Complications infectieuses au cours du lupus érythémateux

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Revue Marocaine de Rhumatologie
Disponible en ligne sur
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Le LED est une maladie auto-immune qui atteint
principalement la femme jeune. Il est caractérisé par
un polymorphisme clinique et biologique et prédispose
en lui même aux complications infectieuses dans 40 %
des cas qui sont habituellement des complications de
l’immunodépression [1]. Les infections bactériennes sont
les complications les plus fréquentes et constituent une
des principales causes de morbidité et de mortalité de
la maladie [1-3]. Elles sont responsables de 11 à 23%
des hospitalisations des patients lupiques et de 20 à 55%
des décès [5]. Certaines de ces infections peuvent être
évitées, ou leur gravité diminuée, par une vaccination
préalable [2]. Nous représentons dans cette mise au point
les principales infections à risque chez le patient lupique.
EPIDÉMIOLOGIE
Dans la littérature, la prévalence des infections au cours
du suivi des patients lupiques varie de 26 à 78% [1]. Les
Résumé
Malgré les nombreux progrès réalisés dans
la prise en charge du lupus érythémateux
disséminé (LED) au cours de la dernière
décennie, les complications infectieuses restent
une source importante de morbimortalité.
Si les traitements par corticoïdes et /ou
immunosuppresseurs sont le principal facteur
d’immunodépression chez les patients atteints
de LED, l’atteinte rénale et les anomalies
propres au LED peuvent accroitre le risque
infectieux. Outre les infections communautaires
à pyogènes, les patients atteints de LED ont
un risque élevé de développer des infections
opportunistes (pneumocystose, cryptococcose,
aspergillose) dont le diagnostic est parfois
dicile et le pronostic particulièrement sévère.
Le développement des biothérapies, bien que
très prometteur fait craindre l’émergence de
nouvelles complications infectieuses.
Mots clés : Lupus érythémateux disséminé ;
Immunodépression; Infection; Prévention.
Abstract
Despite the many advances in the treatment of
Systemic Lupus Erythematosus (SLE) during
the last decade, Infectious complications
remain an important source of morbiditiy and
mortality.
While treatment by corticosteroids and /
or immunosuppressors are the main factor
of immunodepression in SLE patients, a
renal impairment and other SLE specic
abnormalities can increase the risk of
infection. In addition to primary infections,
SLE patients have also a high risk of
developing opportunistic infections such as;
pneumocystosis, cryptococcosis, aspergillosis,
whose diagnosis is dicult and prognosis is
particularly poor.
Although the development of biotherapy is
very promising, the fear is that new infectious
complications are emerging.
Key words : Systemic lupus erythematosus;
Immune suppression; Infection; Prevention.
FMC
Complications infectieuses au cours du lupus érythémateux
disséminé.
Infectious complications in systemic lupus erythematosus.
Mouna El Fane1, Meryem Essebani1, Wassila Bouissar2, Latifa Badaoui1,
Ahd Oulad Lahsen1, Mustapha Sodqi1, Latifa Marih1, Abdelfettah Chakib1,
Kamal Marhoum El Filali1
1 Service des Maladies Infectieuses, CHU Ibn Rochd, Casablanca - Maroc.
2 Service de Médecine Interne, CHU Ibn Rochd, Casablanca - Maroc.
Rev Mar Rhum 2015; 32: 3-9
Correspondance à adresser à : Dr M. El Fane
Email : [email protected]

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infections bactériennes sont la cause la plus fréquente,
responsables de 44% des infections chez les patients
lupiques. E. coli est isolée dans la moitié des cas. Les
infections à Candida occupent la deuxième position,
suivies par les infections virales et parasitaires. L’origine
de l’infection reste inconnue dans 43% des cas. En outre,
la prévalence de la tuberculose est 40 fois plus élevée
que dans la population générale [5- 6]. En terme de
morbidité, les complications infectieuses représentent de
loin la première cause de morbidité associée au LED et la
troisième cause de mortalité, juste après le décès imputable
à l’activité du LED elle-même et aux thromboses [7].
FACTEURS FAVORISANTS LES INFECTIONS
AU COURS DU LED
Plusieurs facteurs prédisposent aux infections. L’activité
de la maladie lupique et les thérapeutiques utilisées,
particulièrement les corticoïdes et les immunosuppresseurs
sont des facteurs de risque bien connus de l’infection au
cours de LED [6,8,9].
Rôle des corticoïdes et des immunosuppresseurs
Plusieurs études ont démontré la responsabilité des
corticoïdes (CTC) et du traitement immunosuppresseur (IS)
dans la majoration du risque infectieux [9].
