NUTRITION – SANT E patique lie e a l’obe site (NASH) Inflammation he Anne-Marie CASSARD-DOULCIER Gabriel PERLEMUTER Inserm U996, Clamart F-92140 ; AP-HP, ^pital Antoine-Beclere, Service Ho d’he pato-gastroente rologie, Clamart, F-92140 ; Univ. Paris-Sud, KremlinBic^etre, F-94270, France <[email protected]> Abstract: Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is the liver manifestation of the metabolic syndrome and one of the most common liver diseases in developed countries. NAFLD refers to a wide range of liver damage, ranging from pure steatosis to a more severe pathology namely steatohepatitis (NASH) characterized, in addition to steatosis, by inflammation and fibrosis. Recruitment and/or activation of inflammatory cells is a key issue in the progression of NAFLD. Only patients showing inflammation will develop advanced liver disease whereas patients without inflammation will remain at the steatotic stage. The liver receives blood from the gastrointestinal tract and the systemic venous system and is constantly exposed to food antigens, bacterial products and potential pathogens. Consequently, a specific immune environment exists in the liver. Innate immunity is largely developed with an enrichment of innate lymphocytes, including both NK and NKT cells and a large amount of resident macrophages so called Kupffer cells. Lymphocytes homeostasy is disturbed in the fatty liver: NKT and T regulator lymphocytes are decrease, steatosis induced a higher recruitment of blood lymphocytes and Kupffer cells show a pro-inflammatory phenotype. All together, the lipid accumulation in the liver is correlated to the immune tolerance disruption leading to the initiation of NASH doi: 10.1684/ocl.2011.0363 Key words: NASH, liver inflammation, obesity, Kupffer cells, immune tolerance site est actuellement un proble me L’obe publique. En France, la majeur de sante re e tude epide miologique Obe pi, dernie sultats ont e te publies en dont les re s de 50 % de la 2009 montre que pre se. population est en surpoids ou obe 14,5 % de la population a un index de rieur a 30. Aux masse corporel supe Etats-Unis, ces chiffres sont encore plus tants, puisque dans certains Etats inquie 20 a 30 % de la population a un IMC rieur a 30. supe es a l’obe site sont Les pathologies associe multiples, on retrouve des pathologies es au syndrome bien connues associe sistance, hypermetabolique (insulino-re rielle, perturbations du bilan tension arte lipidique, maladies cardiovasculaires) et caniques. On des complications me observe actuellement des pathologies mergentes associe es a cette surcharge e rale : de re gulations du syste me ponde immunitaire, augmentation de l’incidence de nombreux cancers et des complications h epatiques. site est actuellement la premie re L’obe patique dans les cause de maladie he sions he patiques pays occidentaux. Les le site s’e tenobserv ees au cours de l’obe atose isol dent de la ste ee, r eversible et nigne patique ou be a l’inflammation he atohe patite (NASH) puis ste a la fibrose, la patocellulaire cirrhose et au carcinome he (CHC) (Kleiner et al., 2005) (figure 1). La atose se caract ste erise par une accumulation de gouttelettes lipidiques dans le patocytes. L’e volution cytoplasme des he atoh vers la ste epatite est caracteris ee par l’apparition d’infiltrats inflammatoires compos es de polymorphonucl eaires es qui sont et de cellules mononucle principalement des lymphocytes. La fibrose va apparaı̂tre au cours du temps suite a l’inflammation chronique est sente e le tissu cicatriciel. Le stade repre ultime de la fibrose est une cirrhose sur laquelle peut se d evelopper un carcipatocellulaire. Cependant, une nome he tude a r e ecemment montr e que le CHC velopper bien avant le stade pouvait se