1. DENOMINATION DU MEDICAMENT Sular-10, 10 mg
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Résumé des caractéristiques du produit 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT Sular-10, 10 mg, comprimés à libération prolongée Sular-20, 20 mg, comprimés à libération prolongée 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 1 comprimé à libération prolongée de Sular-10 / Sular-20 contient respectivement 10 mg et 20 mg de nisoldipine. Excipient à effet Sular-10 : Chaque comprimé contient 122 mg de lactose. Sular-20 : Chaque comprimé contient 111 mg de lactose. notoire : lactose. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1. 3. FORME PHARMACEUTIQUE Comprimés à libération prolongée. Les comprimés sont constitués d’un noyau et d’un enrobage. Tous deux contiennent la substance active, la nisoldipine, l’enrobage assurant une libération prolongée et le noyau assurant une libération immédiate. 4. DONNEES CLINIQUES 4.1 Indications thérapeutiques Traitement de 1. l’angine de poitrine stable chronique. 2. l’hypertension. Sular ne convient pas pour le traitement d’une crise aiguë d’angor. 4.2 Posologie et mode d’administration Posologie (adultes) 1. En cas d’angine de poitrine stable chronique, la posologie recommandée est de 1 à 2 comprimés de Sular-20 une fois par jour, en fonction des besoins individuels. La dose initiale recommandée est de 20 mg à 40 mg une fois par jour. Sular-10 une fois par jour permet une titration de la dose chez les patients angoreux. 2. En cas d’hypertension, la dose initiale recommandée est de 1 comprimé de Sular-10 par jour. Si la diminution tensionnelle n’est pas satisfaisante avec cette posologie, on peut augmenter progressivement la dose (le plus souvent à intervalles d’une semaine) jusqu’à un maximum de 40 mg une fois par jour, en fonction des besoins individuels. L’administration concomitante d’inhibiteurs ou d’inducteurs du CYP 3A4 peut nécessiter l’adaptation de la posologie de nisoldipine, voire l’arrêt de l’utilisation de nisoldipine. La nisoldipine est métabolisée dans le foie. Chez les patients dont la fonction hépatique est perturbée, il est recommandé de débuter le traitement avec la dose la plus faible possible, en l’occurrence 1 1/12 Résumé des caractéristiques du produit comprimé de Sular-10 une fois par jour, et ce, tant en cas d’angor que d’hypertension. Une surveillance attentive est requise, étant donné que les effets cliniques de la nisoldipine peuvent être renforcés ou prolongés (voir rubrique 5.2). Chez les sujets âgés, il est également opportun de débuter le traitement avec 1 comprimé de Sular-10 une fois par jour, et ce, tant pour le traitement de l’hypertension que de l’angor, étant donné la possibilité d’une élévation des taux plasmatiques. Il n’est pas nécessaire d’adapter la dose en cas d’insuffisance rénale (voir rubrique 5.2). Population pédiatrique Les enfants ne peuvent être traités par Sular, suite au manque de données à ce groupe d’âge. Mode d’administration Les comprimés doivent être pris une fois par jour avec un peu de liquide (tous les jours au même moment, de préférence le matin avant le petit déjeuner) (voir rubrique 4.5). Afin de ne pas influencer l’action prolongée, les comprimés ne peuvent être brisés ni mâchés. Sular ne peut être pris avec du jus de pamplemousse. Le traitement ne peut débuter que 4 jours après la dernière consommation de jus de pamplemousse. Il ne faut pas consommer de jus de pamplemousse pendant la totalité de la période de traitement par nisoldipine (voir rubrique 4.4). Durée du traitement Il n’y a pas de limitations en ce qui concerne la durée du traitement par nisoldipine. 4.3 Contre-indications Sular ne peut être utilisé : • en cas de choc cardiogénique • en cas d’angor instable • en cas d’infarctus myocardique aigu • au cours des 12 premiers jours suivant un infarctus myocardique • pendant toute la grossesse et la période d’allaitement (voir rubrique 4.6) • en cas d’hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 • chez les enfants La nisoldipine est métabolisée via le système du cytochrome P450 3A4. Les médicaments qui inhibent ou induisent fortement ce système peuvent donc influencer l’effet de « premier passage » de la nisoldipine (voir rubrique 4.5). Dès lors, on ne peut administrer de nisoldipine : - aux patients recevant un traitement chronique par des inducteurs enzymatiques tels que la rifampicine, la phénytoïne, la carbamazépine ou le phénobarbital - aux patients qui prennent certains antibiotiques du groupe des macrolides, comme l’érythromycine, la troléandomycine, la clarithromycine - aux patients qui prennent certains inhibiteurs de la protéase du VIH, comme le ritonavir, l’indinavir, le nelfinavir, le saquinavir, l’amprénavir - aux patients qui prennent certains antimycosiques azolés, comme le kétoconazole, l’itraconazole, le fluconazole - aux patients qui prennent de la néfazodone. 