01 - Denis TRAMIER EVEROLIMUS

52% N’ONT JAMAIS ENTENDU
PARLE DE L’EVEROLIMUS
EVEROLIMUS Nouvelle approche dans le traitement du cancer du sein avancé de la femme ménopausée Dr D TRAMIER Centre Médical H PONTIER Service de Gynécologie CHPA Aix en Provence Optimisations 2014 Aix en Provence
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Conflits d’intérêt Apport de documenta.ons scien.fiques par le Laboratoire NOVARTIS France Remercier le Dr Valérie Mayor Optimisations 2014 Aix en Provence
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EVEROLIMUS Ra.onnel U.lisa.on pra.que clinique Optimisations 2014 Aix en Provence
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EVEROLIMUS Ra?onnel Les différentes hormonothérapies L’hormonorésistance Voie PI3K/AKT/mTOR Optimisations 2014 Aix en Provence
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Les différentes hormonothérapies Physiologiquement plusieurs sources d’estrogènes chez la femme •  L’ovaire et le placenta :avant la ménopause •  Les .ssus périphériques et surtout le .ssu graisseux avec l’adipocyte après la ménopause: Aromatase Certains cancers du sein (2/3) nécessitent des estrogènes pour leur croissance et régresseront si on les leur supprime: Tumeurs hormonosensibles RH E & RH P Optimisations 2014 Aix en Provence
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Les différentes hormonothérapies La suppression estrogénique est donc une stratégie thérapeu.que très importante dans le trt des K du sein infiltrants hormonodépendants •  Castra.on avant la ménopause: chirurgicale, radiothérapique ou médicamenteuse •  An.estrogènes:Tamoxifène avant et après la ménopause et Fulvestrant après la ménopause •  Inhibiteurs de l’aromatase nonstéroïdiens et stéroïdiens après la ménopause Elle a donné de très bons résultats en adjuvant et en métasta?que: nombreuses méta-­‐analyses Optimisations 2014 Aix en Provence
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Hormonorésistance du cancer: Pourquoi? •  Résistance primaire •  Résistance secondaire acquise ( 2 ans?) après des résultats thérapeu.ques ini.alement sa.sfaisants: -­‐ sélec.on par le traitement de clones hormonorésistants -­‐ modifica.ons du métabolisme de la cellule tumorale avec ac.va.on d’autres voies métaboliques d’u.lisa.on des estrogènes, -­‐ adapta.on de la cellule cancéreuse à son nouvel environnement Optimisations 2014 Aix en Provence
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Facteurs de croissance IGF-­‐1, VEGF, ErbB E
Membrane
cellulaire
PI3K E
REα
AKT A l’état physiologique,
la voie génomique est
principalement activée
A l’état physiologique,
la voie non-génomique
est faiblement activée
(mammalian target of rapamycin )
mTOR S6K1 S6 E
REα
P Synthèse de protéines P E
REα
Traduc.on en protéine P Transcrip.on Membrane
nucléaire
Eléments de réponse aux REs Adapté selon : 18. Bjorns. MA, et al. Nat Rev Cancer. 2004;34(5):335-­‐348; 2. Crespo JL, et al. Microbiol Mol Biol Rev. 2002;66(4):579-­‐591; 3. Huang S, et al. Cancer Biol Ther. 2003;2(3):222-­‐232; 4. Mita MM, et al. Clin Optimisations 2014 Aix en Provence
Breast Cancer. 2003;4(2):126-­‐137; 5. Wullschleger S, et al. Cell. 2006;124(3):471-­‐484; 6. Johnston SR. Clin Cancer Res. 2005;11(2 pt 2):889s-­‐899s. Facteurs de croissance IGF-­‐1, VEGF, ErbB exémestane
XE
Déprivation
en estrogène
Membrane
cellulaire
PI3K REα
Ç Activité PI3K/mTOR
AKT X
E
Lors de la déprivation en
estrogène, la voie non-génomique
est activée afin de compenser le
« blocage » de la voie génomique.
REα
mTOR E
REα
X
Ç Proliféra?on / survie S6K1 È Proliféra?on Ç Apoptose P REα
E
REα
X
P P S6 à Apparition de
résistance à l’HT par cette
voie d’échappement.