de de la cirrhose (Paradis et al., 2009). re gulations me taboliques qui Les de m enent a l’accumulation de lipides au patocytes vont toucher niveau des he tapes du me tabolisme lipitoutes les e dique qui sont tr es brievement : une captation excessive des acides gras libres produits par la lipolyse au niveau du tissu adipeux, une accumulation de rides, une augmentation de la triglyce se h lipogene epatique concomitante a une diminution de la ß-oxydation et une cr diminution de la se etion des VLDL. On estime que 20 % des personnes ayant atose vont de velopper une NASH. une ste clenchant l’apparition Les facteurs de patique lie e a l’obesite (NASH). OCL 2011 ; 18(1) : 21-26. Pour citer cet article : Cassard-Doulcier AM, Perlemuter G. Inflammation he doi : 10.1684/ocl.2011.0363 OCL VOL. 18 N8 1 JANVIER-FÉVRIER 2011 Article disponible sur le site http://www.ocl-journal.org ou http://dx.doi.org/10.1051/ocl.2011.0363 21 Stéatose Apports excessifs en aliments riches en lipides NASH Accumulation de es TG es des Tissu adipeux Lipogenèse nèse nès èseInflammation ès AGNE lipolyse Accumulation des TG Lipogenèse ß-oxydation on n Cytokines, chimiokines pro-inflammatoires (TNF-α, IL-6, MCP1, Rantes…) sécrétion VLDL Activation des macrophages, recrutement de lymphocytes ß-oxydation Fibrose sécrétion VLDL Cirrhose Cancer du foie la NASH. Les lesions hepatiques observe es au cours de l’obesite s’e tendent de la steatose isole e a la ste atohepatite Figure 1. De la ste atose a la fibrose, la cirrhose et au cancer du foie. La ste atose est caracte risee par une accumulation de gouttelettes lipidiques dans le (NASH) puis a cytoplasme des he patocytes et la steatohepatite par l’apparition d’infiltrats inflammatoires. La fibrose represente le tissu cicatriciel. Les l’accumulation de lipides au niveau des he patocytes vont toucher toutes les etapes du me tabolisme de r e gulations m e taboliques qui menent a lipidique : une captation excessive des acides gras libres produits par la lipolyse au niveau du tissu adipeux, une accumulation de triglycerides, une augmentation de la lipogene se he patique, une diminution de la ß-oxydation et une diminution de la se cre tion des VLDL. La transition vers la NASH s’accompagne de l’activation de cellules immunitaires presentent dans le foie qui vont produire des cytokines et des chimiokines. atosid’une inflammation sur un foie ste s. Si que sont encore largement discute s, il est ces facteurs sont mal identifie maintenant reconnu que le stress oxydant et le microbiote intestinal, en particulier via les endotoxines bacterien^ le majeur dans cette nes, jouent un ro tape. Cependant, le recrutement et e l’activation des cellules immunitaires tape cle dans la dans le foie est une e progression de la steatose pure a l’inflammation et donc a des formes plus es de la maladie he patique. La avance transition vers la NASH s’accompagne de l’activation de cellules immunitaires sentent dans le foie qui vont produire pre des cytokines et des chimiokines (Perlemuter et al., 2007). du foie Immunite et inflammation inne e est un L’activation de l’immunite dans le de clenchement de facteur cle 22 OCL VOL. 18 N8 1 JANVIER-FÉVRIER 2011 l’inflammation, les cellules de Kupffer sidents du foie) consti(macrophages re re ligne de d tuant la premie efense au patique. Cette inflammation niveau he va engendrer l’activation de la voie de signalisation intracellulaire NFkB. La voie NFkB, via une cascade de phosphorylaphosphorylations prote iques, tions et de se de cytokines et va orchestrer la synthe des chimiokines pro-inflammatoires es dans le recrutement et l’actiimplique vation de cellules inflammatoires par le foie. L’activation de cette voie NFkB ler un phenotype permet donc de corre a un profil