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi 2/12 Résumé des caractéristiques du produit La prudence est de rigueur en cas d’hypotension sévère (tension artérielle systolique inférieure à 90 mmHg) ainsi que chez les patients souffrant d’une sténose aortique sévère. Chez les sujets âgés et les patients présentant de sévères perturbations de la fonction hépatique, l’action de la nisoldipine peut être prolongée et renforcée, ce qui explique qu’il faut adapter la dose généralement recommandée (voir rubriques 5 et 4.2). Le traitement de l’hypertension par ce médicament nécessite une surveillance médicale régulière. Les dihydropyridines peuvent provoquer une baisse aiguë de la tension artérielle, qui peut être à l’origine d’une hypoperfusion (angor paradoxal) et d’une tachycardie réflexe. Comme c’est le cas avec d’autres substances vasoactives, des crises d’angor peuvent survenir dans de très rares cas, au début du traitement par nisoldipine. On a décrit la survenue d’un infarctus myocardique dans des cas isolés, bien qu’il n’ait pas été possible d’établir si ce phénomène constituait un effet indésirable ou une évolution naturelle de l’affection sous-jacente. Bien que les études hémodynamiques aiguës portant sur la nisoldipine chez des patients souffrant d’insuffisance cardiaque en classes NYHA II-IV n’aient pas démontré d’effets inotropes négatifs, la sécurité de l’administration de nisoldipine à des patients souffrant d’insuffisance cardiaque n’a pas été démontrée. La prudence est dès lors de rigueur, lorsqu’on utilise de la nisoldipine chez des patients souffrant d’insuffisance cardiaque ou d’une diminution de la fonction ventriculaire, en particulier en cas d’administration concomitante d’un bêtabloquant. Il est judicieux que les patients utilisant du millepertuis (Hypericum perforatum) arrêtent ce traitement avant de débuter le traitement par Sular (voir rubrique 4.5). Les comprimés de Sular doivent être avalés entiers avant le petit déjeuner, sans les briser ni les mâcher (voir rubrique 4.2). La nisoldipine est métabolisée via le système du cytochrome P450 3A4, localisé dans la muqueuse intestinale et dans le foie. Les médicaments connus pour inhiber ou induire ce système enzymatique peuvent donc influencer l’effet de premier passage ou la clairance de la nisoldipine (voir rubrique 4.5). Les médicaments qui sont des inhibiteurs modérés du cytochrome P450 3A4 et qui peuvent donc entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de nisoldipine sont par exemple : - quinupristine/dalfopristine - fluoxétine - acide valproïque - cimétidine L’administration concomitante de ces médicaments et de nisoldipine nécessite un suivi de la tension artérielle. Si nécessaire, il faut envisager une diminution de la dose de nisoldipine. Les enfants ne peuvent être traités par nisoldipine, suite au manque de données relatives à ce groupe d’âge. Sular contient du lactose. Les patients souffrant de troubles héréditaires rares du métabolisme, comme une intolérance au galactose, une déficience en Lapp lactase ou une malabsorption du glucosegalactose ne peuvent pas prendre ce médicament. 