Rangueil Les Antigènes - Facultés de Médecine de Toulouse

Les antigènes
Tissu sanguin Immunologie
DFGSM2
2012-13
Faculté de médecine Rangueil
Pr Michel Abbal
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Notion d'antigène
• Pas de définition descriptive
– C’est presque tout !
– Sauf ce qui est
• un constituant universel de tous les organismes (ex cholestérol),
• ou qui manque de particularité
• et par dessus tout : ce qui n’est pas soi (quoique les exceptions sont
possibles, ….)
• Uniquement définition fonctionnelle
– Acronyme Anticorps générateur = Antigène
Substance capable d’entrainer la formation d’Ac
• La reconnaissance par le système immunitaire peut aboutir à
une :
– Réponse humorale (ou réponse B ou sérique ou Ac)
– Réponse cellulaire (ou réponse T).
– Tolérance
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Immunogénicité et Antigénicité
Immunogénicité: in vivo
Capacité à déclencher une réponse immune
Réponse T
et/ou B (Ac)
ou
Ag
Voie d’inoculation
Antigénicité : (in vivo et in vitro)
Aptitude à être reconnu par un effecteur de la réponse
immune
Réaction
3
Une protéine peut-être un antigène !
COOH
310
60
50
40
70
100
110
90
30
20
80
120
140
130
10
1
NH2
4
Caractéristiques des antigènes
Simple
Complexe
Instable
Stable
Petite
Grosse
Acides nucléiques lipides polysaccharides
Glycoprotéine
Contact cutané digestif
Intra Veineux (IV) IM ou sous cut
Dose faible ou très forte
optimale
Peu dégradable
dégradable 5
Semblable au soi
Différente du soi
Rôle de la voie d'Inoculation
dans l’immunogénicité
En général (mais il y a toujours des exceptions)
Sur la peau
Sous la peau (SC)
Dans le muscle (IM)
En IV
Per OS
:
:
:
:
:
+/+++++
++++
++
+/(sauf si virus vivant à tropisme digestif)
La meilleure
6
c’est celle qui favorise la rencontre entre antigène et CPA
Rôle de la taille de l’Ag
Plus une molécule est grosse, plus elle a de chances de
présenter des particularités reconnaissables par
le lymphocyte T ou le B et donc d’être un antigène
+/-
++
++++
Sauf si c'est un polymère "monotone"
Ex : Dextran, gélatine a visée de remplissage
vasculaire
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Notion d’antigènes, épitopes et haptènes
1 Ag est immunogène et antigénique
1 Ag = n épitopes
Des anticorps
1 haptène = 1 épitope isolé de son support
1 haptène n’est pas immunogène
1 haptène + 1 structure (souvent protéique)
devient immunogène.
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Que voit le système immunitaire ?
(dans le cas d’une réponse anticorps)
Immunisation
Prélèvement de sang 15 jours plus tard
pour rechercher la présence d’anticorps
Séparation du sérum
Sérum +
= réaction
Sérum +
= réaction
Sérum +
= réaction
Sérum + = pas de réaction
Sérum + = pas de réaction
Interprétation des faits observés= un épitope
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= cible de la réponse anticorps c’est un épitope mais seul insuffisant
pour déclencher la réponse
Groupe CMH du répondeur
(HLA chez l’homme)
Force de la réponse
+++
++
-
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Les 3 groupes de souris ont les mêmes capacités
fonctionnelles de production des anticorps. La différence
observée est due à des différences de capacité de
présentation de l’antigène au système immunitaire, donc en
amont de la production.
Cf cours sur la présentation de l’antigène et système HLA
(notion de bons et mauvais répondeurs)
Les adjuvants
Effets :
augmentent la quantité d’anticorps produits
Comment ?
En augmentant la durée de vie de l’antigène donc le
temps de contact avec les cellules impliquées d’où
l’augmentation des chances de réponse.
En limitant la diffusion dans l’espace
En stimulant la réponse inflammatoire qui attire et active
les CPA
En favorisant la capture de l’Ag par une CPA
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Les adjuvants
Nature
chez l’animal :
micro cristaux ,
alumine;
émulsions lipido-protéiques
Chez l’home :
alumine,
les squalènes
mélange de plusieurs antigènes (vaccins polyvalents)
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Des épitopes T et des épitopes B
CPA
Epitope T
310
Epitope B
COOH
TCR
60
50
40
70
100
110
90
30
HLA
20
80
120
140
130
10
1
Lymphocyte T
NH2
Antigène
Anticorps
13
La taille d’un épitope
50
40
Taille = l’équivalent de 4 à 6 acides aminés
(parfois un sucre : ex des groupes sanguins ABO)
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Le nombre d’épitopes par
molécule d’antigène
Plus la molécule est
complexe et particulière,
Plus les épitopes sont
différents
Leur nombre augmente :
avec la taille de la molécule
avec sa complexité
la réactivité immunologique
(élimination, neutralisation etc …)
15
Conformation de l’épitope et réactivité
50
COOH
310
40
60
50
70
40
100
110
90
30
70
20
80
120
140
130
10
90
1
NH2
110
Antigène natif
Antigène dénaturé
(chauffage, dégradation, digestion …)
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Réactivité T et B vis à vis d’un Ag natif
3
1
0
COOH
60
50
40
100
7
0
90
3
0
20
8
140
0
10
1
1
0
120
130
1 NH2
Lymphocyte T
Lymphocyte B
NON
OUI
Pourquoi ?