Les CTC augmentent le risque d’infection à germes
intracellulaires en altérant l’immunité cellulaire T
(lymphopénie, inhibition de l’activation lymphocytaire),
diminution de la production de cytokines et en inhibant
les fonctions des polynucléaires neutrophiles, monocytes
et macrophage.
L’hypogammaglobulinémie secondaire à la CTC prolongée
expose à des infections opportunistes et/ou à des germes
encapsulés (streptocoque pneumoniae, Haemophilus
influenzae) ou encore à des infections virales [7]. La dose
cumulée de CTC apparait comme le facteur de risque
principal d’infection. Cependant, le seuil de CTC au delà
duquel le risque infectieux augmente significativement n’est
pas clairement défini et le risque infectieux demeure chez
un patient recevant une corticothérapie même à faible
dose, dès lors que le traitement est prolongé, à fortiori si
les CTC sont associés à un immunosuppresseur [7].
Le cyclophosphamide (CYC) provoque une neutropénie à
la fois par diminution de la production et une augmentation
de la destruction des neutrophiles [6]. Le risque est plus
important lorsque le CYC est administré par voie orale
que par voie veineuse discontinue car la dose cumulée est
alors plus importante et en cas d’association aux CTC [7].
Rôle de la maladie lupique
Certaines anomalies immunologiques intrinsèques
inhérentes au LED et certaines atteintes viscérales
spécifiques peuvent contribuer à des degrés divers à
accroitre le risque infectieux [7]. Ainsi, les anomalies
immunologiques décrites sont représentées par le déficit
génétique et acquis en complément et ses récepteurs,
la diminution de la production d’immunoglobulines,
l’asplénie fonctionnelle, l’altération de la fonction
phagocytaire des polynucléaires neutrophiles et des
macrophages, le défaut de l’immunité cellulaire et
notamment des cellules présentatrices d’antigène. Il n’ya
cependant pas de corrélation stricte entre les anomalies
biologiques prédisposantes et le risque infectieux [5].
Cette immunodépression pourrait expliquer le délai
précoce de survenue des épisodes infectieux au cours de
l’histoire du LED [9].
Les études multivariées ont révélé que le taux élevé de
la protéine C-réactive CRP, l’hypocomplémentémie par
consommation excessive des fractions C3 et C4 du
complément et la positivité des anticorps anti DNA sont
des facteurs de risque indépendants de l’infection [6].
D’autres éléments sont fréquemment associés à la survenue
des épisodes infectieux comme la lymphopénie, la
neutropénie, l’hypoalbuminémie, la protéinurie, l’existence
d’une maladie rénale évolutive, le score d’activité élevé
de la maladie et l’atteinte neuropsychiatrique [6, 9].
L’insuffisance rénale compliquant le LED joue également un
rôle important dans la susceptibilité accrue aux infections
en particulier d’infections sévères, et principalement
les infections à germes intracellulaires (Listeria
monocytogenes), à C. neoformans et à Mycobacterium
tuberculosis [9-11].
TYPES D’INFECTIONS OBSERVÉES AU
COURS DU LED
Outre le risque élevé d’infection bactérienne
communautaire, il faut insister sur le risque d’infection
opportuniste, fongiques, parasitaires, virales ou encore
à mycobactéries. Elles ont pour caractéristiques une
présentation clinique souvent peu spécifique et un
pronostic sévère [7].
Tuberculose
Au cours du LED, le risque relatif d’avoir une tuberculose,
en particulier de réactiver une tuberculose latente est
accru par rapport à la population générale [9]. Le LED
par lui-même est responsable de défauts de l’immunité
M. El Fane et al.
FMC

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cellulaire prédisposant à la tuberculose: altérations de la
phagocytose et du métabolisme des macrophages et des
monocytes du fait de la diminution de la production du
TNF-a et lymphopénie touchant essentiellement les cellules
T-helper [1].
Les CTC peuvent masquer la fièvre et diminuer
l’inflammation locale, expliquant le retard diagnostique
et la grande fréquence des formes disséminées et des
miliaires [10].
La tuberculose extrapulmonaire représente 26 à 67% des
formes cliniques dont les formes ostéoarticulaires sont
les plus fréquentes, elles surviennent dans 9 à 25 % des
cas. Les atteintes neuropsychiatriques, vascularitiques
et multiviscérales du LED sont plus fréquentes chez les
patients tuberculeux [10].
Infections bactériennes
Les patients ayant un LED, qui ont des déficits en protéines
de la voie classique du complément, ont une susceptibilité
d’avoir des infections à pyogènes, responsables de plus
de 80% des infections au cours du LED [9]. Staphylocoque
aureus et Escherichia coli sont les agents infectieux les
plus fréquemment isolés, représentant 50% des infections.