4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions Médicaments qui influencent l’action de la nisoldipine : 3/12 Résumé des caractéristiques du produit La nisoldipine est métabolisée via le système du cytochrome P450 3A4, localisé dans la muqueuse intestinale et dans le foie. Les médicaments connus pour inhiber ou induire ce système enzymatique peuvent donc influencer l’effet de premier passage ou la clairance de la nisoldipine (voir rubriques 4.3 et 4.4). Il faut tenir compte de l’importance et de la durée des interactions en cas d’administration concomitante de nisoldipine et d’un des médicaments suivants : Rifampicine D’après l’expérience acquise avec la nifédipine, un antagoniste calcique chimiquement apparenté, il faut s’attendre à ce que la rifampicine accélère le métabolisme de la nisoldipine, en raison d’une induction enzymatique. De ce fait, l’efficacité de la nisoldipine pourrait être réduite en cas d’utilisation concomitante de rifampicine. L’utilisation concomitante de nisoldipine et de rifampicine est dès lors contre-indiquée (voir rubrique 4.3). Médicaments qui induisent le système enzymatique P450 3A4, tels que la phénytoïne, le phénobarbital et la carbamazépine La prise concomitante chronique de phénytoïne diminue la biodisponibilité de la nisoldipine. Sular ne peut donc être utilisé en même temps que la phénytoïne (voir rubrique 4.3). Aucune étude d’interaction n’a été réalisée avec la nisoldipine et la carbamazépine ou le phénobarbital. On sait toutefois que le phénobarbital et la carbamazépine abaissent les concentrations plasmatiques de nimodipine, un antagoniste calcique structurellement apparenté. Dès lors, en cas d’utilisation simultanée de nisoldipine et de phénobarbital ou de carbamazépine, on ne peut exclure une baisse des concentrations plasmatiques de nisoldipine et une diminution de son efficacité (voir rubrique 4.3). Antibiotiques du groupe des macrolides On n’a pas conduit d’études spécifiques visant à évaluer l’interaction entre la nisoldipine et les macrolides. On sait cependant que certains macrolides inhibent le métabolisme d’autres médicaments par le CYP 3A4. Etant donné que tant la nisoldipine que ces macrolides sont métabolisés via le CYP 3A4, la possibilité d’une interaction ne peut être exclue. Dès lors, la nisoldipine ne peut être utilisée en même temps que des antibiotiques de ce groupe (voir rubrique 4.3). L’azithromycine, un antibiotique apparenté aux macrolides, n’inhibe cependant pas le système P450 3A4 et n’est donc pas contre-indiquée. Inhibiteurs de la protéase du VIH (p. ex. ritonavir) On n’a pas conduit d’études spécifiques visant à évaluer l’interaction entre la nisoldipine et certains inhibiteurs de la protéase du VIH. On sait que les médicaments de cette classe sont de puissants inhibiteurs du système du cytochrome P450 3A4. Dès lors, on ne peut exclure la possibilité d’une augmentation marquée et cliniquement significative des concentrations plasmatiques de nisoldipine en cas d’administration concomitante de nisoldipine et de ces inhibiteurs de la protéase du VIH (voir rubrique 4.3). Antimycosiques azolés (p. ex. kétoconazole) L’utilisation simultanée de 200 mg de kétoconazole augmente la biodisponibilité de la nisoldipine de plus de 20 fois. Etant donné l’importance de cette interaction, la recommandation de réduire la dose de nisoldipine ne peut suffire, et les deux médicaments ne peuvent donc être utilisés simultanément (voir rubrique 4.3). L’itraconazole et le fluconazole appartiennent au même groupe. Etant donné qu’on s’attend à une action inhibitrice comparable sur le système du cytochrome P450, ni l’itraconazole, ni le fluconazole ne peuvent être utilisés conjointement à la nisoldipine (voir rubrique 4.3). Néfazodone 4/12 Résumé des caractéristiques du produit On n’a pas conduit d’études spécifiques visant à évaluer l’interaction possible entre la nisoldipine et la néfazodone. On sait que cet antidépresseur est un puissant inhibiteur du système du cytochrome P450 3A4. Dès lors, on ne peut exclure la possibilité d’une augmentation cliniquement significative des concentrations plasmatiques de nisoldipine en cas d’administration concomitante de nisoldipine et de néfazodone (voir rubrique 4.3). En cas d’administration concomitante des inhibiteurs faibles à modérés suivants du système du cytochrome P450 3A4, il faut surveiller la tension artérielle et, le cas échéant, envisager une réduction de la posologie de nisoldipine (voir rubrique 4.2). Fluoxétine L’expérience acquise avec la nimodipine, un antagoniste calcique chimiquement apparenté, indique que l’administration concomitante de fluoxétine, un antidépresseur, peut entraîner une augmentation de 50 % du taux plasmatique de nimodipine. L’exposition à la fluoxétine diminuait de manière notable, mais son métabolite actif (norfluoxétine) n’était pas