pro-inflammatoire (Ghosh and Hayden, 2008). efficace est le reflet d’un Une immunite quilibre entre la re ponse immune et la e rance immunitaire. La re ponse tole limination de immune va permettre l’e clenchant une tout pathog ene en de ponse inne e mettant en jeu des re cifiques et si ne cesmecanismes non spe ponse adaptative hautement saire une re cifique d’un pathog rance spe ene. La tole viter le de clenimmunitaire permet d’e ponse immune anarchement d’une re chique a des motifs du soi ou a la flore commensale dont fait partie le microbiote intestinal pr esent e dans la conf erence du Pr. P. Cani. Cette balance immunitaire, lorsqu’elle est perturb ee cifiva engendrer des pathologies spe rance est augmenques. Lorsque la tole e, on va observer une persistance des te nes, avec tous les de g^ pathoge ats cellulaires qu’ils peuvent engendrer ou le veloppement de tumeurs, parce que de es ne seront les cellules du soi modifie es. Inversement, lorsque la plus elimine rance est diminu tole ee, on va observer veloppement de maladies autole de immunes ou des m ecanismes d’inflamactivite mation chronique, dues a une re leve e. immunitaire anormalement e Le foie est un organe particulier d’un point de vue de cette balance immune. Les trois quarts du sang qui irriguent le inne e dont le ro ^ le va e ^tre l’immunite viter le d d’e eclenchement de toute action immunitaire malgr sence re e la pre nes que n’importe quel de taux d’antige rerait pas, ce qui fait autre organe ne tole du foie un organe naturellement tol ene (Crispe, 2003 ; Crispe, 2009). rige patoEnviron 50 % des cellules non he cytaires sont des cellules de l’immunite (figure 2). On observe une proportion de es dans l’immunite cellules implique e telles que les macrophages et les inne lev cellules NK e ee. Les cellules NK sentent jusqu’ repre a 30 % du pool lymphocytaire et 20 % des cellules non patocytaires sont des macrophages ou he cellules de Kupffer, ce qui fait du foie l’organe le plus riche en macrophages. Les macrophages matures et donc foie proviennent de l’intestin et de la rate via la veine porte. De ce fait, il est aux antige nes continuellement expose alimentaires, a ceux provenant du vemicrobiote intestinale, ainsi qu’a d’e nes. Le ntuels micro-organismes pathoge ^tre capable de maintenir foie doit donc e tat de tole rance immunitaire envers un e tant les antigenes intestinaux tout en e ne rer une re ponse efficace capable de ge nes. De contre les agresseurs pathoge re plus, le foie est egalement le cimetie d’un grand nombre de cellules apoptocrotiques de l’organisme, y tiques et ne me immunitaire. compris celles du syste Afin d’assurer cette fonction, le foie est partition spe cifique en dote d’une re . Le foie est en cellules de l’immunite effet un organe riche en cellules de sidents d’un tissu acquie rent des foncre tions et des r ecepteurs sp ecifiques au renciation. Les cellules cours de leur diffe de Kupffer phagocytent les cellules parenchymateuses du foie en cours d’apoptose et exercent une fonction de riens. Les clairance des composants bacte macrophages peuvent s’orienter vers un notype pro-inflammatoire (M1) ou phe anti-inflammatoire (M2) qui va permettre de moduler la r eponse immunitaire. notype M1 entraı̂nant la s tion Un phe ecre de cytokines/chimiokines pro-inflammarige ne toires. Une partie du pouvoir tole du foie est du au fait que les cellules de notype tole rant. Kupffer ont un phe sentent 26 % des Les cellules NKT repre patiques, contrairement lymphocytes he % cellules hépatiques biliaire LSEC Cellules de Kupffer Pro-infammatoires M1 Anti-inflammatoires M2 Kupffer 5 % 20 % 49 % 25 % lymphocytes Immunité innée 1% Cellules NK stellaire Lymphocytes γδT γδT B % leucocytes hépatiques NK 6% 6% 31 % αβT Lymphocytes NKT