P Synthèse de protéines REα
Traduc.on en protéine P Transcrip.on Membrane
du noyau
9
Eléments de réponse aux REs Adapté selon : 1. Bjorns. MA, et al. Nat Rev Cancer. 2004;34(5):335-­‐348; 2. COptimisations
respo JL, et al. Microbiol Mol Biol Rev. en
2002;66(4):579-­‐591; 2014
Aix
Provence 3. Huang S, et al. Cancer Biol Ther. 2003;2(3):222-­‐232; 4. Mita MM, et al. Clin Breast Cancer. 2003;4(2):126-­‐137; 5. Wullschleger S, et al. Cell. 2006;124(3):471-­‐484; 6. Johnston SR. Clin Cancer Res. 2005;11(2 pt 2):889s-­‐899s. exémestane
Facteurs de croissance IGF-­‐1, VEGF, ErbB XE
Déprivation
en estrogène
Membrane
cellulaire
PI3K REα
X
E
REα
Inhibition de
mTOR par
Afinitor®
X
S6K1 È Proliféra?on Ç Apoptose E
REα
X
P X
REα
E
REα
X
P P X
S6 X
REα
P AKT Ç  Activité PI3K / mTOR
X
X
Ç Prolifera?on / survie mTOR à Blocage de la voie
d’échappement (non
génomique) et de la
voie génomique.
Synthèse de protéines È Proliféra?on Ç Apoptose 10
X
Traduc.on en protéine P X
Transcrip.on Membrane
nucléaire
Eléments de réponse aux REs Adapté selon : 1. Bjorns. MA, et al. Nat Rev Cancer. 2004;34(5):335-­‐348; 2. Crespo JL, et al. Microbiol Mol Biol Rev. 2002;66(4):579-­‐591; 3. Huang S, et al. Cancer Biol Ther. 2003;2(3):222-­‐232; 4. Mita MM, et al. Clin Optimisations 2014 Aix en Provence
Breast Cancer. 2003;4(2):126-­‐137; 5. Wullschleger S, et al. Cell. 2006;124(3):471-­‐484; 6. Johnston SR. Clin Cancer Res. 2005;11(2 pt 2):889s-­‐899s. Everolimus : Inhibiteur sélec?f de mTOR régule la voie PI3K/AKT Nutrients
& Energy
Growth Factors & Receptors
EGF
PI3K
PTEN
central qui intervient dans: AKT
mTOR
Croissance
cellulaire &
Proliferation
Angiogénèse
•  mTOR est un régulateur –  La croissance et la proliféra.on cellulaire –  Angiogénèse –  Métabolisme cellulaire Metabolisme
cellulaire
58% NE SAVENT PAS CE QU’EST L’EVEROLIMUS
39% PENSENT QUE C’EST UN INHIBITEUR SELECTIF DE mTOR
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BOLERO-­‐2 (Ph III): Everolimus dans le K du sein avancé N = 724 24 pays • Femmes ménopausées ER+ HER-­‐ R • K du sein non chirurgical ou métasta?que 2:1 EVE 10 mg/j + EXE 25 mg/j (n = 485) Placebo + EXE 25 mg /j (n = 239) • Récidive ou progression après letrozole ou anastrozole Optimisations 2014 Aix en Provence
Hortobagyi G et al. SABCS 2011 (Abstract #S3-7)
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BOLERO-­‐2 Conclusion •  Ajout d’évérolimus à l’exémestane a amélioré la survie sans progression chez des pa.entes ayant un cancer du sein avancé ER+ HER2-­‐ traitées précédemment par un inhibiteur non stéroïdien de l’aromatase •  Evalua.on centralisée: Mediane de survie sans progression: 11.0 vs 4.1 mois (HR = 0.36, P < 1 x 10-­‐16) •  Bénéfice observé dans tous les sous-­‐groupes •  Résultats de survie globale non disponibles. Optimisations 2014 Aix en Provence
Hortobagyi G. et al, SABCS 2011 (Abstract #S3-7)
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BOLERO-­‐2 Conclusion •  Un pourcentage de réponse objec.ve ( complète ou incomplète) plus élevé: 12.6% versus 1.7% •  Une qualité de vie non différente. •  HAS a reproché de ne pas avoir testé Evérolismus seul dans BOLERO 2 Optimisations 2014 Aix en Provence
Hortobagyi G. et al, SABCS 2011 (Abstract #S3-7)
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Everolimus + Exemestane vs Everolimus vs Capecitabine 2012
2013
2014
2015
300 pts
•  Open-label, phase 2
