Inflammation hépatique liée à l`obésité \(NASH\)

Inflammation h epatique li ee  a l’ob esit e (NASH)
L’ob esit e est actuellement un probl eme
majeur de sant e publique. En France, la
derni ere  etude  epid emiologique Ob epi,
dont les r esultats ont  et e publi es en
2009 montre que pr es de 50 % de la
population est en surpoids ou ob ese.
14,5 % de la population a un index de
masse corporel sup erieur  a 30. Aux
Etats-Unis, ces chiffres sont encore plus
inqui etants, puisque dans certains Etats
20  a 30 % de la population a un IMC
sup erieur  a 30.
Les pathologies associ ees  a l’ob esit esont
multiples, on retrouve des pathologies
bien connues associ ees au syndrome
m etabolique (insulino-r esistance, hyper-
tension art erielle, perturbations du bilan
lipidique, maladies cardiovasculaires) et
des complications m ecaniques. On
observe actuellement des pathologies
emergentes associ ees  a cette surcharge
pond erale : d er egulations du syst eme
immunitaire, augmentation de l’incidence
de nombreux cancers et des complica-
tions h
epatiques.
L’ob esit e est actuellement la premi ere
cause de maladie h epatique dans les
pays occidentaux. Les l esions h epatiques
observ ees au cours de l’ob esit es’ eten-
dent de la st eatose isol ee, r eversible et
b enigne  a l’inflammation h epatique ou
st eatoh epatite (NASH) puis  a la fibrose, la
cirrhose et au carcinome h epatocellulaire
(CHC) (Kleiner et al., 2005) (figure 1).La
st eatose se caract erise par une accumu-
lation de gouttelettes lipidiques dans le
cytoplasme des h epatocytes. L’ evolution
vers la st eatoh epatite est caracteris ee
par l’apparition d’infiltrats inflammatoi-
res compos es de polymorphonucl eaires
et de cellules mononucl ees qui sont
principalement des lymphocytes. La
fibrose va apparaıˆtre au cours du temps
suite  a l’inflammation chronique est
repr esent ee le tissu cicatriciel. Le stade
ultime de la fibrose est une cirrhose sur
laquelle peut se d evelopper un carci-
nome h epatocellulaire. Cependant, une
etude a r ecemment montr e que le CHC
pouvait se d evelopper bien avant le stade
de la cirrhose (Paradis et al., 2009).
Les d er egulations m etaboliques qui
m enent  a l’accumulation de lipides au
niveau des h epatocytes vont toucher
toutes les  etapes du m etabolisme lipi-
dique qui sont tr es bri evement : une
captation excessive des acides gras libres
produits par la lipolyse au niveau du
tissu adipeux, une accumulation de
triglyc erides, une augmentation de la
lipogen ese h epatique concomitante  a
une diminution de la ß-oxydation et une
diminution de la s ecr etion des VLDL. On
estime que 20 % des personnes ayant
une st eatose vont d evelopper une NASH.
Les facteurs d eclenchant l’apparition
Abstract: Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is the liver manifestation of the
metabolic syndrome and one of the most common liver diseases in developed countries.
NAFLD refers to a wide range of liver damage, ranging from pure steatosis to a more
severe pathology namely steatohepatitis (NASH) characterized, in addition to steatosis,
by inflammation and fibrosis. Recruitment and/or activation of inflammatory cells is a
key issue in the progression of NAFLD. Only patients showing inflammation will develop
advanced liver disease whereas patients without inflammation will remain at the
steatotic stage. The liver receives blood from the gastrointestinal tract and the systemic
venous system and is constantly exposed to food antigens, bacterial products and
potential pathogens. Consequently, a specific immune environment exists in the liver.
