Mécanismes de l`Immunosurveillance anti

Mécanismes de l’Immunosurveillance anti-tumorale
Immunosurveillance = Propriété du système immunitaire à reconnaître et détruire les cellules
transformées.
Proposé par Ehrlich en 1909, puis par McFarlane Burnett dans les années 50.
Arguments pour :
o
Immunisation de souris par des cellules tumorales prévient la ré-implantation de ces
tumeurs.
o
Protection médiée et transférée par les lymphocytes.
Concept controversé, et abandonné jusqu’en 90.
Arguments contre:
o
Peu d’évidences de cancers spontanées chez les souris nude athymiques (pas d’immunité)
(mais NK!).
o
Incidence augmentée de cancers chez des patients immunodéficients mais principalement
viro-induits! Ex : SIDA et syndrome de Kaposi.... Immunité anti-virale !!
o
Existence d’Ag spécifiques des tumeurs ?
Mise en évidence récente :
Modèles animaux : augmentation du taux d’apparition de tumeurs spontanées, transplantées ou induites
chez des souris immunodéficientes.
Alymphoides ou déficits spécifiques: LyT, LyNK....
IL-12/IFNg
Perforine
Chez l’homme :
Incidence accrue de cancers au cours de certaines immunodéficiences acquises
(études au long cours !!) :
o
Cancer pulmonaire x2-25, LMNH*22 chez transplantés cardiaques.
o
Cancer de la peau (non-mélanomes) *200 chez transplantés rénaux.
Présence d’infiltrats inflammatoires de lymphocytes dans certaines tumeurs :
o
Tumor-Infiltrating Lymphocytes (TIL).
o
Corrélation avec le pronostic (cancer du sein, ovaire, mélanome, adénocarcinome colique).
o
Présence de nombreux lymphocytes activés dans les ganglions drainants.
Rares cas de rémissions spontanées de mélanomes associés à une réponse
immunitaire anti-tumorale.
Mise en évidence d’Ags associés aux tumeurs.
I.
Comment le SI adaptatif reconnait-il les tumeurs ?
Les cellules tumorales sont endogènes ! (pas de « non-soi »), sauf virus-oncogéniques :
VHB
HPV
EBV
HTLV
Immunogénicité des tumeurs: Ags associés aux tumeurs.
1.
Gènes normaux sur-exprimés ou exprimés de façon aberrante.
Ags de différenciations : spécifiques de tissus (sains et pathologiques) : mélanome++.
Tyrosinase,
Melan-A/Mart-1
Gp100
Ags sur-exprimés :
Exprimés à des niveaux faibles dans les tissus sains.
Sur-exprimés dans différentes tumeurs.
o
Her2/neu: K sein.
o
MUC-1: différents K.
Ags cancer-testicule (CT)
Expression dans les tissus sains testiculaires.
Expression partagée par différents types histologiques de tumeurs : NY-ESO-1, Ags MAGE,
Ags BAGE, Ags GAGE.
Ces Ags de tumeurs peuvent servir de cibles de lymphocytes T chez de nombreux patients, naturellement
ou de façon thérapeutique.
Risques d’auto-immunité pour les Ags de différenciation, voire sur-exprimés.
1.
Ags uniques et/ou spécifiques
Mutations ponctuelles: ß-catenine, CDK-4, Ras, p53.
Moins d’utilité thérapeutique car diversité importante.
Protéines chimériques: Bcr/abl (LMC), Tel/AML1 (LAM).
I.
Déterminants de la réponse immunitaire anti-tumorale
Mécanismes effecteurs :
Cellules cytotoxiques : LyT CD8+, LTgammadelta, NK. Perforine/granzyme.
Cytokines : IFNg
o
Activation cellulaire.
o
Action anti-tumorale et anti-proliférative.
o
Action sur la présentation antigénique.
Induction :
LyT CD4+ Th1 (IFNg).
IL-12 (IFNg)
CPA
Peu de rôle pour les Acs
Réponse Immunitaire Innée anti-tumorale: activation des CPA
Rappel: l’activation du SI inné est nécessaire à l’induction de la RI adaptative.

Les lymphocytes innés :
Lymphocytes
NK:
balance
signaux
activateurs/inhibiteurs.
Induction de ligands activateurs
par les cellules transformées : ULBP,
MICA, MICB ligands de NKG2D.
Répression de l’expression du
HLA I inhibiteur par les cellules
transformées.

Les lymphocytes T innés
Lymphocytes Tgammadelta:
Lymphocytes T innés.
population homogènes avec répertoire restreints.
o
Tissus: V gammadelta 1
o
sang: V gammadelta 2
Lymphocytes V gamma delta 2 activés par des métabolites phosphatés des tumeurs.
Lymphocytes V gamma delta 1 activés par des molécules non identifiées tumorales.
Co-stimulation par NKG2D.