•  Stratification: Visceral metastases, prior use of chemotherapy in the
metastatic setting (1 line)
FPFV 1Q 2013 (18-month enrollment)
LPFV 3Q 2014, final analysis 1Q 2015
N = 300
Postmenopausal
ER+ HER2– ABC
After recurrence or
progression on
letrozole or
anastrozole
1
Everolimus (n = 100)
1
Everolimus + Exemestane
(n = 100)
1
Capecitabine 1,250 mg BID
(n = 100)
Optimisations 2014 Aix en Provence
PFS
OS,
ORR,
CBR,
Safety,
PK,
Biomarker
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BOLERO-­‐2 (Ph III): Everolimus dans le K du sein avancé N = 724 24 pays • Femmes ménopausées ER+ • K du sein non chirurgical ou métasta?que • Récidive ou progression après letrozole ou anastrozole R 2:1 EVE 10 mg/j + EXE 25 mg/j (n = 485) Placebo + EXE 25 mg /j (n = 239) Placebo + EVE 10 mg/j BOLERO-6
HAS
Optimisations 2014 Aix en Provence
Hortobagyi G et al. SABCS 2011 (Abstract #S3-7)
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EVEROLIMUS U.lisa.on pra.que clinique Macrolides
Optimisations 2014 Aix en Provence
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EVEROLIMUS ou AFINITOR •  Inhibiteur sélec?f de mTOR •  Laboratoire NOVARTIS •  U.lisa.on depuis 4 ans en Oncologie -­‐ K du rein avancé: 2009 -­‐ Tumeurs neuroendocrines d’origine pancréa.que: 2011 -­‐ Cancer du sein avancé 2012 U.lisé en greffe d’organe :trt an.-­‐rejet (Cer.can) TRT instauré et suivi par un médecin ayant l’expérience des TRT an?cancéreux Prescrip?on hospitalière Optimisations 2014 Aix en Provence
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Médicaments ciblant la même voie de signalisa?on •  A. Inhibiteurs de la tyrosine kinase -­‐ SUTENT (suni.nib) -­‐ NEXAVAR (sorafénib) •  B. Inhibiteur de protéines kinases TORISEL (temsirolimus) •  C. An.corps monoclonal -­‐ AVASTIN (bevacizumab) Optimisations 2014 Aix en Provence
PI3K AKT mTOR Synthèse de protéines 19
2012 indica?on K du sein avancé • 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
Traitement du cancer du sein avancé Avec récepteurs hormonaux posi?fs HER2 Nég Chez la femme ménopausée En associa?on avec Exemestane ( Aromasine ) Sans apeinte viscérale symptoma.que Dès récidive ou progression de la maladie Précédemment traitées par un inhibiteur non-­‐
stéroïdien de l’aromatase ( Arimidex ou Fémara ) Optimisations 2014 Aix en Provence
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Présenta?on • 
• 
• 
• 
• 
AFINITOR Forme orale Comprimés non sécables 5mg 10 mg Coût du traitement journalier 137.95€ (10mg) et 96.97 € (5mg) Optimisations 2014 Aix en Provence
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Posologie •  Dose recommandée: 10 mg/j •  Associé avec 1cp/j Exemestane 25 mg •  Insuffisance hépa<que modérée: 5mg/j •  Pa<entes âgées de + de 65 ans pas d’adapta<on de posologie nécessaire •  Pa<entes avec insuffisance rénale: pas d’adapta<on posologique nécessaire •  Possibilité d’adapta<on posologique à 5mg/j en cas de besoin. Optimisations 2014 Aix en Provence
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Mises en garde spéciales et précau?ons d’emploi •  Pneumopathie non infec.euse +++ •  Infec.ons: ac.on immunosuppressive de AFINITOR •  Réac.ons d’hypersensibilité •  Ulcéra.ons buccales: aphtes, stoma.tes, mucites. Pas de bains de bouche alcoolisés ou avec eau oxygénée •  Diarrhée •  Complica.ons de la cicatrisa.on des plaies. •  Hyperglycémie , dyslipidémies. Optimisations 2014 Aix en Provence
