SNP – 26.01.17 – 8h à 9h – Maladie de Parkinson

SYSTEME NEUROSENSORIEL ET PSYCHIATRIE – Maladie de Parkinson : physiopathologie et bases pharmacologiques
26/01/2017 8h-9h
MUSOLES Axel D1
CR : PAYRASTRE Clémentine
SNP
Pr. A. Eusebio
14 pages
Maladie de Parkinson : physiopathologie et bases pharmacologiques
Plan
A. Physiopathologie
I.
Historique
II.
Épidémiologie
III.
Les noyaux gris centraux
IV.
Le système dopaminergique
V.
Subdivision fonctionnelle des ganglions de la base
VI.
Mécanisme de mort neuronale
VII.
Physiopathologie
VIII.
Origine polyfactorielle
B. Bases pharmacologiques
I.
Antiparkinsoniens
II.
Traitement chirurgical
MP = Maladie de Parkinson.
A. Physiopathologie
I. Historique
– 1817 : La maladie de Parkinson a été décrite par James Parkinson comme une paralysie agitante.
– 1912 : Lewy décrit des anomalies histologiques, sous forme d’inclusions cytoplasmiques dans les
neurones, qui portent son nom : les corps de Lewy (pas encore de lien avec la maladie de Parkinson)
– 1919 : Trétiakoff montre que les lésions responsables de la MP (Maladie de Parkinson) sont les corps de
LEWY que l'on retrouve principalement dans locus niger (substance noire) avec une perte sélective des
neurones de la substance noire → pas encore de lien avec le déficit en dopamine
– 1960-1965 : Mise en évidence d'un déficit en dopamine chez les parkinsoniens en lien avec les neurones
dopaminergiques perdus
– 1960-1970 : Identification de la voie dopaminergique nigrostriée, c'est-à-dire les neurones
dopaminergiques qui partent de la substance noire et qui vont jusqu'au striatum
– 1970 : 1ère utilisation de la Lévodopa (précurseur de la dopamine), qui améliore les symptômes de la MP
– 1975 : 1ère utilisation d'un agoniste dopaminergique (Bromocriptine)
– 1982 : MPTP (1-méthyl-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine) : est un neurotoxique découvert par hasard,
qui permet de recréer artificiellement les lésions de la voie dopaminergique nigrostriée, et donc de créer
des modèles animaux de la MP, ce qui a permis le développement de recherches thérapeutiques et
cliniques dans le cadre de la MP.
– 1986 : Début de la stimulation cérébrale profonde pour traiter les symptômes de la MP, technique
découverte par un neurochirurgien français.
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II. Épidémiologie
La maladie de Parkinson concerne entre 150 000 et 200 000 personnes en France.
Sa prévalence est de 2/1000 personnes.
C'est la 2ème maladie neurodégénérative, après la maladie d'Alzheimer (environ 800 000 patients en France).
Incidence d'environ 8000 nouveaux cas par an (soit 15/100 000), donc maladie assez fréquente.
Elle a une discrète prévalence masculine, et l'incidence augmente avec l'âge, avec 4/1000 entre 65 et 75 ans, et
4,7% entre 75 et 85 ans.
L'âge de début « classique » est entre 60-65 ans, et lorsqu'on développe une MP après 75 ans, on parle de MP
du sujet âgé.
Quand la maladie débute après 60 ans, elle a peu d'impact sur l'espérance de vie puisque la durée d'évolution
moyenne est de 18 ans.
III.
Les noyaux gris centraux
Les noyaux gris centraux sont situés en profondeur dans le SNC et on les appelle aussi les ganglions de la base.
Ce sont des noyaux de substance grise situés dans la substance blanche autour des ventricules du cerveau, et sont
constitués de plusieurs noyaux qui sont pour la plupart pairs et symétriques. Ces noyaux gris centraux sont :
– le noyau caudé
– le putamen
– le pallidum, qui est coupé en deux parties : le pallidum interne et le pallidum externe (on parle aussi de
globus pallidum, et de GPI : Globus Pallidum Interne et de GPE : Globus Pallidum Externe)
– le noyau sous-thalamique (NST)
– la substance noire
Le thalamus ne fait pas partie des ganglions de la base, il fait juste office de sortie.