Les sites d’infection sont par ordre de fréquence
décroissante : urinaire, cutané, tractus respiratoire,
abdomen, infection bactérienne septicémique et système
nerveux central [1- 3,12,13].
a. Infections à pneumocoque
Les infections sévères à pneumocoque pourraient
compliquer l’évolution du LED chez 2 à 5 % des patients.
Elles sont favorisées par la baisse de l’immunité innée et
spécifique, notamment à médiation humorale. Par ailleurs,
certains polymorphismes génétiques du MBL (Mannose-
binding-lectine) et la présence d’un déficit héréditaire
de la fraction C2 du complément, majorent le risque
de développer une infection sévère à pneumocoque.
La mortalité de ces infections invasives à pneumocoque
reste élevée, avec un taux de décès associé de l’ordre
de 20 %, d’où l’intérêt potentiel de la vaccination
antipneumococcique des patients lupiques [2].
b. Infections à salmonella
Les infections à Salmonella non typhiques sont
particulièrement fréquemment rapportées au cours de
la maladie lupique. Un déficit de l’immunité cellulaire
et particulièrement du système des macrophages
peut expliquer cette prédisposition [8]. Ils sont
responsables d’un portage chronique, de formes
septicémiques ou de localisations rares (ostéoarticulaires,
urinaires,endocardiques) [1-3].
L’évolution est généralement favorable sous
fluoroquinolones [12].
c. Infections à Neisseria
Les infections disséminées à Neisseria, essentiellement
N. meningitis et N. gonorrhoeae, sont favorisées par les
déficits en fractions du complément, les dysfonctions du
système réticuloendothélial et par l’asplénisme fonctionnel.
Elles peuvent mimer en tout point une poussée lupique [1].
Les patients atteints de lupus ont un risque accru d’infection
gonococcique sévère. Les facteurs de risque d’infections
gonococciques graves chez ces patients sont le jeune
âge, le sexe féminin et la maladie rénale. L’infection peut
évoluer vers le choc septique, d’où l’intérêt du dépistage
précoce de l’infection et l’initiation d’une antibiothérapie
appropriée au cours de la maladie lupique [15].
Infections virales
Les données globales sur l’incidence des infections
virales au cours du lupus sont peu nombreuses. Il s’agit
essentiellement d’infection à virus varicelle zona (VZV).
Dans la littérature, peu de cas d’infections à Herpesviridae,
et encore moins à CMV dans le cadre d’un LED ont été
rapportés. Ces infections virales sont plus fréquentes en
cas de traitement par le CYC à fortes doses [1-16].
Il est important de garder à l’esprit la fréquence des
présentations atypiques des infections virales, qui
peuvent mimer une poussée lupique. L’absence de
recommandations propres au lupus, la prise en charge du
risque viral sera largement inspirée des recommandations
préconisées dans les autres états d’immunodépression [5].
a. Infection à virus varicelle zona (VZV)
Peu de données existent concernant la varicelle chez les
patients lupiques. Cependant, plusieurs cas de varicelle
d’évolution fatale ont été rapportés. C’est une urgence
thérapeutique qui nécessite une hospitalisation et le
recours aux antiviraux par voie intraveineuse [5].
Le zona est l’infection virale la plus commune au cours de
lupus. Sa fréquence varie entre 5 et 20% selon les séries.
L’atteinte rénale et une activité biologique importante de
la maladie sont des facteurs de risque de zona. Le zona
revêt le plus souvent un aspect localisé habituel [17]. Les
névralgies post-zostériennes sont un peu plus fréquentes
que dans la population générale. Si les surinfections
bactériennes favorisées par les corticothérapies sont
fréquentes, la dissémination est rare et les atteintes
Complications infectieuses au cours du lupus érythémateux disséminé.

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viscérales exceptionnelles. Les récidives surviennent
chez 7 à 37% des patients [5]. Le vaccin vivant atténué
antivaricelleux peut être proposé chez les patients lupiques
non immunisés, en l’absence de contre indications [5].
b. Infection à Cytomégalovirus (CMV)
Au cours du LED, la survenue d’une maladie à CMV
reste une éventualité rare mais potentiellement grave.