Innate immunity is largely developed with an enrichment of innate lymphocytes,
including both NK and NKT cells and a large amount of resident macrophages so called
Kupffer cells. Lymphocytes homeostasy is disturbed in the fatty liver: NKT and T regulator
lymphocytes are decrease, steatosis induced a higher recruitment of blood lymphocytes
and Kupffer cells show a pro-inflammatory phenotype. All together, the lipid
accumulation in the liver is correlated to the immune tolerance disruption leading to
the initiation of NASH
Key words: NASH, liver inflammation, obesity, Kupffer cells, immune tolerance
Anne-Marie CASSARD-DOULCIER
Gabriel PERLEMUTER
Inserm U996, Clamart F-92140 ; AP-HP,
H^ opital Antoine-B ecl ere, Service
d’h epato-gastroent erologie, Clamart,
F-92140 ; Univ. Paris-Sud, Kremlin-
Bic^ etre, F-94270, France
<[email protected]>
Pour citer cet article : Cassard-Doulcier AM, Perlemuter G. Inflammation h epatique li ee  a l’ob esit e (NASH). OCL 2011 ; 18(1) : 21-26.
doi : 10.1684/ocl.2011.0363
doi: 10.1684/ocl.2011.0363
OCL VOL. 18 N81 JANVIER-FE
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NUTRITION –SANT E
Article disponible sur le site http://www.ocl-journal.org ou http://dx.doi.org/10.1051/ocl.2011.0363

d’une inflammation sur un foie st eatosi-
que sont encore largement discut es. Si
ces facteurs sont mal identifi es, il est
maintenant reconnu que le stress oxy-
dant et le microbiote intestinal, en
particulier via les endotoxines bact erien-
nes, jouent un r^ ole majeur dans cette
etape. Cependant, le recrutement et
l’activation des cellules immunitaires
dans le foie est une  etape cl e dans la
progression de la st eatose pure  a l’inflam-
mation et donc  a des formes plus
avanc ees de la maladie h epatique. La
transition vers la NASH s’accompagne de
l’activation de cellules immunitaires
pr esentent dans le foie qui vont produire
des cytokines et des chimiokines
(Perlemuter et al., 2007).
Immunit e du foie
et inflammation
L’activation de l’immunit e inn ee est un
facteur cl e dans le d eclenchement de
l’inflammation, les cellules de Kupffer
(macrophages r esidents du foie) consti-
tuant la premi ere ligne de d efense au
niveau h epatique. Cette inflammation
va engendrer l’activation de la voie de
signalisation intracellulaire NFkB. La voie
NFkB, via une cascade de phosphoryla-
tions et d ephosphorylations prot eiques,
va orchestrer la synth ese de cytokines et
des chimiokines pro-inflammatoires
impliqu ees dans le recrutement et l’acti-
vation de cellules inflammatoires par le
foie. L’activation de cette voie NFkB
permet donc de corr eler un phenotype
a un profil pro-inflammatoire (Ghosh
and Hayden, 2008).
Une immunit e efficace est le reflet d’un
equilibre entre la r eponse immune et la
tol erance immunitaire. La r eponse
immune va permettre l’ elimination de
tout pathog ene en d eclenchant une
r eponse inn ee mettant en jeu des
m ecanismes non sp ecifiques et si n eces-
saire une r eponse adaptative hautement
sp ecifique d’un pathog ene. La tol erance
immunitaire permet d’ eviter le d eclen-
chement d’une r eponse immune anar-
chique  a des motifs du soi ou  a la flore
commensale dont fait partie le micro-
biote intestinal pr esent e dans la conf e-
rence du Pr. P. Cani. Cette balance
immunitaire, lorsqu’elle est perturb ee
va engendrer des pathologies sp ecifi-
ques. Lorsque la tol erance est augmen-
t ee, on va observer une persistance des
pathog enes, avec tous les d eg^ ats cellu-
laires qu’ils peuvent engendrer ou le
d eveloppement de tumeurs, parce que
les cellules du soi modifi ees ne seront
plus  elimin ees. Inversement, lorsque la
tol erance est diminu ee, on va observer
le d eveloppement de maladies auto-
immunes ou des m ecanismes d’inflam-
mation chronique, dues  a une r eactivit e
immunitaire anormalement  elev ee.
Le foie est un organe particulier d’un
point de vue de cette balance immune.
