Mécanismes de l`Immunosurveillance anti

Mécanismes de l’Immunosurveillance anti-tumorale
Immunosurveillance = Propriété du système immunitaire à reconnaître et détruire les cellules
transformées.
- Proposé par Ehrlich en 1909, puis par McFarlane Burnett dans les années 50.
- Arguments pour :
o Immunisation de souris par des cellules tumorales prévient la ré-implantation de ces
tumeurs.
o Protection médiée et transférée par les lymphocytes.
Concept controversé, et abandonné jusqu’en 90.
- Arguments contre:
o Peu d’évidences de cancers spontanées chez les souris nude athymiques (pas d’immunité)
(mais NK!).
o Incidence augmentée de cancers chez des patients immunodéficients mais principalement
viro-induits! Ex : SIDA et syndrome de Kaposi.... Immunité anti-virale !!
o Existence d’Ag spécifiques des tumeurs ?
Mise en évidence récente :
Modèles animaux : augmentation du taux d’apparition de tumeurs spontanées, transplantées ou induites
chez des souris immunodéficientes.
- Alymphoides ou déficits spécifiques: LyT, LyNK....
- IL-12/IFNg
- Perforine
Chez l’homme :
- Incidence accrue de cancers au cours de certaines immunodéficiences acquises
(études au long cours !!) :
o Cancer pulmonaire x2-25, LMNH*22 chez transplantés cardiaques.
o Cancer de la peau (non-mélanomes) *200 chez transplantés rénaux.
- Présence d’infiltrats inflammatoires de lymphocytes dans certaines tumeurs :
o Tumor-Infiltrating Lymphocytes (TIL).

o Corrélation avec le pronostic (cancer du sein, ovaire, mélanome, adénocarcinome colique).
o Présence de nombreux lymphocytes activés dans les ganglions drainants.
- Rares cas de rémissions spontanées de mélanomes associés à une réponse
immunitaire anti-tumorale.
- Mise en évidence d’Ags associés aux tumeurs.
I. Comment le SI adaptatif reconnait-il les tumeurs ?
Les cellules tumorales sont endogènes ! (pas de « non-soi »), sauf virus-oncogéniques :
- VHB
- HPV
- EBV
- HTLV
Immunogénicité des tumeurs: Ags associés aux tumeurs.
1. Gènes normaux sur-exprimés ou exprimés de façon aberrante.
Ags de différenciations : spécifiques de tissus (sains et pathologiques) : mélanome++.
- Tyrosinase,
- Melan-A/Mart-1
- Gp100
Ags sur-exprimés :
- Exprimés à des niveaux faibles dans les tissus sains.
- Sur-exprimés dans différentes tumeurs.
o Her2/neu: K sein.
o MUC-1: différents K.
Ags cancer-testicule (CT)
- Expression dans les tissus sains testiculaires.
- Expression partagée par différents types histologiques de tumeurs : NY-ESO-1, Ags MAGE,
Ags BAGE, Ags GAGE.
Ces Ags de tumeurs peuvent servir de cibles de lymphocytes T chez de nombreux patients, naturellement
ou de façon thérapeutique.
Risques d’auto-immunité pour les Ags de différenciation, voire sur-exprimés.
1. Ags uniques et/ou spécifiques
- Mutations ponctuelles: ß-catenine, CDK-4, Ras, p53.
Moins d’utilité thérapeutique car diversité importante.
- Protéines chimériques: Bcr/abl (LMC), Tel/AML1 (LAM).
I. Déterminants de la réponse immunitaire anti-tumorale
Mécanismes effecteurs :
- Cellules cytotoxiques : LyT CD8+, LTgammadelta, NK. Perforine/granzyme.
- Cytokines : IFNg
o Activation cellulaire.
o Action anti-tumorale et anti-proliférative.
o Action sur la présentation antigénique.
Induction :
- LyT CD4+ Th1 (IFNg).
- IL-12 (IFNg)
- CPA

Peu de rôle pour les Acs
Réponse Immunitaire Innée anti-tumorale: activation des CPA
Rappel: l’activation du SI inné est nécessaire à l’induction de la RI adaptative.
 Les lymphocytes innés :
Lymphocytes NK: balance signaux
activateurs/inhibiteurs.
- Induction de ligands activateurs
par les cellules transformées : ULBP,
MICA, MICB ligands de NKG2D.
- Répression de l’expression du
HLA I inhibiteur par les cellules
transformées.
 Les lymphocytes T innés
Lymphocytes Tgammadelta:
- Lymphocytes T innés.
- population homogènes avec répertoire restreints.
o Tissus: V gammadelta 1
o sang: V gammadelta 2
- Lymphocytes V gamma delta 2 activés par des métabolites phosphatés des tumeurs.
- Lymphocytes V gamma delta 1 activés par des molécules non identifiées tumorales.
- Co-stimulation par NKG2D.

 Lymphocytes NK-T:
Ce sont bien des Ly T et pas des NK !!
- Lymphocytes T innés.
- 0,01 à 1% des lymphocytes T
CD3+.
- Répertoire TCR semi-invariant.
- Restreints par CD1d
(monomorphe) + glycolipides.
- Deux modes d’activation:
o Ag exogène
o Ag endogène
Transactivation directe/indirecte de
nombreuses cellules immunitaires.
I. Les composants de la RI anti-tumorale
Phase initiale : recrutement au sein de la tumeur de cellules innées :
- Ly NK, macrophages, DC, LyT gd, Ly NK-T.
- Molécules de stress activent les NK et gamma delta : effet lytique direct.
- Communication intercellulaire activant une boucle d’amplification positive: IL-12/IFN
gamma
Phase secondaire :
- Les DC phagocytent des débris cellulaires et maturent.
- Migration dans les ganglions drainants.
- Activation des LyT CD4+ (Th1) et CD8+ (présentation croisée).
- Migration des LyT effecteurs dans la tumeur.
- Destruction des cellules tumorales par les LyT CD8 cytotoxiques (perforine).

1) Immunité innée anti-tumorale
2) Immunité adaptative anti-tumorale :