Activateur/Suppresseur 31 % 26 % NKT % cellules sanguines γδT NK B 10 % 3% 13 % Lymphocytes Treg ≈1à2% des lymphocytes αβ Suppresseur Modulation de la réponse adaptative NKT 2% αβT Lymphocytes αβT-CD4+ Lymphocytes αβT-CD8+ Lymphocytes B Réponse adaptative 72 % Figure 2. Distribution des populations cellulaires dans le foie humain. Environ 50 % des cellules non hepatocytaires sont des cellules de l’immunite. On observe une proportion de cellules impliquees dans l’immunite innee e levee : 20 % des cellules non hepatocytaires sont des 30 % du pool lymphocytaire. Les lymphocytes NKT, immuno-regulateurs macrophages (cellules de Kupffer) et les cellules NK repre sentent jusqu’a l’immunite contre les pathogenes et repre sentent 26 % des lymphocytes peuvent cre er soit un environnement tole roge ne soit participer a ils ne representent que 2 %. Le foie contient, comme tous les organes, des lymphocytes B, des lymphocytes h e patiques, contrairement au sang ou ab-T CD4+ et CD8+ mais ces populations repre sentent un pourcentage 2 fois moins grand que dans le sang. Les lymphocytes gd-T qui presentent l’inverse 2 a 3 fois plus nombreux. des caracte ristiques de cellules de l’immunite inne e et adaptative sont a OCL VOL. 18 N8 1 JANVIER-FÉVRIER 2011 23 sentent que elles ne repre au sang ou de 2 %. Ces cellules ont une capacite ponse rapide et ont la faculte de re cre ter simultane ment des cytokines se de type Th1, comme l’IFN-g, et Th2, comme l’IL-4, l’IL-13 et l’IL-10, et ainsi ponse immune. En d’orienter la re fonction de l’environnement, les lymgulateurs phocytes NKT immuno-re er soit un environnement peuvent cre roge ne via la forte production d’ILtole contre 10, soit participer a l’immunite nes, tels que les bacte ries, les les pathoge cretant de virus et les parasites, en se l’IFN-g. Le foie contient comme tous les organes, des lymphocytes B, des lymphocytes ab^tre classiqueT CD4+ et CD8+ qui vont e s dans la re ponse immument implique nitaire adaptative. La encore, on retrouve rences de proportions puisque le des diffe ratio CD4+/CD8+ est l’inverse de celui du rique. Les lymphocytes gd-T sang periphe sentent a la fois des caractequi pre innee ristiques de cellules de l’immunite cepteur de et adaptative expriment un re reconnaissance des antigenes de moins . Dans le foie, on observe grande diversite que cette population (8 %) est plus sente e que dans le sang (2 %). repre galement des lymphocytes On observe e gulateurs (Treg) qui sont des lymphoT re cytes suppresseurs de la reponse immune adaptative. L’apparition d’une inflammation chro^tre vue nique dans le foie peut donc e rance comme une rupture de la tole patique. Le fait que la ste atose soit un he requis a l’evolution de la NASH pre re un ro ^ le des lipides dans la sugge rupture de cette tolerance. Il s’agit donc de faire le point sur les perturbations immunitaires et les anomalies des lympatiques qui vont e ^tre phocytes intrahe es sur un foie ste atosique ou observe dans la NASH et qui pourraient jouer un ^ le dans la rupture de la tole rance ro e par le foie. immune exerce re gulations Les de lymphocytaires dans la NASH Les lymphocytes NKT re anomalie lymphocytaire La premie crite dans la NASH a e te faite par le de laboratoire d’A-M. Diehl en 2000 (Guebre-Xabier et al., 2000). Ce groupe que la ste atose hepatique etait a montre 24 OCL VOL. 18 N8 1 JANVIER-FÉVRIER 2011 e associe a une diminution du pourcentage de lymphocytes NKT. Alors que l’on observe un pourcentage de moin, celui21 % de NKT chez la souris te se ob/ob. ci est de 4 % chez la souris obe que cette baisse Les etudes ont montre tait due de lymphocytes NKT e a une augmentation de leur apoptose. On observe par ailleurs un profil pro-inflammatoire des cellules NKT pr esentes tude r (Li et