Le striatum correspond à l'association du striatum dorsal et du striatum ventral :
– le striatum dorsal correspond à l'association noyau caudé + putamen
– le striatum ventral correspond à l'association noyau accumbens + tubercule olfactif.
Le striatum est donc composé de 4 parties : le noyau caudé, le putamen, le noyau accumbens et le tubercule
olfactif, mais quand on parle de striatum, en général, on parle du noyau caudé et du putamen.
La voie nigrostriée est la voie des neurones dont le corps cellulaire se situe dans le locus niger et qui envoient
des axones jusque dans le striatum, c'est-à-dire jusque dans le putamen et dans le noyau caudé.
Ce sont les neurones de cette voie nigrostriée qui synthétisent la dopamine.
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IV. Le système dopaminergique
Cortex
D2
Striatum
Voie indirecte
SNc
D1
Voie directe
Thalamus
GPe
STN
Mouvement
excitation
GPi/SNr
inhibition
Albin et al, 1989
DeLong
, 1990
Flèche bleue = inhibition, flèche rouge = excitation
Les ganglions de la base sont organisés de façon fonctionnelle, par le biais d’un certain nombre de connexions
Le cortex représente l’essentiel des points d’entrée dans les ganglions de la base, et le thalamus est l’essentiel
des voies de sortie, il a un rôle excitateur sur le cortex moteur, et va améliorer la motricité et permettre le
mouvement volontaire.
Le GPI (Globus Pallidum Interne) a un effet inhibiteur sur le thalamus, et le NST (Noyau Sous-Thalamique) a
un effet inhibiteur sur le GPI.
A l'état physiologique :
La substance noire (qui se divise en deux parties : la pars compacta et la pars reticulata ; et ce sont surtout les
neurones de la pars compacta qui sont dénervés dans la maladie de Parkinson) envoie des neurones
dopaminergiques sur le striatum : c'est la voie nigrostriée.
Au niveau du striatum, il existe deux types de récepteurs dopaminergiques : les récepteurs D1 et D2. CR : Il y a
donc deux modes de connexion jusqu’au GPI :
– Lorsque la dopamine active les récepteurs D1, on parle d'activation directe de la voie dopaminergique.
Les récepteurs D1 sont activés par la dopamine au niveau du striatum, ils activent la voie directe, et il y a
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donc une activation du thalamus par le GPI, ce qui active le cortex. Ceci permet donc le mouvement
volontaire. CR : on a une inhibition du GPI par le striatum, le GPI inhibant lui-même le thalamus, cela
aboutit à une activation du cortex. C’est la voie entre le striatum et le GPI qui est considérée comme
directe.
– Lorsque la dopamine active les récepteurs D2, on parle d'activation indirecte de la voie dopaminergique.
Il y a inhibition du GPE (Globus Pallidum Externe), or ce GPE inhibe le NST. Il en résulte une excitation
de ce NST (puisqu'on inhibe un inhibiteur, « moins par moins ça fait plus » ...) qui va permettre l'excitation
de l’association substance noire/GPI, donc une inhibition du thalamus et donc du cortex.
En résumé :
La voie directe permet la réalisation du mouvement volontaire par excitation du thalamus puis du cortex
moteur, alors que la voie indirecte est inhibitrice des mouvements parasites.
A l'état pathologique :
Cortex
D2
Striatum
D1
SNc
Thalamus
GPe
STN
GPi/SNr
Mouvement
Albin et al, 1989
DeLong
, 1990
A l'état pathologique, il y a une perte des neurones de la pars compacta de la substance noire.
– Par la voie directe : il y a moins d'excitation de la voie directe (récepteurs D1), et donc moins d'excitation
du thalamus, et donc moins d'activation du cortex cérébral par la voie directe, ce qui fait qu'il y a une perte
du mouvement volontaire et donc ceci explique le ralentissement moteur dans la maladie de Parkinson
(bradykinésie). → moins d'activation du cortex moteur.
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– Par la voie indirecte : il y a moins d'activation des récepteurs D2. Or, ces récepteurs D2 inhibent le GPE.
