommandé de prendre les précautions suivantes : Les femmes recevant un traitement à court terme par des antibiotiques (à l’exception de la rifampicine et de la griséofulvine) doivent utiliser temporairement une méthode barrière en plus du COC ou choisir une autre méthode contraceptive. Si la femme opte pour la méthode barrière, elle doit l’utiliser 11 jusqu’à 7 jours après la fin du traitement antibiotique. Si ces 7 jours vont au-delà de la fin d’une plaquette, la patiente doit entamer la plaquette suivante sans faire de pause. Dans ce cas, aucune hémorragie de privation ne devrait survenir avant la fin de la deuxième plaquette. Si la patiente ne présente aucune hémorragie de privation pendant la pause sans comprimés observée après la fin de la deuxième plaquette, exclure la présence d’une grossesse avant d’entamer la plaquette suivante. En cas de prise de médicaments tels que des tétracyclines par voie orale, il est conseillé d’utiliser une méthode contraceptive non hormonale supplémentaire (à l’exception des méthodes basées sur le cycle ou la courbe des températures), car un degré de protection extrêmement élevé doit être assuré en cas de prise de CLAUDIA-35. Effets sur d’autres médicaments Les contraceptifs oraux et les associations oestroprogestatives telles que CLAUDIA-35 peuvent influencer le métabolisme d’autres médicaments. Selon le cas, les concentrations plasmatiques et tissulaires peuvent donc augmenter (p. ex. ciclosporine) ou diminuer (p. ex. lamotrigine). Remarque : Consulter les informations relatives à la prescription des médicaments concomitants afin d’identifier les éventuelles interactions. Tests biologiques L’utilisation de contraceptifs oraux peut influencer les résultats de certains tests biologiques, notamment les paramètres biochimiques des fonctions hépatique, thyroïdienne, surrénalienne et rénale, les taux plasmatiques des protéines de transport et les fractions de lipides/lipoprotéines, les paramètres du métabolisme glucidique et les paramètres de la coagulation et de la fibrinolyse. Le personnel du laboratoire doit donc être informé concernant l’utilisation de contraceptifs oraux lorsque des tests biologiques sont requis. 4.6 Grossesse et allaitement CLAUDIA-35 n’est pas indiqué pendant la grossesse. En cas de survenue d’une grossesse pendant le traitement par CLAUDIA-35, arrêter la prise. Les études réalisées chez l’animal ont révélé qu’une féminisation des fœtus mâles peut survenir si l’acétate de cyprotérone est administré pendant la phase d’embryogenèse au cours de laquelle se produit la différenciation des organes génitaux externes. Même si les résultats de ces tests ne sont pas nécessairement extrapolables à l’être humain, envisager la possibilité que l’administration de CLAUDIA-35 aux femmes après le 45 e jour de grossesse pourrait induire une féminisation des fœtus mâles. Il s’avère donc que la grossesse constitue une contre-indication absolue au traitement par CLAUDIA-35 et qu’il faut ainsi exclure la présence d’une grossesse avant d’instaurer ce traitement. L’utilisation de CLAUDIA-35 pendant l’allaitement peut induire une diminution de la production de lait et une modification de sa composition. De très faibles quantités de substances actives sont excrétées dans le lait maternel. Ces quantités peuvent avoir un effet sur l’enfant, en particulier pendant les 6 premières semaines suivant l’accouchement. Conseiller donc aux mères allaitantes de ne pas prendre CLAUDIA-35 avant d’avoir sevré leur enfant. 4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines Aucune étude n'a été menée quant à l'effet du traitement sur la capacité à conduire un véhicule et à manipuler des machines. 4.8 12 Effets indésirables Classe systèmes d’organes de Effets indésirables rapportés au cours des études Effets indésirables cliniques rapportés après la commercialisation Fréquent Peu fréquent Rare du médicament (≥ 1/100) (≥ 1/1 000, (≥ 1/10 000, < 1/100) < 1/1 000) Affections oculaires intolérance aux lentilles de contact Affections gastro- nausées, douleur vomissements, intestinales abdominale diarrhée Affections système immunitaire du Investigations hypersensibilité prise de poids exacerbation angio-œdème héréditaire d’un perte de poids Troubles du métabolisme et de la nutrition rétention d’eau hypertriglycéridémi e Affections du céphalées système nerveux migraine exacerbation chorée d’une Affections gastrointestinales maladie de Crohn, rectocolite ulcérohémorragique Affections hépatobiliaires troubles de la fonction hépatique Affections psychiatriques Affections des organes de reproduction et du sein Affections de la peau et du tissu sous-cutané Affections vasculaires 13 humeur dépressive, troubles l’humeur douleur mammaire, sensibilité mammaire diminution de la augmentation libido la libido de de hypertrophie mammaire sécrétions