al., 2005). Une e ecente a que, chez l’homme, la diminumontre tion du nombre de lymphocytes NKT est galement corre le e avec le degr e e de atose (Kremer et al., 2010). ste ^ le potentiel de cellules Pour tester le ro immunitaires dans une pathologie, on peut chez la souris restaurer le nombre de ces cellules par un transfert adoptif. Ce transfert consiste a purifier des lymphocytes a partir d’une souris donneuse et a les injecter en intraveineuse chez une souris receveuse. ^ le potentiel des lymphoPour tester le ro cytes NKT dans la NASH, des transferts te re alise s adoptifs de NKT ont donc e chez des souris receveuses ob eses ob/ob. sultats sont spectaculaires puisque Les re s le transfert on seulement 12 jours apre atose, constate une diminution de la ste lioration des transaminases une ame patiques, reflet de l’atteinte h he epatilioration de la que, ainsi qu’une ame tol erance au glucose. La restauration du nombre de lymphocytes NKT permet rer la st donc de mode eatose et la au glucose dans des e tudes sensibilite a court terme (Elinav et al., 2006). galement possible de restaurer un Il est e patique par nombre de cellules NKT he des traitements chez la souris. Le traiteses par des probiotiment de souris obe ques, en l’occurrence un m elange rien, le VSL3, a permis de montrer bacte plusieurs choses. Les probiotiques induies une prise de sent chez ces souris traite re e, une ame lioration de poids plus mode rance au glucose et une diminution la tole de la st eatose. Cette diminution de e l’inflammation est associe a une dimicre tion des cytokines et nution de la se chimiokines pro-inflammatoires et a une diminution de l’activation de la voie NFkB. Mais ce qui est particuli erement ressant chez ces animaux, c’est la inte restauration d’un nombre de lymphocytes NKT proche de la normale. La population de NKT est de 27 % chez moins, chute les souris te a 10 % chez les ses et est de 21 % chez les souris obe ses traite es (Ma et al., 2008). souris obe es sur les celLes perturbations observe ^tre lules NKT pourraient directement e dues aux lipides stock ees par le foie. En effet, les cellules NKT qui expriment un pertoire TCR restreint reconnaissent re des antig enes de nature glycolipidique sente s par un sous-type de mol pre ecules du complexe majeur d’histocompati le CD1d. Actuellement, les lipides bilite nes identifi endoge es comme capables d’activer les cellules NKT sont issus du tabolisme des ce ramides et provienme gradation nent principalement soit de la de des glycosphingolipides membranaires soit des glycosphingolipides bact eriens. La maturation et l’activation des lymphoes cytes NKT sont etroitement lie a l’expression du CD1d sur les cellules sentatrices d’antige ne qui sont les pre cellules dendritiques et les macrophages. Cependant, dans le foie, le CD1d est galement exprime par les h e epatocytes qui peuvent donc potentiellement pr ene aux NKT (Geissmann senter l’antige te montre que et al., 2005). Or, il a e patocytes d’obe ses, le CD1d dans les he tait moins exprime e a cause d’un stress du reticulum endoplasmique et que le simple fait de stocker des lipides dans patocytes participe faut un he a un de des lymphocytes NKT (Yang et al., 2007). Les lymphocytes T regulateurs (Treg) Les lymphocytes Treg sont des lymphoponse cytes suppresseurs de la re immune. Chez l’ob ese, le nombre de atosique est diminue . Treg dans le foie ste sentent 5 % Ces lymphocytes qui repre des lymphocytes CD4+ dans un foie de ^ le ne repr souris contro esentent plus que se. Me ^me 2 % dans un foie de souris obe si cette baisse peut paraı̂tre faible, ces cellules sont des suppresseurs puissants ponse immune et une telle de la re e elles diminution est associe a de re . Si on re alise dysfonctions de l’immunite