Le GPE est donc moins inhibé dans le cadre pathologique. Comme ce GPE est moins inhibé, il va ainsi
plus exercer sa fonction inhibitrice du NST : le GPE inhibe donc moins le NST. Il y a alors, in fine, moins
d'activation du cortex moteur par cette voie indirecte.
Par ailleurs, il faut savoir que ce NST a pour rôle d'inhiber les mouvements involontaires qui viennent
parasiter les mouvements volontaires. Dans le cadre de la maladie de Parkinson, comme il y a une perte
de cette inhibition des mouvements involontaires par le NST, il en résulte une apparition de tremblements
de repos.
En résumé :
- En situation physiologique :
• La voie directe active le mouvement volontaire
• La voie indirecte inhibe les mouvements parasites, permettant la réalisation d'un mouvement
homogène et précis.
- En situation pathologique :
• La perte d'activation de la voie directe diminue l'activation du cortex moteur
• La perte d'inhibition de la voie indirecte entraîne l'apparition des mouvements parasites, comme
le tremblement de repos dans la maladie de Parkinson.
Dans la maladie de Parkinson, il y a donc une perte des neurones de la substance noire, et donc une diminution
de l'activation dopaminergique sur le striatum, ce qui explique en partie la symptomatologie observée.
V. Subdivision fonctionnelle des ganglions de la base
Ne pas retenir la partie basse de ce schéma
Il y a 3 territoires et 5 circuits.
Le cortex se divise en trois parties : le cortex sensori-moteur contrôlant les sensibilités et le mouvement, le
cortex associatif et le cortex limbique qui contrôle les émotions et la réflexion.
Cette subdivision s'applique aussi aux ganglions de la base. Donc, même un petit noyau comme le NST est
subdivisé en un territoire sensori-moteur, un territoire associatif et un territoire limbique.
Le territoire sensori-moteur correspond aux aires motrices primaires et secondaires, et aussi les aires du contrôle
de l'oculomotricité.
Pour ces 3 grandes fonctions du cortex, il va y avoir une organisation différente, ségrégée, qui permet de garder
une certaine différenciation du type d’information qui chemine dans ces structures.
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Le rôle des ganglions de la base est d’assurer le contrôle des opérations qui nécessitent l’intervention du cortex
et le passage vers le thalamus.
VI. Mécanisme de mort neuronale
La maladie de Parkinson est une maladie neurodégénérative. On a ainsi une perte des neurones de la voie
dopaminergique nigrostriée, qui se fait par apoptose principalement, et un peu par nécrose. On ne sait pas
encore exactement pourquoi les patients ont une apoptose plus importante des neurones de cette voie-là... Parmi
les explications possibles, on retrouve surtout le rôle du stress oxydatif (on ne sait pas vraiment s’il est direct
ou s’il est le reflet d’un autre mécanisme), dont on connaît les propriétés cytotoxiques. En effet, la pars compacta
est très sensible aux radicaux libres, puisqu'elle est très exposée et peu protégée contre ces radicaux libres.
Les autres causes évoquées pour expliquer cette apoptose sont : un déficit du complexe protéasome (organite
de « recyclage » de la cellule, dont le déficit entraînerait une accumulation de protéines inutiles), à un
dysfonctionnement mitochondrial (CR : mort cellulaire par manque d’énergie), ou encore une accumulation
toxique de fer dans la pars compacta... Ce sont donc des voies de recherche.
VII.
Physiopathologie
1. Constitution des corps de Lewy
La cause principale des symptômes de la MP est une perte des neurones dopaminergiques de la substance noire.
Au début de la maladie de Parkinson, les corps de Lewy se situent dans les corps cellulaires des neurones
dopaminergiques de la voie nigrostriée. CR : on s’en sert comme marqueur histologique.
Un corps de Lewy est en fait un agrégat de protéines insolubles, anormales, qui précipitent dans les corps
cellulaires et deviennent toxiques pour le noyau cellulaire, et accélèrent ainsi l'apoptose neuronale. Ces protéines
sont :
– Ubiquitine, marqueur de l’inefficacité du protéasome puisqu’il est incapable de dégrader les protéines
marquées par l’Ubiquitine
– α-synucléine, caractéristique et vraisemblablement à l’origine de la maladie, assure normalement le
transport des vésicules au niveau synaptique, essentiel de la constitution des corps de Lewy
Lorsqu’on surexprime l’α-synucléine dans les corps cellulaires, et même sans dysfonctionnement du protéasome,
elle va s’accumuler, former plus ou moins des corps de Lewy et aboutir à des formes de MP, notamment les
formes familiales de cette maladie.