influencé. Il n’est dès lors pas exclu que l’utilisation concomitante de nisoldipine et de fluoxétine entraîne une augmentation cliniquement significative de la concentration plasmatique de nisoldipine (voir rubrique 4.4). Quinupristine/dalfopristine D’après l’expérience acquise avec la nifédipine, un antagoniste calcique chimiquement apparenté, l’administration concomitante de quinupristine/dalfopristine et de nisoldipine pourrait entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de nisoldipine. La tension artérielle doit être surveillée attentivement en cas d’administration concomitante de nisoldipine et de ces médicaments ; si nécessaire, il faut envisager une réduction de la dose de nisoldipine (voir rubrique 4.4). Acide valproïque D’après l'expérience acquise avec la nimodipine, un antagoniste calcique analogue, on peut s’attendre à ce que l’acide valproïque inhibe le métabolisme de la nisoldipine (augmentation des taux plasmatiques de nisoldipine). L’administration concomitante de nisoldipine et d’acide valproïque pourrait dès lors entraîner une potentialisation des effets de la nisoldipine (voir rubrique 4.4). Cimétidine La cimétidine (400 mg deux fois par jour) augmentait l’aire sous la courbe concentration plasmatique/temps (= AUC) et la Cmax (concentration plasmatique maximale) de la nisoldipine de 30 à 45 %. L’administration concomitante de nisoldipine et de cimétidine peut dès lors entraîner une potentialisation des effets de la nisoldipine. Un contrôle régulier du patient est donc recommandé (voir rubrique 4.4). Quinidine La quinidine peut provoquer une petite diminution de l’AUC de Sular. Selon toute vraisemblance, cette interaction a peu de signification clinique, mais il pourrait s’avérer nécessaire d’augmenter la dose afin d’obtenir l’effet clinique souhaité. Effets de la nisoldipine sur d’autres médicaments : Médicaments antihypertenseurs : La nisoldipine peut renforcer la baisse tensionnelle induite par d’autres antihypertenseurs administrés simultanément, plus précisément : - diurétiques - bêtabloquants - inhibiteurs de l’ECA - antagonistes du récepteur de l’angiotensine (AT1) 5/12 Résumé des caractéristiques du produit - autres antagonistes calciques bloqueurs alpha-adrénergiques inhibiteurs de la PDE 5 alpha-méthyldopa L’association de Sular et d’un bêtabloquant est possible. Par précaution, on recommande une adaptation progressive et individuelle de la dose du bêtabloquant, en tenant compte des effets cliniques obtenus (possibilité de survenue d’hypotension orthostatique). Un suivi clinique attentif est recommandé (surtout en cas d’administration intraveineuse du bêtabloquant), étant donné qu’une hypotension sévère peut survenir, ainsi que des signes d’insuffisance cardiaque, dans des cas isolés. En tout cas, il faut toujours tenir compte de toutes les contre-indications et des précautions particulières en vigueur avec les bêtabloquants. Interactions avec des aliments : Jus de pamplemousse Le jus de pamplemousse inhibe le système du cytochrome P450 3A4. La prise de nisoldipine en même temps que du jus de pamplemousse provoque donc une augmentation de la concentration plasmatique de nisoldipine et un prolongement de son action, suite à une diminution du métabolisme de premier passage ou de la clairance. De ce fait, la diminution tensionnelle peut être plus marquée. Cet effet peut persister jusqu’à 4 jours après la consommation de jus de pamplemousse. Il faut donc éviter de consommer du pamplemousse sous forme de fruit ou de jus lors d’un traitement par Sular (voir rubrique 4.2). Alcool L’administration concomitante de nisoldipine et d’alcool peut renforcer son effet antihypertenseur. Nourriture On a noté une interaction entre Sular et la nourriture, en l’occurrence une augmentation de la concentration plasmatique maximale et une diminution de l’aire sous la courbe concentration plasmatique/temps (= AUC). Il est dès lors recommandé de prendre Sular sur un estomac vide, par exemple avant le petit déjeuner (voir rubrique 4.2). On n’a pas conduit d’études spécifiques visant à évaluer l’interaction entre la nisoldipine et le millepertuis (Hypericum perforatum). Cependant, on ne peut exclure la possibilité d’une interaction due à l’induction de certaines isoenzymes du système du cytochrome P450 par le millepertuis (Hypericum perforatum). Il est donc recommandé d’éviter l’utilisation simultanée de millepertuis et de nisoldipine. Absence prouvée d’interactions : Digoxine Sular n’a aucune influence sur les paramètres pharmacocinétiques de la bêta-acétyldigoxine. Antiacides à base de magnésium ou d’aluminium Les antiacides à base de magnésium ou d’aluminium n’ont aucune influence sur les paramètres pharmacocinétiques de Sular. Quinidine Sular n’a aucune influence sur les paramètres pharmacocinétiques des préparations à base de quinidine. Ranitidine La ranitidine n’a aucune influence sur les paramètres pharmacocinétiques de Sular. 