un transfert adoptif de Treg chez des ses, on observe une normalisasouris obe moin d’une tion des transaminases, te patique. am elioration de la fonction he ^me que pour les lymphocytes De me NKT, cette diminution du nombre de Treg est due a une augmentation de leur apoptose. Le traitement de souris ses avec des anti-oxydants montre obe que l’on peut restaurer le nombre de ses et reverser Treg chez ces souris obe patiques (Ma et al., les anomalies he 2007). te transfe re s ont e a une souris receveuse ^ le. On analyse ensuite les lymphocontro vers le foie. Dans ces cytes ayant migre te observe que les conditions, il a e lymphocytes T CD4+ et T CD8+ mais galement les lymphocytes B des souris e ses ont une capacite accrue obe a migrer faut vers le foie. On a donc un de aux lymimmunitaire directement lie phocytes lorsqu’ils proviennent d’une se. La capacite du foie souris obe atosique ste a recruter des lymphocytes galement e te teste e. Des lymphoa e moins sont transfe re s cytes de souris te ^ le soit soit a une souris contro a une souris ob ese. Dans ces conditions, on observe que quels que soient les lymatosique induit un phocytes, le foie ste recrutement augment e des lymphocytes ^ le par rapport a un foie de souris contro atosi(Bigorgne et al., 2008). Le foie ste que va donc engendrer un recrutement de lymphocytes participant augmente a atose est donc associe e a des La ste perturbations des populations lymphopatique. Cependant, au cytaires intrahe ponse inflammatoire acticours de la re e en re ponse a un agent pathoge ne, les ve cellules circulantes reçoivent un signal pour migrer sur le site de l’inflammation e par et cette migration est gouverne l’action de chimiokines et de leurs cepteurs. Toute anomalie de migrare ne rer des re ponses tion peut donc ge es. immunes inadapte Le recrutement lymphocytaire tudier les e ventuelles perturbaAfin d’e tions des migrations de lymphocytes au atose, des transferts cours de la ste te re alise s. adoptifs de lymphocytes ont e Des lymphocytes provenant de souris ses marque s par un fluorochrome et obe moins des lymphocytes de souris te s par un autre fluorochrome marque l’infiltrat NASH. inflammatoire dans la Les cellules de Kupffer rentes classes de On a vu que les diffe gule es. Les lipides lymphocytes sont dere rer sur ces re gusemblent bien interfe lations au moins via les h epatocytes pour les lymphocytes NKT. Le foie st eatosique induit un recrutement augment e des lymphocytes vers le foie. Les cellules de s nombreuses dans le foie vont Kupffer tre ^tre les cellules majoritairement implie es dans la re ponse pre coce de que cedemment l’inflammation. On a vu pre que les cellules de Kupffer participaient a rance h la tole epatique. Des anomalies de la phagocytose des cellules de Kupffer te identifie chez les souris avait d ej a e ses ob/ob (Lee et al., 1999). Cette obe ficience des cellules de Kupffer pourde rait conduire a une clairance imparfaite Stéatose Rupture de la tolérance Kupffer M2 + M1 Lymphocytes Cellule Dendritique Activation Immunité adaptative ? + NKT NK KT Profil pronombre n omb b inflammatoire des NKT + + Inflammation Treg Tr Treg eg Absence de supression NASH Lymphocytes l’origine d’une rupture de la tole rance Figure 3. Rupture de la tolerance dans le foie ste atosique. Les lipides stocke s par le foie ste atosique sont a des cellules de Kupffer charge es en lipides et ayant un profil pro-inflammatoire. Les he patocytes ste atosiques h e patique. Ceci est associee a diminuent le nombre de lymphocytes NKT et les NKT presentes ont un profil pro-inflammatoire et sont donc activateurs de la reponse ^le inhibiteur sur l’activation inflammatoire. On a e galement un nombre diminu e de lymphocytes Treg qui ne peuvent plus exercer leur ro