Pour la MP et les autres maladies qui se caractérisent par l’accumulation d’α-synucléine dans les corps cellulaires,
on parle de synucléinopathies.
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2. Évolution et histoire naturelle de la maladie de Parkinson
Sur le dessin B, on voit dans les zones foncées la localisation initiale des corps de Lewy dans les formes
débutantes de la maladie de Parkinson.
Il y a d'abord une localisation dans les parties très profondes du cerveau avec notamment une atteinte du tronc
cérébral (ce qui explique des symptômes précoces non-moteurs) par les corps de Lewy, ensuite les neurones
dopaminergiques de la substance noire ce qui donnera des symptômes parkinsoniens.
Puis ces derniers atteignent d'autres localisations, notamment toutes les aires du cortex, autant dans les cellules
pyramidales corticales que dans les interneurones à ce niveau, ce qui explique l'aggravation de la
symptomatologie clinique et l'apparition de troubles non-moteurs plus sévères.
Donc, la lésion responsable de la maladie de Parkinson diffuse, au fur et à mesure des années d'évolution, du
tronc cérébral vers le cortex et à l’ensemble du système nerveux (voir schéma D), on parle de Braak Staging.
Une hypothèse sur l’évolution de la MP est qu’elle diffuserait sur un mode prion-like, comme les maladies à
prion (provocant l’encéphalopathie spongiforme, comme la maladie de Creutzfeld-Jacob ou celle de la vache
folle).
Sa diffusion serait donc liée à des protéines qui s’appellent des prions, petites molécules qui ont une conformation
anormale, qui lorsqu’elles rentrent dans les cellules rencontrent des prions de conformation normale et leur
transmettent la conformation anormale par simple contact.
Il n’y a pas une multiplication de ces protéines prions dans le système nerveux mais une transformation de
l’ensemble des protéines prions du cerveau dans une conformation anormale.
Dans la MP, une cellule va présenter une molécule α-synucléine anormale, ce qui va contaminer la cellule à qui
elle sera présentée, dont les protéines α-synucléines vont se mettre dans une conformation anormale à leur tour
et ainsi de suite… Ces α-synucléines anormales vont précipiter et former les corps de Lewy.
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Cette diffusion est très lente, donc les lésions anatomopathologiques responsables de la maladie évoluent déjà
depuis de nombreuses années avant l'apparition des symptômes. On observe ensuite dans l’histoire de cette
maladie l’apparition de plusieurs types de symptômes.
Il existe un début de perte neuronale 20 ans avant les premiers symptômes, et ce n'est que lorsqu'on passe un
seuil de perte de 80% de neurones dopaminergiques que l'on observe ce début des symptômes moteurs.
On distingue plusieurs stades cliniques lors de l'histoire naturelle de la maladie de Parkinson qui va entraîner
chacun un type de symptôme :
– Pré-physiologique : (plusieurs dizaines d’années avant la phase pré-clinique) existence d'une mutation
génétique prédisposante (ex : amenant un dysfonctionnement du protéasome), notamment dans les
formes familiales
– Pré-clinique : où on voit des anomalies à l'imagerie, mais pas de symptômes car les pertes neuronales
sont insuffisantes, et certains examens quantifient les neurones dopaminergiques dans la substance noire
– Pré-motrice : (aussi appelée prodromale) signes non moteurs, dû à l’atteinte du tronc cérébral, qui
apparaissent classiquement entre 5 à 10 ans avant le début des symptômes moteurs et qui sont par exemple
l'hyposmie (atteinte des tubercules olfactifs, puisqu'on a vu au début du cours que le tubercule olfactif
faisait partie du striatum), troubles du sommeil, constipation chronique et sévère (car il y a des corps de
Lewy dans les plexus nerveux du tube digestif, systématique dans le colon, avec même une hypothèse de
transmission de la maladie par le tube digestif par des facteurs environnementaux), dépression…
– Pré-diagnostique : symptômes moteurs, d'abord discrets
– Diagnostique : on pose le diagnostic de maladie de Parkinson, basé sur plusieurs critères et symptômes,
et on ne traite qu’à ce stade-là, quand beaucoup de neurones sont déjà contaminés et que beaucoup sont morts
CR : une perspective d’avenir serait de dépister la maladie pour espérer la guérir et éviter la dégénérescence
neuronale après laquelle on ne peut donner que des traitements symptomatiques.