6/12 Résumé des caractéristiques du produit 4.6 Fertilité, grossesse et allaitement Grossesse La nisoldipine est contre-indiquée pendant toute la grossesse (voir rubrique 4.3). Dans les études évaluant la fertilité, l’embryotoxicité et le développement péri- et postnatal chez des rats, des doses de nisoldipine allant jusqu’à 10 mg/kg par voie orale ont été tolérées sans provoquer aucun dommage. Les résultats d’une étude d’embryotoxicité conduites chez des singes indiquent qu’une dose clairement toxique pour la mère, égale à 100 mg de nisoldipine/kg par voie orale, provoquait des malformations des phalanges. Allaitement La nisoldipine peut passer dans le lait maternel. Dès lors, Sular est contre-indiqué pendant toute la période d’allaitement (voir rubrique 4.3). Fertilité Dans des cas isolés de fécondation in vitro, les antagonistes calciques tels que la nifédipine (appartenant au même groupe que la nisoldipine) ont provoqué des modifications biochimiques réversibles au niveau des spermatozoïdes, entraînant des troubles de la fonction spermatozoïdaire. Chez les hommes confrontés à des échecs répétés des tentatives de fécondation in vitro, les antagonistes calciques tels que la nisoldipine pourraient être considérés comme une cause potentielle, en l’absence d’autre explication possible. 4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines Comme c’est le cas avec d’autres antihypertenseurs, on peut observer de fortes différences individuelles au niveau de la vitesse de réaction. Cette remarque est particulièrement valable au début du traitement, en cas de changement de médicament et de consommation simultanée d’alcool. 4.8 Effets indésirables Les effets indésirables basés sur les études contrôlées par placebo, conduites avec la nisoldipine, sont repris dans le tableau ci-dessous. Ces effets ont été classés selon les catégories de fréquence CIOMS III (base de données d’études cliniques : nisoldipine n = 3508 ; placebo n = 2075 ; statut : 13 octobre 2006). Les effets indésirables classés sous la rubrique « fréquent » survenaient avec une fréquence inférieure à 3 %, à l’exception des œdèmes (8,6 %) et des céphalées (6,0 %). Les effets indésirables rapportés lors de la pharmacovigilance (statut 30 septembre 2006) sont indiqués en italique/gras. Classes de systèmes d’organes Affections du système immunitaire Fréquent (≥ 1/100, < 1/10) Peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100) Rare (≥ 1/10 000, < 1/1000) Réactions allergiques Eruption cutanée Très rare (< 1/10 000) Réactions anaphylactiques/ anaphylactoïdes Œdème allergique, y compris un œdème laryngé* Affections psychiatriques Réactions anxieuses Troubles du sommeil Dépression Rêves anormaux Agitation Nervosité 7/12 Résumé des caractéristiques du produit Affections du système nerveux Céphalées Etourdisseme nts Affections oculaires Affections de l’oreille et du labyrinthe Affections cardiaques Affections vasculaires Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Affections gastrointestinales Somnolence Paresthésies/dysest hésie Troubles visuels (amblyopie, perception visuelle anormale, diplopie) Acouphènes Palpitations Douleurs dans la poitrine Anomalies de l’électrocardiogram me Tachycardie Œdèmes Vasodilatation (bouffées vasomotrices, sensation de chaleur) Hypotension Obstruction nasale Epistaxis Dyspnée Douleurs gastrointestinales et douleurs abdominales Constipation Diarrhée Nausées Vomissements Gastro-entérite Sécheresse buccale Hyperplasie gingivale Affections hépatobiliaires Affections musculosquelettiques et systémiques Affections du rein et des voies urinaires Affections des organes de reproduction et du sein Troubles