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Pneumopathie non
infectieuse
Images évoquant une pneumopathie non infec?euse Optimisations 2014 Aix en Provence
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Mises en garde spéciales et précau?ons d’emploi •  Infec.ons: ac.on immunosuppressive de AFINITOR •  Réac.ons d’hypersensibilité •  Ulcéra.ons buccales: aphtes, stoma.tes, mucites. Pas de bains de bouche alcoolisés ou avec eau oxygénée •  Diarrhée •  Complica.ons de la cicatrisa.on des plaies. •  Hyperglycémie , dyslipidémies. •  Ajen?on:plamplemousse et cert. oranges (con<ennent des inhibiteurs du cytochrome 3 et pourraient augmenter le risque d’augmenter la concentra<on d’Everolimus) Optimisations 2014 Aix en Provence
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Plusieurs autres études •  Pa.entes ayant été récemment diagnos.quées avec un K du sein: Evérolimus en néoadjuvant associé à du létrozole a amélioré le taux de réponse clinique comparé au Létrozole administré seul Baselga J 2009 •  Evérolimus+ TAM plus efficace que TAM seul Bachelot T SA 2010 •  Evérolimus aussi performant que le Fulvestrant à fortes doses Di Leo 2010 ou que la Capécitabidine ou les Taxanes ou les anthracyclines •  BOLERO 6: comparer everolimus seul, E+EX et EX seul •  CRAD001J2301 Etude randomiséee en double aveugle évaluant l’évérolimus ( versus placebo)en associa.on au trastuzumab et au paclitaxel en première ligne du cancer du sein localement avancé ou métasta.que HER2 posi.f Optimisations 2014 Aix en Provence
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CONCLUSION •  HAS 2013: rapport un peu sévère en France •  Une nouvelle approche thérapeu.que qu’il faut s’approprier dans le cancer du sein. •  Thérapeu.ques + sélec.ves, plus ciblées •  On n’est qu’au tout début…. 28
La suppression estrogénique est donc une stratégie thérapeu.que très importante dans le trt des K du sein hormonodépendants •  Castra.on avant la ménopause: chirurgicale, radiothérapique ou médicamenteuse •  An.estrogènes:Tamoxifène et Fulvestran •  Inhibiteurs de l’aromatase nonstéroïdiens et stéroïdiens après la ménopause Elle a donné de très bons résultats Optimisations 2014 Aix en Provence
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Aromatase Inhibi.on: ER+ Breast Cancer 1. Moy B et al. Clin Cancer Res. 2006;12:4790-4793
Optimisations 2014 Aix en Provence
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•  Liste I •  Médicament soumis à prescrip.on hospitalière. Prescrip.on réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance par.culière pendant le traitement •  L’évérolimus est un inhibiteur sélec.f de mTOR (mammalian target of rapamycin –cible de la rapamycine chez les mammifères) dont l’ac.vité est connue comme étant dérégulée dans de nombreux cas de cancers humains. •  L’évérolimus inhibe la croissance et la proliféra.on des cellules tumorales, des cellules endothéliales, des fibroblastes et des cellules musculaires lisses vasculaires. Optimisations 2014 Aix en Provence
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BOLERO-­‐3: Summary •  Addi.on of everolimus to trastuzumab + vinorelbine significantly prolongs PFS in pa.ents with trastuzumab-­‐resistant and taxane-­‐pretreated HER2+ advanced breast cancer –  22% decrease in risk of disease progression or death •  Adverse events are overall consistent with previous experience with everolimus in breast cancer –  Incremental toxicity in everolimus arm compared to placebo arm did not impact QOL •  Interim OS data are not yet mature, but fewer deaths occurred in the everolimus arm 32 Optimisations 2014 Aix en Provence