Contrairement au patient infecté par le VIH, la maladie
à CMV survient à des taux relativement conservés de
lymphocytes CD4 [17]. Elle peut se manifester par une
fièvre (80% des cas), un syndrome pseudogrippal, et ou
des manifestations viscérales : pneumopathie, hépatite,
pancréatite, colite, rétinite, plus rarement encéphalite ou
myocardite. Elle peut plus rarement se compliquer d’atteinte
multiviscérale [5-18]. Du fait de sa rareté et de la diversité
de sa présentation, la maladie à CMV est probablement
sous-diagnostiquée chez le patient lupique, elle doit être
évoquée devant toute symptomatologie non spécifique
ou une poussée lupique. Quatre antiviraux actifs sur le
CMV sont actuellement disponibles : le ganciclovir et son
précurseur oral le valganciclovir, le foscarnet [16,17]. La
durée du traitement et la place du traitement d’entretien
sont mal codifiées [18,19].
c. Infection à humain papillomavirus (HPV)
La prévalence d’infection génitale à HPV est relativement
plus importante chez les patientes atteintes de LED par
rapport à la population générale (12 à 20 % contre 7
%) et devenait significative pour les infections multiples
et certains HPV à haut risque oncogène tels que HPV 16
[20].
La prévalence d’anomalies cytologiques au frottis cervical et
des lésions précancéreuses est significativement augmenté
avec un risque jusqu’à onze fois plus élevé de dysplasie
cervicale précancéreuse chez les patients lupiques que
dans la population générale ; d’où l’intérêt d’un dépistage
plus régulier que dans la population générale par la
réalisation d’un frottis tous les 3 ans après deux frottis
normaux à un an d’intervalle. La vaccination anti-HPV est
recommandée chez les femmes porteuses de LED et avant
l’introduction d’un traitement immunosuppresseur [20].
d. Infection à virus JC
Les patients lupiques sont prédisposés au développement
d’une LEMP (leucoencéphalite multifocale progressive).
Très peu de données permettent de guider la prise en charge
d’une LEMP en dehors du VIH. La levée d’immunodépression
est un élément important. L’intérêt de la mirtazapine et du
mefloquine a été récemment évoquée [5].
Infections fongiques
Les infections fongiques sont rares au cours du LED,
avec des fréquences relatives allant de 2 à 28 % des
complications infectieuses, mais sont responsables d’une
mortalité élevée [8,9]. Elles surviennent plus fréquemment
chez les patients recevant le CYC pour une atteint
lupique multiviscérale par rapport à ceux traités pour
une néphropathie lupique isolée. Ces infections sont
probablement sous diagnostiquées, du fait de la nécessité
de réaliser des prélèvements invasifs et de l’existence de
similitudes cliniques avec le LED pouvant conduire à tort à
intensifier son traitement de fond [9].
a. Infections à levures
Les infections à levures sont les plus fréquentes au cours
du LED. Candida spp. et C. neoformans sont les deux
pathogènes fongiques les plus fréquemment retrouvés
chez le patient lupique [8].
• Infection à candida
Les candidoses représentent les complications fongiques
les plus fréquentes, en particulier chez les patients traités
par des corticoïdes. Les localisations sont essentiellement
buccales, buccooesophagiennes et génitales [1].
• Cryptococcose
La dose de CTC est un facteur de risque de cryptococcose
neuroméningée (CNM) chez le lupique [8]. Ce diagnostic
doit être évoqué devant toute atteinte neurologique fébrile
survenant chez un patient lupique. Le tableau clinique est
souvent d’installation insidieuse et peu spécifique d’où la
difficulté diagnostique liée à la similitude des tableaux
cliniques entre neurolupus et infection neuroméningée
[8]. Il faut rappeler que le LCR peut être normal. Des
manifestations extra neurologiques notamment cutanées et
pulmonaires sont possibles dans les formes les plus graves
[1]. La CTC est associée à un plus mauvais pronostic et à
un plus grand risque de rechute [8].
b. Pneumocystose (PC)
La PC est aussi décrite chez des patients lupiques. Elle est
de plus en plus observée du fait de l’immunodépression
engendrée par les médicaments cytotoxiques
essentiellement le CYC. Le seuil de lymphocytes en dessous
duquel le risque de survenue de PC est majoré, n’est pas
connu au cours de LED.
Il s’agit le plus souvent d’une pneumopathie fébrile à
début brutal, souvent d’emblée sévère et hypoxémiante,
extensive et bilatérale, évoluant rapidement vers
l’insuffisance respiratoire aigue avec une mortalité globale
FMC M. El Fane et al.