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Une fois que le diagnostic de la maladie de Parkinson est posé, celle-ci répond à plusieurs stades évolutifs :

Stade I : stade de la lune de miel → stade au cours duquel les symptômes moteurs sont peu sévères et
le patient répond très bien au traitement dopaminergique, qui réduit alors 80% des symptômes
parkinsoniens, et les patients passent plusieurs années quasiment sans aucun symptôme. Dure en moyenne
environ 3 ans.

Stade II : stade des complications
 Complications dopa-sensibles : induites par le traitement. Cette phase est liée à la fois à l'évolution
intrinsèque de la maladie et au traitement par Levodopa, puisque la dopamine induit des effets secondaires
à long terme et que son efficacité baisse en termes de durée (nécessite plus de prises par jour). On introduit
donc ce médicament le plus tard possible. Ces complications motrices sont de deux types :
– Dyskinésies de pic de dose, c'est-à-dire des mouvements involontaires induits par un surdosage en Lévodopa
– Akinésie de fin de dose, c'est-à-dire une perte d'efficacité de la dopamine après 3 ou 4 heures de prise du traitement.
(c’était dans le ronéo de l’année dernière mais pas dit cette année)
 On retrouve aussi des complications non motrices. En effet, il va y avoir des fluctuations au cours de la
journée de symptômes non moteurs comme des douleurs abdominales, thoraciques, une angoisse...

Stade III : Stade de déclin → phase tardive, où apparaissent des complications dopa-résistantes que sont
les signes axiaux (troubles de la marche : chutes, freezing) et les signes non moteurs (démence
parkinsonienne pour 90% des cas après 20 ans de maladie, une apathie, dysautonomie, confusion, délires,
hallucinations...). Le patient n'est plus sensible au traitement car ces symptômes sont dus à l’atteinte du
cortex et qu’il n’y a pas de neurone dopaminergique dans le cortex.
Le freezing est le piétinement à la marche, les patients essaient de marcher mais leurs pieds restent collés au sol.
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Ce schéma reprend ce que l'on vient de dire.
Les stades évolutifs sont donc liés à la dissémination au sein du cortex des corps de Lewy.
VIII.
1.
Origine polyfactorielle
Facteurs environnementaux :
Le MPTP : neurotoxique découvert par hasard à la fin des années 70 – début des années 80 en Californie, où il
y a eu un grand nombre de cas assez similaires de syndromes parkinsoniens juvéniles (20-25 ans) chez des
étudiants chimistes. Ils essayaient de synthétiser leur propre héroïne, mais la drogue n’était pas assez pure et
contenait un dérivé de l’héroïne en grande quantité, le MPTP, qui est un très puissant neurotoxique des neurones
dopaminergiques (presque exclusivement) agissant sur la chaîne respiratoire mitochondriale et participant à sa
défaillance, ce qui est un des mécanismes de la MP. On l’utilise maintenant pour créer des modèles animaux
(primates, rongeurs…) de MP.
Les insecticides/pesticides : son rôle dans la MP est assez dur à mettre en évidence car les symptômes de la MP
apparaissent très tard après l’exposition. Il a été prouvé que certains pesticides utilisés dans la viticulture
augmentent chez les viticulteurs la prévalence avec un OddRatio de 1,9, cela nécessite une exposition importante
et chronique. Ainsi dans ce métier la MP est considérée comme une maladie professionnelle sous certaines
conditions depuis une dizaine d’années
Le tabac : on s’est rendu compte que 95% des patients parkinsoniens ne fument pas, donc le tabac serait un
facteur protecteur de la MP, ou bien un trait de caractère lié à la maladie.