Les trois quarts du sang qui irriguent le
NASH
Cytokines, chimiokines
pro-inflammatoires
(TNF-α, IL-6, MCP1, Rantes…)
Activation des macrophages,
recrutement de lymphocytes
Apports excessifs en
aliments riches en lipides
AGNE
lipolyse
Tissu adipeux
Accumulation
des TG
Lipogenèse
ß-oxydation
sécrétion VLDL
Accumulation
des TG
Lipogenèse
ß-oxydation
sécrétion VLDL
Fibrose
Cirrhose
Cancer du foie
Stéatose
des
des
des
des
des
des
de
es
es
nès
nès
nès
nès
nès
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ès
ès
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s
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ès
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e
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n
n
Inflammation
Figure 1. De la st eatose  a la NASH. Les l esions h epatiques observ ees au cours de l’ob esit es’ etendent de la st eatose isol ee  alast eatoh epatite
(NASH) puis  a la fibrose, la cirrhose et au cancer du foie. La st eatose est caract eris ee par une accumulation de gouttelettes lipidiques dans le
cytoplasme des h epatocytes et la st eatoh epatite par l’apparition d’infiltrats inflammatoires. La fibrose repr esente le tissu cicatriciel. Les
d er egulations m etaboliques qui m enent  a l’accumulation de lipides au niveau des h epatocytes vont toucher toutes les  etapes du m etabolisme
lipidique : une captation excessive des acides gras libres produits par la lipolyse au niveau du tissu adipeux, une accumulation de triglyc erides,
une augmentation de la lipogen ese h epatique, une diminution de la ß-oxydation et une diminution de la s ecr etion des VLDL. La transition vers la
NASH s’accompagne de l’activation de cellules immunitaires pr esentent dans le foie qui vont produire des cytokines et des chimiokines.
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foie proviennent de l’intestin et de la
rate via la veine porte. De ce fait, il est
continuellement expos e aux antig enes
alimentaires,  a ceux provenant du
microbiote intestinale, ainsi qu’ ad’ eve-
ntuels micro-organismes pathog enes. Le
foie doit donc ^ etre capable de maintenir
un  etat de tol erance immunitaire envers
les antig enes intestinaux tout en  etant
capable de g en erer une r eponse efficace
contre les agresseurs pathog enes. De
plus, le foie est  egalement le cimeti ere
d’un grand nombre de cellules apopto-
tiques et n ecrotiques de l’organisme, y
compris celles du syst eme immunitaire.
Afin d’assurer cette fonction, le foie est
dot e d’une r epartition sp ecifique en
cellules de l’immunit e. Le foie est en
effet un organe riche en cellules de
l’immunit einn ee dont le r^ ole va ^ etre
d’ eviter le d eclenchement de toute
r eaction immunitaire malgr elapr esence
de taux d’antig enes que n’importe quel
autre organe ne tol ererait pas, ce qui fait
du foie un organe naturellement tol e-
rig ene (Crispe, 2003 ; Crispe, 2009).
Environ 50 % des cellules non h epato-
cytaires sont des cellules de l’immunit e
(figure 2). On observe une proportion de
cellules impliqu ees dans l’immunit e
inn ee telles que les macrophages et les
cellules NK  elev ee. Les cellules NK
repr esentent jusqu’ a 30 % du pool
lymphocytaire et 20 % des cellules non
h epatocytaires sont des macrophages ou
cellules de Kupffer, ce qui fait du foie
l’organe le plus riche en macrophages.
Les macrophages matures et donc
r esidents d’un tissu acqui erent des fonc-
tions et des r ecepteurs sp ecifiques au
cours de leur diff erenciation. Les cellules
de Kupffer phagocytent les cellules
parenchymateuses du foie en cours
d’apoptose et exercent une fonction de
clairance des composants bact eriens. Les
macrophages peuvent s’orienter vers un
ph enotype pro-inflammatoire (M1) ou
anti-inflammatoire (M2) qui va permet-
tre de moduler la r eponse immunitaire.
Un ph enotype M1 entraıˆnant la s ecr etion
de cytokines/chimiokines pro-inflamma-
toires. Une partie du pouvoir tol erig ene
du foie est du au fait que les cellules de
Kupffer ont un ph enotype tol erant.