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de plus de 30%. La PC doit être évoquée de principe
devant toute pneumopathie sévère et conduire rapidement
à la réalisation d’un lavage broncho-alvéolaire (LBA). Un
traitement probabiliste doit être débuté au moindre doute
associé à une antibiothérapie à large spectre. Le traitement
repose sur le Bactrim fort à la dose de six comprimés par
jour pour une durée de trois semaines [7]. Actuellement,
il n’y a pas de recommandations pour la prévention de la
PC aux patients chez qui ces lymphocytes sont inférieurs
à 200/mm3 [15].
c. Aspergillose
Dans la plus grande série de la littérature, 40 cas
d’aspergillose chez des patients lupiques ont été rapportés
dont 35 cas d’aspergilloses invasives. Elle se manifeste
par une pneumopathie fébrile sévère et peut parfois
s’accompagner de signes extrapulmonaires simulant une
poussée lupique. Le pronostic est dramatique avec une
mortalité voisine de 100% [7].
Compte tenu de sa gravité, ce diagnostic devrait être
évoqué chez tout patient lupique avec un tableau
clinicoradiologique compatible. Le recherche de l’antigène
aspergillaire (galactomanane) dans le LBA semble être
une technique prometteuse pour le diagnostic [7, 8].
d. Histoplasmose
Chez les patients lupiques, une quinzaine de cas
d’histoplasmose a été rapportée. Les symptômes peuvent
mimer une poussée de LED, dont un neurolupus et
l’évolution est torpide. L’élément anamnestique majeur
correspond au séjour en zone d’endémie [8].
MARQUEURS BIOLOGIQUES DE
L’INFECTION
Il est souvent difficile de différencier des poussées
lupiques en l’absence de point d’appel infectieux
cliniquement évident. La fièvre peut faire partie intégrante
des manifestations cliniques du LED lors des poussées,
le syndrome d’activation macrophagique peut émailler
l’évolution de LED et le facteur infectieux déclenchant peut
être soit une infection bactérienne soit d’origine virale.
Aussi, la complication infectieuse et la poussée évolutive
de la maladie lupique peuvent coexister.
La CTC et/ou le traitement immunosuppresseur peuvent
masquer un syndrome infectieux en particulier en cas de
sepsis intra-abdominal. Au cours de l’insuffisance rénale
sévère secondaire au LED, la fièvre peut être absente
même en cas d’infection sévère [7].
Il n’existe pas à ce jour de marqueur biologique reconnu
permettant de préjuger de façon fiable l’origine infectieuse
d’un syndrome fébrile chez les patients atteints de LED.
Une hypocomplémentémie ou des titres élevés d’anticorps
anti-ADN représentent des éléments biologiques
d’orientation vers une poussée lupique. L’utilisation de
certains paramètres a été proposée :
Protéine c-réactive (CRP)
Une élévation importante de la CRP peut orienter vers
un foyer infectieux. C’est une donnée sensible mais peu
spécifique en faveur d’une infection bactérienne car
observée dans un tiers des cas au cours des poussées.
Dans la pratique, l’intérêt de la CRP tient surtout au fait de
sa bonne valeur prédictive négative [7].
Procalcitonine (PCT)
L’utilisation de ce marqueur est un outil biologique
sensible et spécifique pour différencier une complication
infectieuse bactérienne et/ou parasitaire sévère d’une
poussée lupique, en l’absence de point d’appel et ou
foyer infectieux évident. Cependant, la PCT garde une
mauvaise valeur prédictive négative en cas d’infection
virale ou à mycobactéries [7].
BILAN PRÉTHÉRAPEUTIQUE
Le risque infectieux, majoré par la CTC, impose le
dépistage des foyers infectieux latents avant la mise en
route d’un traitement à base de CTC ou d’IS et la pratique
d’un bilan complet devant toute fièvre non clairement
liée à une poussée lupique. Les infections doivent être
recherchées de façon précoce et assidue.
Dépistage de la tuberculose
Il est indispensable de dépister à l’instauration de
toute CTC, une tuberculose latente. Il n’existe aucune
recommandation spécifique au lupus concernant le
dépistage d’une infection tuberculeuse latente [9]. Aussi, Il
n’existe aucune donnée rapportée sur la valeur des tests in
vitro de sécrétion d’Interféron-Gamma par les lymphocytes
T dans le dépistage des infections tuberculeuses au cours
du LED. Dans l’évaluation du rapport bénéfice-risque à
traiter une éventuelle infection tuberculeuse latente, il est
important de rappeler le rôle inducteur ou accélérateur de
lupus de l’isoniazide [10].
Recherche de l’infection à CMV
Les observations d’infection à CMV révélatrices de LED
rapportées dans la littérature incitent à rechercher les
marqueurs de l’infection à CMV (taux d’Ig G et Ig M sériques)
à chaque découverte de LED et ce avant tout traitement IS [20].
Complications infectieuses au cours du lupus érythémateux disséminé.