Les agents infectieux : suite à des épisodes de grippe espagnole dans les années 1920 et 1940 il y a eu apparition
chez des dizaines de milliers de patients des encéphalites léthargiques de Von Economo, avec un syndrome
parkinsonien très sévère, c’était des patients totalement akinétiques (pratiquement statufiés), amélioré par la
Levodopa (film « L’éveil »). Les encéphalites léthargiques sont maintenant exceptionnelles.
Les traumatismes : il y a eu un débat pour savoir si les traumatismes répétés pouvaient causer la MP, avec
l’exemple de Mohammed Ali qui a développé une encéphalopathie post-traumatique (bien due à des traumatismes
à répétition), n’étant pas la MP. Le débat a au final infirmé cette thèse.
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2.
Facteurs génétiques :
Un élément qui va dans le sens des facteurs génétiques sont des études en concordance des
jumeaux (monozygotes et dizygotes) : c’est une façon de voir s’il y a des facteurs génétiques pour une maladie.
On regarde chez des jumeaux quand 1 des 2 est malade la proportion que l’autre le soit aussi.
Cette concordance est très faible dans la MP, sauf pour les formes précoces débutant avant 50 ans. CR : en effet,
au début on ne menait que des études transversales sur critères cliniques, mais pour être certains que le deuxième
jumeau ne soit pas en phase pré motrice il aurait fallu le suivre dans le temps, et donc faire des études
longitudinales. Mais dans des études transversales que l’on a faites en utilisant le Dat-scan (qui permet de voir
les anomalies histologiques non symptomatiques) au stade préclinique on a eu des concordances bien plus élevées
avec 45% pour les monozygotes et 29% pour les dizygotes.
On connait l’existence de 9 gènes et 13 loci qui causent 10 à 15% des MP (10-15% de formes héréditaires de
la MP) :
– Formes autosomiques récessives : (parkin/Park2, PINK1, DJ1/PARK7) début précoce en général avant
20 ans liées à un dysfonctionnement du système ubiquitine-protéasome, « Parkinson juvénile » →
mutation du gène de la parkine (E3-ubiquitine Ligase) : Park2
– Formes autosomiques dominantes : (SNCA, LRRK2, EIF4G1, VPS35, Park1) « formes classiques de la
maladie » → essentiellement une mutation des gènes de l'α-synucléine qui sont en général des gènes qui
se répètent, et plus il y a de duplication du gène, plus la MP sera sévère et précoce.
Il existe aussi des facteurs de prédisposition, des mutations hétérozygotes de gènes récessifs (Parkine,
PINK1, GBA) qui vont donner une susceptibilité génétique pour donner la MP. Ce sont des gènes de
susceptibilité qui n’entraînent pas directement la maladie s’ils sont seuls, mais avec plusieurs de ces gènes on
peut être à risque de développer la maladie. La transmission de ces gènes est plus dure à voir dans une enquête
familiale.
La Parkine est une forme autosomique récessive, ses 2 allèles doivent être mutés pour provoquer la MP. Si
seulement un des 2 allèles est muté on sera à risque de développer la MP.
Certains allèles n’ayant rien à voir avec la MP constituent quand même des facteurs de prédisposition comme le
gène GBA qui est le gène de la maladie de Gaucher, fréquente, qui est une maladie de surcharge qui ne donne en
général pas de symptôme parkinsonien. Mais quand on est hétérozygote pour cette mutation il n’y aura pas de
développement de la maladie de Gaucher, mais un risque de développer la MP.
Mutations LRRK2 :
Forme autosomique dominante, présente dans le pourtour méditerranéen (surtout Afrique du Nord et MoyenOrient) qui va donner des syndromes parkinsoniens assez précoces, et qui code pour une molécule qui intervient
dans le système Ubiquitine-protéasome. Ses signes cliniques sont une dystonie, des tremblements et des
mouvements moins rapides.
Il y a 2% de formes sporadiques, elle touche environ 20% des juifs ashkénazes (peu importe leur localisation
dans le monde), 40% des berbères d’Afrique du Nord…
On pense que la mutation originelle provient du Moyen-Orient et des juifs ashkénazes.
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La particularité de cette mutation est que la pénétrance est incomplète, c’est-à-dire que même en ayant la mutation
on ne développe pas forcément la maladie : elle est de 28% à 59 ans, 51% à 69 ans et de 74% à 79 ans. CR : les
arbres généalogiques peuvent donc faire apparaitre une transmission étrange, mais la mutation est bien
autosomique dominante.