généraux et anomalies au site d’administration * potentiellement fatal Migraines Vertiges Tremblements Douleurs oculaires Myasthénie Elévation transitoire des enzymes hépatiques Arthralgies Myalgies Polyurie Dysfonction érectile Sensation de malaise Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de 8/12 Résumé des caractéristiques du produit santé déclarent tout effet indésirable suspecté via Belgique: Agence fédérale des médicaments et des produits de santé Division Vigilance EUROSTATION II Place Victor Horta, 40/ 40 B-1060 Bruxelles Site internet: www.afmps.be e-mail: [email protected] Luxembourg: Direction de la Santé – Division de la Pharmacie et des Médicaments Site internet: http://www.ms.public.lu/fr/activites/pharmacie-medicament/index.html 4.9 Surdosage Symptômes Les symptômes possibles d’un surdosage de nisoldipine sont : baisse de la tension artérielle, choc, troubles du rythme cardiaque (tachycardie, bradycardie). Traitement Mesures générales : lavage gastrique associé à l’administration de charbon activé, maintien des fonctions vitales (oxygénation, éventuellement ventilation assistée, substitution volumique). Pour le traitement des troubles du rythme cardiaque, en particulier de la bradycardie, on peut administrer des bêta-sympathomimétiques. Si ces troubles constituent une menace grave pour le patient, un pacemaker temporaire peut s’avérer utile. L’hypotension due à un choc cardiogénique et à la vasodilatation artérielle se traite via une administration intraveineuse lente de calcium (10 - 20 ml de gluconate de calcium à 10 %), à répéter si nécessaire. Ceci peut augmenter le taux plasmatique de calcium jusqu’à la limite supérieure des valeurs normales ou jusqu’à une concentration légèrement au-dessus des valeurs normales. Si l’effet est insuffisant, il faut administrer des sympathomimétiques vasoconstricteurs supplémentaires, comme de la dopamine ou de la noradrénaline. La posologie de ces substances sera déterminée en fonction de l’effet clinique observé. La nisoldipine n’est pas dialysable (liaison aux protéines > 99 %). La détoxification extracorporelle par hémoperfusion ou plasmaphérèse n’a vraisemblablement aucune utilité, étant donné que le volume de distribution de la nisoldipine chez un adulte de 70 kg atteint environ 300 litres. 5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES 5.1 Propriétés pharmacodynamiques Classe pharmacothérapeutique : Antagoniste calcique sélectif ayant une action essentiellement vasculaire – dérivé de la dihydropyridine Code ATC : C08CA07 La nisoldipine est un puissant antagoniste calcique spécifique du groupe des dihydropyridines. Elle exerce un blocage sélectif sur les canaux calciques lents, voltage-dépendants. L’action antiangoreuse et antihypertensive est déterminée par la sélectivité vasculaire élevée, par l’action vasodilatatrice associée à une réduction de la postcharge (afterload) du cœur et enfin par ses propriétés natriurétiques. 9/12 Résumé des caractéristiques du produit La nisoldipine exerce une action sélective sur les muscles lisses, tant au niveau des coronaires que des artères périphériques. D’après des données expérimentales, l’effet est plus marqué au niveau des coronaires que des vaisseaux périphériques. Ces observations expérimentales n’ont cependant pas été confirmées dans des études cliniques. Lors du traitement d’une maladie coronarienne, on note donc une amélioration de l’apport d’oxygène au niveau du myocarde, suite à une réduction de la postcharge. En cas d’hypertension, le principal effet consiste en la dilatation des vaisseaux périphériques, responsable d’une diminution des résistances périphériques. Aux doses thérapeutiques, la nisoldipine n’a pas d’effet inotrope négatif significatif et elle n’a aucune influence sur la génération des influx ni sur la conduction des influx dans le cœur. Hormis le traitement de l’angor stable chronique et de l’hypertension, les comprimés de Sular à libération prolongée ont également été étudiés en tant que traitement complémentaire chez les patients souffrant d’angor et d’insuffisance cardiaque simultanée (stades NYHA I et II) : le médicament était bien toléré. On ne dispose pas de données de sécurité au sujet de l’utilisation de Sular comprimés à libération prolongée chez les patients souffrant conjointement d’insuffisance cardiaque aux stades III et IV. 5.2 Propriétés pharmacocinétiques Propriétés générales de la nisoldipine : La nisoldipine administrée oralement est presque totalement absorbée dans le tractus gastro-intestinal. La nisoldipine présente un métabolisme de « premier passage » marqué dans le foie et le tractus gastro-intestinal. La biodisponibilité absolue de la nisoldipine atteint 4 à 8 % après l’administration d’une solution orale. 