vaginales, écoulement mammaire diminution du flux menstruel, petites pertes de sang (spotting), hémorragie intercurrente et absence de l’hémorragie de privation, aménorrhée postpilule éruption cutanée, érythème noueux, chloasma urticaire érythème polymorphe thromboembolie Des cas de dépression sévère ont été rapportés après la commercialisation du médicament chez des patientes utilisant CLAUDIA-35. Néanmoins, aucun lien de causalité n’a été établi entre la dépression clinique et la prise de CLAUDIA-35. Il existe un risque thromboembolique accru chez toutes les femmes qui utilisent CLAUDIA-35 (voir rubrique 4.4). Les effets indésirables sévères suivants ont été rapportés chez des femmes utilisant CLAUDIA-35 et ont été détaillés à la rubrique 4.4 « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi ». • Evénements thromboemboliques veineux • Evénements thromboemboliques artériels • Accidents vasculaires cérébraux (p. ex. accident ischémique transitoire, accident vasculaire cérébral ischémique, accident vasculaire cérébral hémorragique) • Hypertension • Tumeurs hépatiques (bénignes et malignes) La fréquence des diagnostics de cancer du sein est légèrement plus élevée chez les utilisatrices de COC. Etant donné que le cancer du sein est rare chez les femmes de moins de 40 ans, l’excès de nombre est faible par rapport au risque global de cancer du sein. Le lien de causalité avec l’utilisation de COC ou de CLAUDIA-35 est inconnu. Pour des informations supplémentaires, voir rubriques 4.3 « Contre-indications » et 4.4 « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi ». Affections s’aggravant au cours de la grossesse ou pendant une utilisation antérieure de COC ou de CLAUDIA-35 Ictère et/ou prurit associé à une cholestase ; formation de calculs biliaires ; lupus érythémateux disséminé ; herpès gestationnel ; perte d’audition liée à une otosclérose ; anémie falciforme ; dysfonction rénale ; angio-œdème héréditaire ; porphyrie ; cancer du col de l’utérus. Des modifications de la tolérance au glucose ou un effet sur la résistance périphérique à l’insuline ont été rapportés chez des femmes utilisant des COC ou CLAUDIA-35 (voir rubrique 4.4). Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via Agence fédérale des médicaments et des produits de santé Division Vigilance EUROSTATION II Place Victor Horta, 40/ 40 B-1060 Bruxelles Site internet: www.afmps.be e-mail: [email protected] 4.9 Surdosage Une surdose peut provoquer des nausées, des vomissements et, chez les femmes, des métrorragies de privation. 14 Il n'existe pas d’antidote spécifique et tout traitement devra être symptomatique. 5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES 5.1 Propriétés pharmacodynamiques Groupe pharmaco-thérapeutique : antiandrogènes et œstrogènes Code ATC : G03HB01 L'association acétate de cyprotérone / éthinylestradiol bloque les récepteurs androgéniques. Elle diminue également la synthèse androgénique à la fois par une rétro-inhibition des axes hypothalamique-pituitaire-ovarien et par une inhibition des enzymes de synthèse androgénique. Bien que l'association acétate de cyprotérone / éthinylestradiol agisse également comme un contraceptif oral, elle n'est pas recommandée chez les femmes comme méthode contraceptive uniquement, mais doit être réservée aux femmes nécessitant un traitement contre les troubles de la peau androgène-dépendants décrits plus haut. 5.2 Propriétés pharmacocinétiques Acétate de cyprotérone : Après son administration orale, l'acétate de cyprotérone est complètement absorbé sur une large fourchette de doses. La prise de 2 mg d'acétate de cyprotérone combinés avec 0,035 mg d'éthinylestradiol a permis d'obtenir une concentration sérique maximale d'acétate de cyprotérone de 15 ng/ml au bout de 1,6 h. Ensuite, la concentration sérique diminue selon deux phases de clairance caractérisées par des demi-vies de 0,8 h et de 2,3 jours. La clairance totale de l'acétate de cyprotérone à partir du sérum a été estimée à 3,6 ml/min/kg. L'acétate de cyprotérone est métabolisé par plusieurs voies, comprenant hydroxylations et conjugaisons. Le métabolite principal dans le plasma humain est le 15-hydroxy-dérivé. Une partie de la dose a été excrétée non modifiée via la bile. La majeure partie de la dose est excrétée sous la forme de métabolites selon un rapport urine/bile de 3:7. L’excrétion rénale et biliaire a été caractérisée par une demi-vie de 1,9 jour. Les métabolites plasmatiques ont été éliminés selon une vitesse similaire (demi-vie de 1,7 jours). L'acétate de cyprotérone est presque exclusivement lié à l'albumine plasmatique. Seuls environ 3,5 à 4 % des concentrations totales du médicament sont présents sous forme non liée. La liaison protéinique étant non spécifique, les variations de concentrations en globuline porteuse des stéroïdes sexuels (= sex