Lymphocytes NK-T:
Ce sont bien des Ly T et pas des NK !!
Lymphocytes T innés.
0,01 à 1% des lymphocytes T
CD3+.
Répertoire TCR semi-invariant.
Restreints
par
CD1d
(monomorphe) + glycolipides.
Deux modes d’activation:
o
Ag exogène
o
Ag endogène
Transactivation
directe/indirecte
nombreuses cellules immunitaires.
I.
de
Les composants de la RI anti-tumorale
Phase initiale : recrutement au sein de la tumeur de cellules innées :
Ly NK, macrophages, DC, LyT gd, Ly NK-T.
Molécules de stress activent les NK et gamma delta : effet lytique direct.
Communication intercellulaire activant une boucle d’amplification positive: IL-12/IFN
gamma
Phase secondaire :
Les DC phagocytent des débris cellulaires et maturent.
Migration dans les ganglions drainants.
Activation des LyT CD4+ (Th1) et CD8+ (présentation croisée).
Migration des LyT effecteurs dans la tumeur.
Destruction des cellules tumorales par les LyT CD8 cytotoxiques (perforine).
1)
Immunité innée anti-tumorale
2)
Immunité adaptative anti-tumorale :
I.
Echappement des tumeurs vis-à-vis du système immunitaire
1.
Immunogénicité :
Certains Ags tumoraux sont faiblement immunogéniques.
Répression de l’expression de ces Ags.
Inhibition de l’apprêtement de l’Ag :
Au niveau des protéines transporteurs TAP.
Au niveau du protéasome.
Inhibition de l’expression du HLA :
Mutation génique.
Au niveau de la b2m.
Perte de réponse à l’IFN.
1.
Au niveau des mécanismes effecteurs:
2.
Génération de cellules suppressives :
Le système immunitaire n’est globalement pas très efficace pour lutter contre les tumeurs, même
s’il est capable de surveiller l’apparition de cellules anormales et de les éliminer.
I.
Le concept d’Immunoediting :
Observations expérimentales:
Les tumeurs qui évoluent dans un animal immunocompétent sont plus résistantes à la
réponse anti-tumorale que celles qui poussent dans un animal immunodéficient.
La réponse immunitaire anti-tumorale exerce une pression de sélection sur les cellules tumorales :
Mort des cellules sensibles.
Sélection par mutations des clones moins immunogénique et plus immunosuppresseurs
pouvant échapper au système immunitaire.
o
Instabilité génétique ?
o
Effets délétères de l’inflammation : angiogénèse par ex.
Le système immunitaire « sculpte » la tumeur qui devient progressivement insensible à la
RI.
o
Analogie avec les microorganismes, en particulier les virus (VIH).
Les trois E de la réponse immunitaire anti-tumorale: Elimination, Equilibre, Evasion.
I.
Bases de l’Immunothérapie anti-tumorale
Buts :
Stimuler le
système immunitaire.
Bloquer les
mécanismes
inhibiteurs.
Agir sur la
tumeur et le microenvironnement.
1)
Les cibles :
La tumeur.
Les
lymphocytes
effecteurs et les
DC.
Les cellules
inhibitrices.
Les moyens :
Anticorps
monoclonaux et
protéines de fusion
thérapeutiques.
Cytokines.
Thérapie
cellulaire.
Action sur la tumeur
Bloquer la prolifération et l’angiogénèse : interférence avec la signalisation.
Acm anti-Her2/Neu (Trastuzumab: Herceptin ®) : cancer du sein.
Acm anti-EGFR (Cetuximab: Erbitux®): poumon, colon.
Acm anti-VEGF (bévacizumab : Avastin®): colon, rectum, rein, sein, poumon.
Destruction de la tumeur :
Acm anti-CD20 (Rituximab: Mabthera® ): LMNH.
Acm anti-CD52 (Alemtuzumab: MabcampathTM) : LLC.
Certains Anticorps monoclonaux agissent selon plusieurs mécanismes :
Action directe sur la tumeur + activation des cellules immunitaires via les FcR.
Certaines chimiothérapies conventionnelles ont un effet adjuvant sur le SI: la destruction de la tumeur
augmente son immunogénicité en libérant des signaux de danger activateurs des cellules immunitaires
innées (DC, NK...).
1)
Stimulation du système immunitaire
Activation des lymphocytes innés :
Lymphocytes
NK-T
agalactosylcéramide.
Lymphocytes Tgd par
(Bromohydrine-pyrophosphate:
PhosphostimTM).
Utilisation d’adjuvants: ex ligands
de TLR9, cytokines (IFNa)
Vaccination
peptidique
ou
protéique.
Vaccination par des cellules
tumorales.
Vaccination
par
cellules
dendritiques.
par
BrHPP
Vaccination thérapeutique anti-tumorale :
Immunothérapie adoptive :
- Sélection, activation et amplification de
lymphocytes T spécifiques de tumeurs ex vivo
puis ré-injection.
Anti-CTLA4
(Ipilimumab):
mélanome.
o
Effet
sur
les
lymphocytes
effecteurs et régulateurs.
Anti-PD1:
action
sur
les
lymphocytes activés.
Cyclophosphamide à faible dose
déplète spécifiquement les lymphocytes
T régulateurs.
Blocage des mécanismes inhibiteurs :
Anti-KIR: lymphocytes NK.
Combinaison des différentes thérapies
Des manifestations auto-immunes sont
immunothérapies.
des
effets
adverses
fréquents
de
certaines
Conclusions et Point à retenir
Les tumeurs peuvent être reconnues et détruites
par le système immunitaire :
Signaux de danger.
Antigènes de tumeurs.
Intérêt pronostic: TIL.
Possibilités d’intervention à
visée thérapeutique.
l’axe IL-12/IFNg.
Les principaux acteurs de la RI anti-tumorale
sont les lymphocytes NK et T CD8 (Perforine), et
Règle des 3 E : élimination,
équilibre, évasion
Le système immunitaire a également un effet
délétère: l’inflammation chronique favorise la
carcinogénèse et l’angiogénèse, et la réponse
immunitaire
sélectionne
les
tumeurs
aggressives.
Nombreuses possibilités d’intervention thérapeutique :
Anticorps monoclonaux: avancée majeure.
Thérapie cellulaire: plus complexe mais prometteuse.
Trouver les schémas thérapeutiques adaptés à chaque cancer et à chaque patient.