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BOLERO-­‐3: Conclusions •  First phase 3 study showing the benefit of mTOR pathway inhibi.on in HER2+ breast cancer •  Targe.ng mTOR is a viable approach to maximize the benefit of trastuzumab-­‐based therapy •  Combina.on of everolimus + vinorelbine + trastuzumab may be considered an appropriate op.on in trastuzumab-­‐resistant HER2+ advanced breast cancer •  Ongoing BOLERO-­‐1 trial will further evaluate everolimus as a first-­‐line therapy in pa.ents with HER2+ advanced breast cancer 33 Optimisations 2014 Aix en Provence
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BOLERO-­‐1 (J2301) First line: Paclitaxel + Trastuzumab ! 2008
2009
2010
2011
2012
RAD001 2013 2014
99 pts
• 
717 pts
HER2-­‐overexpressing, unresectable locally advanced or metasta.c breast cancer, no prior therapy for advanced disease §  Stratification by prior adjuvant or neoadjuvant trastuzumab
and by presence of visceral metastases
S
C
R
E
E
N
Randomize
2:1
RAD:Placebo
< 14 days
prior to
day 1
†*
N = 717
RAD001 10 mg po daily
Paclitaxel 80 mg/m2 days 1, 8, 15
Trastuzumab 2 mg/kg* days 1, 8, 15, 22
Placebo 10 mg po daily
Paclitaxel 80 mg/m2 days 1, 8, 15
Trastuzumab 2 mg/kg* days 1, 8, 15, 22
1 cycle = 28 days
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Optimisations 2014 Aix en Provence
After a loading dose of 4 mg/kg on day 1, cycle 1
PFS
Survival
Response
Clin. Ben.
Safety
BOLERO-­‐3(W2301): Vinorelbine + Trastuzumab ! RAD001 in Pa?ents with Her2+ ABC Resistant to Trastuzumab 2008
2009
W2301
• 
2010
2011
2012
2013
2014
572 pts
HER2-­‐overexpressing, locally advanced or metasta.c ABC, prior taxane therapy and resistant to trastuzumab* §  Stratification by prior lapatinib (Yes vs No)
S
C
R
E
E
N
Randomize
< 21 days
prior to day 1
1:1
N = 572
RAD001 5.0 mg po daily
Vinorelbine 25 mg/m2 days 1, 8, 15
Trastuzumab 2 mg/kg† days 1, 8, 15
Placebo 5.0 mg po daily
Vinorelbine 25 mg/m2 days 1, 8, 15
Trastuzumab 2 mg/kg† days 1, 8, 15
1 cycle = 21 days
* Trastuzumab resistance defined as progression on adjuvant trastuzumab ≤ 12 months of last infusion,
or progression while on or ≤ 4 weeks of receiving last dose of trastuzumab for metastatic disease
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Optimisations 2014 Aix en Provence
† after a loading dose of 4 mg/kg on day 1, cycle 1
PFS
Survival
ORR,
CBR
Safety
PK
Biomarkers
BOLERO-­‐3: Primary Endpoint Progression-­‐Free Survival by Local Assessment 100
Hazard ratio = 0.78; 95% CI [0.65, 0.95]
Log-rank P value = .0067
Median PFS
Everolimus: 7.00 months; 95% CI [6.74, 8.18]
Placebo: 5.78 months; 95% CI [5.49, 6.90]
Probability, %
80
60
Censoring times
40
Everolimus (n/N = 196/284)
Placebo (n/N = 219/285)
20
0
0
6
12
18
24
30
36
66
72
78
84
90
Number of Patients Still at Risk
Everolimus 284 259 233 200
Placebo
285 253 202 177
42 48 54 60
Time, weeks
161
138
126
109
98
85
78
64
26
23
18
19
14
16
14
12
9
10
54
49
40
38
35
26
96 102
5
7
4
4
36 Abbreviations: CI, confidence interval.
Optimisations 2014 Aix en Provence
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EVEROLIMUS: inhibiteur du mTOR mTOR Regule la voie PI3K/
AKT
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