Les cellules NKT repr esentent 26 % des
lymphocytes h epatiques, contrairement
% cellules hépatiques
Kupffer
20 %
lymphocytes
25 %
stellaire
1 %
LSEC
49 %
biliaire
5 %
% leucocytes
hépatiques
NKT
26 %
NK
31 %
αβT
31 %
γδT
6 %
B6 %
% cellules sanguines
NKT
NK
αβT
γδT
B
13 %
72 %
2 %
10 %3 %
Cellules de Kupffer
Pro-infammatoires M1
Anti-inflammatoires M2
Cellules NK
Lymphocytes γδT
Lymphocytes NKT
Lymphocytes Treg
≈1à2% des lymphocytes αβ
Lymphocytes αβT-CD4+
Lymphocytes αβT-CD8+
Lymphocytes B
Suppresseur
Activateur/Suppresseur
Immunité
innée
Modulation de
la réponse
adaptative
Réponse
adaptative
Figure 2. Distribution des populations cellulaires dans le foie humain. Environ 50 % des cellules non h epatocytaires sont des cellules de
l’immunit e. On observe une proportion de cellules impliqu ees dans l’immunit e inn ee  elev ee : 20 % des cellules non h epatocytaires sont des
macrophages (cellules de Kupffer) et les cellules NK repr esentent jusqu’ a 30 % du pool lymphocytaire. Les lymphocytes NKT, immuno-r egulateurs
peuvent cr eer soit un environnement tol erog ene soit participer  a l’immunit e contre les pathog enes et repr esentent 26 % des lymphocytes
h epatiques, contrairement au sang o u ils ne repr esentent que 2 %. Le foie contient, comme tous les organes, des lymphocytes B, des lymphocytes
ab-T CD4+ et CD8
+
mais ces populations repr esentent un pourcentage 2 fois moins grand que dans le sang. Les lymphocytes gd-T qui pr esentent
des caract eristiques de cellules de l’immunit e inn ee et adaptative sont  a l’inverse 2  a 3 fois plus nombreux.
OCL VOL. 18 N81 JANVIER-FE
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au sang o u elles ne repr esentent que
2 %. Ces cellules ont une capacit ede
r eponse rapide et ont la facult ede
s ecr eter simultan ement des cytokines
de type Th1, comme l’IFN-g, et Th2,
comme l’IL-4, l’IL-13 et l’IL-10, et ainsi
d’orienter la r eponse immune. En
fonction de l’environnement, les lym-
phocytes NKT immuno-r egulateurs
peuvent cr eer soit un environnement
tol erog ene via la forte production d’IL-
10, soit participer  a l’immunit e contre
les pathog enes, tels que les bact eries, les
virus et les parasites, en s ecr etant de
l’IFN-g.
Le foie contient comme tous les organes,
des lymphocytes B, des lymphocytes ab-
T CD4+ et CD8
+
qui vont ^ etre classique-
ment impliqu es dans la r eponse immu-
nitaire adaptative. L a encore, on retrouve
des diff erences de proportions puisque le
ratio CD4+/CD8+ est l’inverse de celui du
sang p eriph erique. Les lymphocytes gd-T
qui pr esentent  a la fois des caract e-
ristiques de cellules de l’immunit einn ee
et adaptative expriment un r ecepteur de
reconnaissance des antig enes de moins
grande diversit e. Dans le foie, on observe
que cette population (8 %) est plus
repr esent ee que dans le sang (2 %).
On observe  egalement des lymphocytes
Tr egulateurs (Treg) qui sont des lympho-
cytes suppresseurs de la r eponse immune
adaptative.
L’apparition d’une inflammation chro-
nique dans le foie peut donc ^ etre vue
comme une rupture de la tol erance
h epatique. Le fait que la st eatose soit un
pr erequis  al’ evolution de la NASH
sugg ere un r^ ole des lipides dans la
rupture de cette tol erance. Il s’agit donc
de faire le point sur les perturbations
immunitaires et les anomalies des lym-
phocytes intrah epatiques qui vont ^ etre
observ ees sur un foie st eatosique ou
dans la NASH et qui pourraient jouer un
r^
ole dans la rupture de la tol erance
immune exerc ee par le foie.