Histopathologie : CL, parfois absents avec dégénérescence nigrale pure, DNF… (sur la diapo mais pas abordé par le prof)
3.
Signes cliniques moteurs :
Le diagnostic est clinique. La MP est caractérisée par la présence d’un syndrome parkinsonien (qui
N’EST PAS la MP, qui est une des causes de syndrome parkinsonien).
Pour affirmer qu'il y a bien un syndrome parkinsonien, il faut la présence d'au moins 2 des 3 signes suivants
(triade parkinsonienne « ART ») :
– Akinésie (ou bradykinésie) : déficit d'initiation ou d'exécution du mouvement et lenteur
– Rigidité : à l’examen passif, « en tuyaux de plomb » de type plastique, et roue dentée au niveau du poignet
(rigidité spastique = syndrome pyramidal, rigidité plastique = syndrome parkinsonien)
– Tremblement de repos : Attention, le tremblement de repos n'est présent que dans 70% des formes de
la MP !!
Il faut également vérifier l'absence de critères d'exclusion de la MP.
Enfin, il faut observer des critères évolutifs positifs (les différentes phases de la MP) en faveur du diagnostic de
la MP.
CR : il n’y a pas d’examen complémentaire à réaliser, le diagnostic est purement clinique.
B. Bases pharmacologiques
I. Antiparkinsoniens
La dopamine est synthétisée au niveau du neurone pré-synaptique. Dans la synapse, la dopamine va agir sur les
récepteurs D1 et D2 au niveau des neurones post-synaptiques. Le reste de la dopamine est récupéré par la COMT
(Cathécol-O-MéthylTransférase) et la MAOB (MonoAmineOxydase B), qui va dégrader cette dopamine.
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On cherche à amener de la dopamine dans la fente synaptique. On comprend donc que les traitements de la
maladie de Parkinson vont être :
– Dopamine → LevoDopa, puisqu'elle est moins synthétisée car moins de neurones dopaminergiques.
CR : c’est un précurseur de la dopamine qui entre dans le neurone pré synaptique. On ne donne pas de
dopamine car elle ne passe pas la BHE, et serait transformé par les cellules périphériques en
noradrénaline, avec des effets secondaires sévères.
– Agonistes dopaminergiques, qui vont reproduire partiellement les effets de la dopamine.
– Inhibiteurs enzymatiques : de la COMT (I-COMT) et de la MAOB (I-MAOB) (qui ont pour rôle de
capter et recycler la dopamine), pour prolonger la durée de vie de la dopamine dans la synapse.
Il existe une vingtaine de molécules qui ont une AMM pour le traitement de la MP, et il faut retenir +++ que
les anticholinergiques ne sont plus utilisés de nos jours !!!
II. Traitement chirurgical
Lorsque le patient garde une bonne sensibilité à la dopamine mais qu'il a des effets secondaires très invalidants
de la Lévodopa, il faut essayer de passer à un traitement de seconde ligne, qui est de la chirurgie de stimulation
cérébrale profonde (chirurgie de SCP).
Elle est proposée à un panel de patients qui sont jeunes (<70 ans), qui ont une bonne sensibilité à la Lévodopa
(CR : mais chez qui les effets du traitement ne sont pas durables), qui n'ont pas de troubles cognitifs, et qui en
sont au stade des complications motrices de leur MP.
On leur fait une stimulation à haute fréquence (130 Hz) du noyau sous-thalamique, ce qui permet de l'inhiber, et
donc permet une amélioration de l'activité du thalamus et du cortex moteur, Cf. schéma ci-dessous. On améliore
ainsi les symptômes moteurs de la MP en restaurant le mouvement.
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Les neurochirurgiens repèrent le noyau sous-thalamique (juste au-dessus de la substance noire) grâce à une
IRM et enregistrent la localisation sous forme de coordonnées (x-y-z), puis grâce à un cadre qu'on visse au
crâne du patient, un robot très précis fait alors descendre l'électrode à l'endroit exact de la localisation du noyau
sous-thalamique. On peut alors faire la stimulation qui est bilatérale.
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