une capacite a recruter des lymphocytes augmentee. Ce cumul de de re gulations immunitaires au immunitaire. De plus, le foie ste atosique a niveau du foie steatosique concourt au de veloppement de la NASH. OCL VOL. 18 N8 1 JANVIER-FÉVRIER 2011 25 riens de la circulades composants bacte patique et participer a la baisse de tion he rance he patique. la tole Les macrophages sont des cellules dont le besoin en lipides membranaires est essentiel afin d’assurer la phagocytose et ne rer les lysosomes indispensables a ge limination des pathoge nes. Les macrol’e phages peuvent capter des lipides dont des lipides modifies et ceci vous sera taille par le Pr. P. Lesnik. On sait de galement que la synthe se du choe rification joue un ro ^ le lesterol et son este dans la fonction macrophagique (Zhang cemment, il a e te and Chawla, 2004). Re que la maturation du monocyte montre en macrophage depend de l’activation se concomitante a de sa propre lipogene se de choune inhibition de la synthe lesterol (Ecker et al., 2010). Le stockage cifiques dans le macrode lipides spe ^tre du ^ non seulement phage peut donc e a des captations de lipides mais galement a des modifications des e syntheses intra-macrophagiques. Des tudes mene es dans notre laboratoire e montrent que les lipides intra-macrorent avec le phe notype phagiques interfe des cellules de Kupffer chez les souris ses et que ces cellules sont donc des obe coces dans les de re gulations acteurs pre immunitaires observees lors de la atose (donne es en cours de publicaste cemment e te demontre que tion). Il a re ^tre des les macrophages pouvaient e activateurs des cellules NKT (Barral tant active s par et al., 2010). Les NKT e nes lipidiques de type des antige ramides, on pourrait mettre en ce vidence des de rive s lipidiques spe cifie s dans cette activation quement implique dans les cellules de Kupffer. sumer, les lipides stocke s par le Pour re atosique sont a l’origine d’une foie ste rance he patique. Ceci rupture de la tole est associee a des cellules de Kupffer es en lipides et ayant un profil procharge patocytes inflammatoire (figure 3). Les he atosiques diminuent le nombre de ste lymphocytes NKT et les NKT presentes ont un profil pro-inflammatoire et sont ponse inflamdonc activateurs de la re galement une diminution matoire. On a e 26 OCL VOL. 18 N8 1 JANVIER-FÉVRIER 2011 de lymphocytes Treg qui ne peuvent plus ^ le inhibiteur sur l’activaexercer leur ro tion immunitaire. De plus, le foie atosique ste a une capacite a recruter des lymphocytes augment ee. Ce cumul de d er egulations immunitaires au niveau du foie st eatosique concourt au d eveloppement de la NASH. Il est clair, a l’heure actuelle que les lipides sont cifiquement implique s dans la rupspe rance he patique. Cepenture de la tole seulement 20 % dant, dans la mesure ou ses ayant une ste atose des patients obe velopper une NASH, la nature des vont de cifiquement impliqu lipides spe es reste a claircir. e Remerciements + NKT cells patrolling liver sinusoids. PLoS Biol 2005 ; 3 : e113. Ghosh S, Hayden MS. New regulators of NFkappaB in inflammation. Nat Rev Immunol 2008 ; 8 : 837-48. Guebre-Xabier M, Yang S, Lin HZ, Schwenk R, Krzych U, Diehl AM. Altered hepatic lymphocyte subpopulations in obesity-related murine fatty livers : potential mechanism for sensitization to liver damage. Hepatology 2000 ; 31 : 633-40. Kleiner DE, Brunt EM, Van Natta M, et al. Design and validation of a histological scoring system for nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 2005 ; 41 : 1313-21. Kremer M, Thomas E, Milton RJ, et al. Kupffer cell and interleukin-12-dependent loss of natural killer T cells in hepatosteatosis. Hepatology 2010 ; 51 : 130-41. 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