Les d er egulations
lymphocytaires dans la
NASH
Les lymphocytes NKT
La premi ere anomalie lymphocytaire
d ecrite dans la NASH a  et e faite par le
laboratoire d’A-M. Diehl en 2000
(Guebre-Xabier et al., 2000). Ce groupe
a montr e que la st eatose h epatique  etait
associ ee  a une diminution du pour-
centage de lymphocytes NKT. Alors
que l’on observe un pourcentage de
21 % de NKT chez la souris t emoin, celui-
ci est de 4 % chez la souris ob ese ob/ob.
Les  etudes ont montr e que cette baisse
de lymphocytes NKT  etait due  aune
augmentation de leur apoptose. On
observe par ailleurs un profil pro-inflam-
matoire des cellules NKT pr esentes
(Li et al., 2005). Une  etude r ecente a
montr e que, chez l’homme, la diminu-
tion du nombre de lymphocytes NKT est
egalement corr el ee avec le degr ede
st eatose (Kremer et al., 2010).
Pour tester le r^ ole potentiel de cellules
immunitaires dans une pathologie, on
peut chez la souris restaurer le nombre
de ces cellules par un transfert adoptif.
Ce transfert consiste  a purifier des
lymphocytes  a partir d’une souris don-
neuse et  a les injecter en intraveineuse
chez une souris receveuse.
Pour tester le r^ ole potentiel des lympho-
cytes NKT dans la NASH, des transferts
adoptifs de NKT ont donc  et er
ealis es
chez des souris receveuses ob eses ob/ob.
Les r esultats sont spectaculaires puisque
seulement 12 jours apr es le transfert on
constate une diminution de la st eatose,
une am elioration des transaminases
h epatiques, reflet de l’atteinte h epati-
que, ainsi qu’une am elioration de la
tol erance au glucose. La restauration
du nombre de lymphocytes NKT permet
donc de mod erer la st eatose et la
sensibilit e au glucose dans des  etudes  a
court terme (Elinav et al., 2006).
Il est  egalement possible de restaurer un
nombre de cellules NKT h epatique par
des traitements chez la souris. Le traite-
ment de souris ob eses par des probioti-
ques, en l’occurrence un m elange
bact erien, le VSL3, a permis de montrer
plusieurs choses. Les probiotiques indui-
sent chez ces souris trait ees une prise de
poids plus mod er ee, une am elioration de
la tol erance au glucose et une diminution
de la st eatose. Cette diminution de
l’inflammation est associ ee  a une dimi-
nution de la s ecr etion des cytokines et
chimiokines pro-inflammatoires et  aune
diminution de l’activation de la voie
NFkB. Mais ce qui est particuli erement
int eressant chez ces animaux, c’est la
restauration d’un nombre de lymphocy-
tes NKT proche de la normale. La
population de NKT est de 27 % chez
les souris t emoins, chute  a 10 % chez les
souris ob eses et est de 21 % chez les
souris ob eses trait ees (Ma et al., 2008).
Les perturbations observ ees sur les cel-
lules NKT pourraient directement ^ etre
dues aux lipides stock ees par le foie. En
effet, les cellules NKT qui expriment un
r epertoire TCR restreint reconnaissent
des antig enes de nature glycolipidique
pr esent es par un sous-type de mol ecules
du complexe majeur d’histocompati-
bilit e le CD1d. Actuellement, les lipides
endog enes identifi es comme capables
d’activer les cellules NKT sont issus du
m etabolisme des c eramides et provien-
nent principalement soit de la d egradation
des glycosphingolipides membranaires
soit des glycosphingolipides bact eriens.
La maturation et l’activation des lympho-
cytes NKT sont  etroitement li ees  a
l’expression du CD1d sur les cellules
pr esentatrices d’antig ene qui sont les
cellules dendritiques et les macrophages.