hormone binding globulin = SHBG) n'affectent pas la pharmacocinétique de l'acétate de cyprotérone. Étant donné la longue demi-vie de la phase terminale d’élimination à partir du plasma (sérum) et, suivant la prise quotidienne, l'acétate de cyprotérone s'accumule pendant un cycle de traitement. Les concentrations sériques maximales moyennes du médicament sont augmentés de 15 ng/ml (jour 1) à 21 ng/ml et 24 ng/ml à la fin des cycles de traitement 1 et 3 respectivement. Le profil de l’aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps est multiplié par 2,2 (fin du cycle 1) et par 2,4 (fin du cycle 3). L’état d’équilibre est atteint au bout de 16 jours environ. Dans le cadre d'un traitement à long terme, l'acétate de cyprotérone s'accumule au fil des cycles selon un facteur de 2. La biodisponibilité absolue de l'acétate de cyprotérone est presque complète (88 % de la dose). Sa biodisponibilité relative (en association avec 0,035 mg d'éthinylestradiol) était de 109 % par comparaison avec une suspension aqueuse micro-cristalline. Éthinylestradiol : 15 L'éthinylestradiol administré oralement est rapidement et complètement absorbé. Après une prise de 0,035 mg d'éthinylestradiol en association avec 2 mg d'acétate de cyprotérone, une concentration sérique maximale du médicament d’environ 80 pg/ml est atteinte au bout de 1,7 h. Ensuite, la concentration plasmatique en éthinylestradiol diminue selon deux phases caractérisées par des demivies de 1 à 2 h et d’environ 20 h. Pour des raisons analytiques, ces paramètres peuvent uniquement être calculés pour des doses plus élevées. Dans le cas de l'éthinylestradiol, un volume de distribution apparent d'environ 5 l/kg et un taux de clairance métabolique plasmatique d'environ 5 ml/min/kg ont été établis. L'éthinylestradiol est fortement, mais non spécifiquement lié à l’albumine sérique. Seuls 2 % des taux du médicament sont présents sous forme non liée. Pendant son absorption et son premier passage hépatique, l'éthinylestradiol est métabolisé et présente ainsi une biodisponibilité orale absolue réduite et variable. Le médicament inchangé n'est pas excrété. Les métabolites de l'éthinylestradiol sont excrétés selon un rapport urine/bile de 4:6, avec une demi-vie d'environ un jour. Étant donné la demi-vie de la phase terminale d’élimination au départ du plasma et, suivant la prise quotidienne, les taux plasmatiques à l’état d’équilibre sont atteints au bout de trois à quatre jours et sont supérieurs de 30 à 40 % en comparaison à ceux observés pour une seule dose. La biodisponibilité relative (référence : suspension aqueuse microcristalline) de l'éthinylestradiol a été presque complète. La biodisponibilité systémique de l'éthinylestradiol pourrait être affectée dans les deux sens par d'autres médicaments. Il n'existe toutefois aucune interaction avec la prise de doses élevées de vitamine C. En cas de traitement continu, l'éthinylestradiol induit la synthèse hépatique de la SHBG et de la globuline porteuse des stéroïdes (CBG = corticosteroid binding globulin). La mesure dans laquelle la synthèse de la SHGB est induite dépend cependant de la structure chimique et de la dose de progestine co-administrée. 5.3 Données de sécurité pré-cliniques Il n'existe aucune donnée de sécurité préclinique susceptible d'être pertinente pour le prescripteur, à l’exception des données qui ont déjà été décrites dans les autres rubriques de ce RCP. 6. DONNEES PHARMACEUTIQUES 6.1 Liste des excipients Noyau du comprimé : Lactose monohydraté Amidon de maïs Povidone K25 Talc Stéarate de magnésium Pelliculage du comprimé : Saccharose Carbonate de calcium Polyéthylène glycol 6000 Povidone K90 Dioxyde de titane (E171) Glycérol 85 % Cire glycolée de Montan Oxyde de fer jaune (E172) 16 6.2 Incompatibilités Sans objet. 6.3 Durée de conservation 2 ans. 6.4 Précautions particulières de conservation Conserver dans l'emballage d’origine. 6.5 Nature et contenu de l’emballage Plaquettes alvéolaires en PVC/aluminium ou en PVC/PVCD/aluminium contenant chacune 21 comprimés. Chaque boîte contient 1, 3, 6 ou 13 plaquettes alvéolaires. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. 6.6 Instructions pour l’utilisation et la manipulation Pas d’exigences particulières 7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Sandoz SA Telecom Gardens Medialaan 40 B-1800 Vilvoorde Belgique 8. NUMERO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE BE265255 BE265264 9. DATE DE LA PREMIERE L'AUTORISATION AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT A. Date de première autorisation : 01/09/2006 B. Date de renouvellement de l’autorisation : 10. DATE DE DERNIERE MISE A JOUR/APPROBATION DU RCP A. Date de dernière mise à jour du résumé des caractéristiques du produit B. Date de l’approbation du résumé des caractéristiques du produit: 07/2014 17 DE