15 - 30 minutes après l’administration d’une solution orale, on peut démontrer la présence de nisoldipine inchangée dans le plasma. La nisoldipine est métabolisée dans le foie, 70 80 % des métabolites étant excrétés via l’urine. La cinétique d’élimination est linéaire au sein de l’intervalle posologique proposé. La demi-vie intrinsèque de la nisoldipine est de 2 heures (phase bêta) et de 10-12 heures (phase gamma). Plus de 99 % de la nisoldipine administrée sont liés aux protéines plasmatiques. Propriétés générales de Sular comprimés à libération prolongée : La composition galénique des comprimés de Sular à libération prolongée garantit une libération prolongée de la nisoldipine. La pharmacocinétique de cette formulation est caractérisée par des concentrations plasmatiques maximales plus faibles et par de plus petites fluctuations pic/vallée durant une période de 24 heures. La biodisponibilité absolue du comprimé de Sular à libération prolongée atteint 5,5 %. Populations particulières de patients : Chez les patients âgés, on observe des modifications au niveau de la pharmacocinétique : la Cmax et l’AUC de la nisoldipine peuvent pratiquement doubler dans ce groupe d’âge (voir rubrique 4.2). On n’a pas observé de différences au niveau de la C max ou de l’AUC entre des volontaires en bonne santé et des patients souffrant d’insuffisance rénale, y compris les patients dialysés. Ceci indique qu’il n’est pas nécessaire d’adapter la dose dans cette population. Des perturbations de la fonction rénale n’ont aucune influence sur la liaison de la nisoldipine aux protéines (voir rubrique 4.2). 5.3 Données de sécurité préclinique Les études portant sur la fertilité, l’embryotoxicité, le développement péri- et postnatal indiquent que des doses allant jusqu’à 10 mg/kg par voie orale sont bien tolérées. Les études d’embryotoxicité conduites chez des singes, à une dose de 100 mg/kg par voie orale (une dose qui est toxique pour la mère), ont indiqué la survenue de malformations au niveau des articulations des extrémités. 10/12 Résumé des caractéristiques du produit 6. DONNEES PHARMACEUTIQUES 6.1 Liste des excipients Crospovidone - lactose - stéarate de magnésium - amidon de maïs - cellulose microcristalline dodécylsulfate sodique - polyvidone 25 - hydroxypropylcellulose L et M - oxyde de fer jaune (E172) méthylhydroxypropylcellulose 15 mPaxs - polyéthylèneglycol 4000 - dioxyde de titane (E171). 6.2 Incompatibilités Sans objet. 6.3 Durée de conservation 4 ans 6.4 Précautions particulières de conservation La nisoldipine, la substance active contenue dans Sular comprimés à libération prolongée, est sensible à la lumière. L’enrobage des comprimés les protège de la lumière. Néanmoins, ils ne peuvent être sortis de l’emballage qu’au moment de l’utilisation. A conserver à température ambiante (15°C-25°C) à l’abri de la lumière. Tenir hors de la vue et de la portée des enfants. 6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur Boîtes de 28, 56 et 84 comprimés à libération prolongée de Sular-10 pour utilisation orale, ainsi qu’un emballage unidose. Boîtes de 28, 56 et 84 comprimés à libération prolongée de Sular-20 pour utilisation orale, ainsi qu’un emballage unidose. 6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation Pas d’exigences particulières. 7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Bayer SA-NV J. E. Mommaertslaan 14 B-1831 Diegem (Machelen) 8. NUMEROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Sular-10: BE179042 Sular-20: BE179051 9. DATE DE PREMIERE L’AUTORISATION AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE 11/12 Résumé des caractéristiques du produit Date de première autorisation : 14 octobre 1996 Date de dernier renouvellement : 22 février 2013 10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE 09/2014 Date d’approbation : 11/2014 12/12