Pourquoi ?
parce que le TCR ne reconnait
l’épitope que dans une molécule
HLA.
parce que l’anticorps (ou le
BCR) reconnait l’épitope à
condition qu’il soit accessible (en
surface)
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Localisation des épitopes
A la surface de la molécule (ou de la cellule)
• Souvent plus "protecteurs"
• En première ligne
• Actif contre l'antigène dès sa pénétration dans
l'organisme
En profondeur de la molécule (ou de la cellule)
Nombre d’épitopes par antigène
Cela va conditionner la réactivité et les effets
"secondaires" de l’interaction avec le ou les anticorps
et les cellules effectrices ex : le ponatge les IgE et les
mastocytes en allergie
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Réponse Immune en fonction
de la dose d'antigène administré
Quantité d'Ac
produite
Quantité d'Ag
administrée
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Classification des antigènes
Ag thymo dépendants
Les plus nombreux
Réponse classique (IgM, puis autre isotype)
Mémorisation
Ag thymo indépendants
Autres classifications
Xeno
Réponse IgM
Iso
Ag polysaccharidiques ou répétitifs
Pas de "help" nécessaire
Allo
Pas de mémorisation
Auto
D’organes de lignées
Allergènes
Bactériens
Ag à l'origine d'une hypersensibilité
Etc…
Allergène majeur et mineur
Ag recombinant (voir allergènes)
Proche mais pas identique à l’Ag natif
Diffère notamment par la glycosylation
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Moyens d'étude
Purification :
physico-chimique
immunologique
Dissection épitopique
Réactivité croisée
Cout de production
Disponibilité comme réactif biologique
Natifs +/- purifiés
Recombinants
Exemple des allergènes
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Notion de Super Ag
• Fausse appellation
•Un antigène dont un épitope interagit avec le TCR d’un
lymphocyte T peut déclencher son activation et la production de
cytokines.
•Un super antigène se lie au lymphocyte T quel qu’il soit sans
être reconnu par le TCR et l’active.
•L’antigène va ainsi stimuler environ 1/104 ou 7 lymphocytes
avec une production faible de cytokines
•Un super antigène va stimuler au mois 1000 lymphocytes de
plus avec une production massive de cytokines
•Les cytokines libérées en grande quantité vont mettre en
danger la vie du patient.
• certaines
bactéries, mycoplasmes, virus produisent des super
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antigènes …
Antigène & superantigène
Ag
SuperAg
1/106
1 à 10%
X 100 ou plus
Augmenté ou
diminué suivant les
cas et le moment
Restriction au MHC
oui
non
"Apprêtement" requis
oui
non
% de T répondeurs avant
stimulation
% de T répondeurs après
stimulation
La stimulation par un antigène active un petit nombre de
lymphocytes qui produisent une petite quantité de cytokines
La stimulation par un superantigène stimule un très grand
nombre de lymphocytes qui produisent une énorme quantité de
cytokines. Elles peuvent mettre en péril la vie du patient
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Ils sont produits par certaines bactéries mycoplasmes ou virus
Que voit l’anticorps ?
Schéma pour illustrer le
rapport de taille entre l’Ag et
un épitope !
Bien évidemment
l’épitope fait partie
intégrante de l’Ag !
(ce qui n’est pas le
cas ici dans ce
schéma).
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Que voit l’anticorps sur un antigène ?
Quel est l’anticorps le plus
discriminant, autrement dit le
plus spécifique : Ac1 ou Ac2 ?
Que dire du mélange Ac1+2
?
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Réactions croisées
3 antigènes X, Y et Z ; 6 épitopes
X
Y
1
2
1
3
3
Z
X
1
2
4
1
5
5
6
Un anti épitope :
2 sera spécifique de X
4 sera spécifique de Y
6 sera spécifique de Z
Un anti épitope :
3 réagira avec X et Y
5 réagira avec Z mais peut être
aussi avec X et Y
Donc un apparent manque de
spécificité (c’est la réaction croisée)
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Devenir des antigènes
• Neutralisation
• Elimination
• Présentation
au système Immunitaire
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En définitive
Pour qu’une molécule soit un bon antigène elle doit être :
différente de soi
grosse
complexe
captée par une CPA
présentable par son propre HLA
Pour qu’elle entraine la production d’anticorps, il faut
qu’elle soit à la fois reconnue par un lymphocyte T CD4 et
un lymphocyte B
(vieille notion de coopération cellulaire et de notion de
protéine porteuse et d’épitopes)
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