Cependant, dans le foie, le CD1d est
egalement exprim eparlesh epatocytes
qui peuvent donc potentiellement pr e-
senter l’antig ene aux NKT (Geissmann
et al., 2005). Or, il a  et e montr eque
dans les h epatocytes d’ob
eses, le CD1d
etait moins exprim e a cause d’un stress
du reticulum endoplasmique et que le
simple fait de stocker des lipides dans
un h epatocytes participe  aund efaut
des lymphocytes NKT (Yang et al.,
2007).
Les lymphocytes T r egulateurs
(Treg)
Les lymphocytes Treg sont des lympho-
cytes suppresseurs de la r eponse
immune. Chez l’ob ese, le nombre de
Treg dans le foie st eatosique est diminu e.
Ces lymphocytes qui repr esentent 5 %
des lymphocytes CD4+ dans un foie de
souris contr^ ole ne repr esentent plus que
2 % dans un foie de souris ob ese. M^ eme
si cette baisse peut paraıˆtre faible, ces
cellules sont des suppresseurs puissants
de la r eponse immune et une telle
diminution est associ ee  ader eelles
dysfonctions de l’immunit e. Si on r ealise
un transfert adoptif de Treg chez des
souris ob eses, on observe une normalisa-
tion des transaminases, t emoin d’une
am elioration de la fonction h epatique.
De m^ eme que pour les lymphocytes
NKT, cette diminution du nombre de
Treg est due  a une augmentation de
leur apoptose. Le traitement de souris
ob eses avec des anti-oxydants montre
que l’on peut restaurer le nombre de
Treg chez ces souris ob eses et reverser
les anomalies h epatiques (Ma et al.,
2007).
24 OCL VOL. 18 N81 JANVIER-FE
´VRIER 2011

La st eatose est donc associ ee  a des
perturbations des populations lympho-
cytaires intrah epatique. Cependant, au
cours de la r eponse inflammatoire acti-
v ee en r eponse  a un agent pathog ene, les
cellules circulantes rec¸oivent un signal
pour migrer sur le site de l’inflammation
et cette migration est gouvern ee par
l’action de chimiokines et de leurs
r ecepteurs. Toute anomalie de migra-
tion peut donc g en erer des r eponses
immunes inadapt ees.
Le recrutement lymphocytaire
Afin d’ etudier les  eventuelles perturba-
tions des migrations de lymphocytes au
cours de la st eatose, des transferts
adoptifs de lymphocytes ont  et er ealis es.
Des lymphocytes provenant de souris
ob eses marqu es par un fluorochrome et
des lymphocytes de souris t emoins
marqu es par un autre fluorochrome
ont  et e transf er es  a une souris receveuse
contr^ ole. On analyse ensuite les lympho-
cytes ayant migr e vers le foie. Dans ces
conditions, il a  et e observ e que les
lymphocytes T CD4+ et T CD8+ mais
egalement les lymphocytes B des souris
ob eses ont une capacit e accrue  a migrer
vers le foie. On a donc un d efaut
immunitaire directement li e aux lym-
phocytes lorsqu’ils proviennent d’une
souris ob ese. La capacit edufoie
st eatosique  a recruter des lymphocytes
a egalement  et etest ee. Des lympho-
cytes de souris t emoins sont transf er es
soit  a une souris contr^
ole soit  aune
souris ob ese. Dans ces conditions, on
observe que quels que soient les lym-
phocytes, le foie st eatosique induit un
recrutement augment e des lymphocytes
par rapport  a un foie de souris contr^ ole
(Bigorgne et al., 2008). Le foie st eatosi-
que va donc engendrer un recrutement
augment e de lymphocytes participant  a
l’infiltrat inflammatoire dans la
NASH.
Les cellules de Kupffer
On a vu que les diff erentes classes de
lymphocytes sont der egul ees. Les lipides
semblent bien interf erer sur ces r egu-
lations au moins via les h epatocytes pour
les lymphocytes NKT. Le foie st eatosique
induit un recrutement augment edes
lymphocytes vers le foie. Les cellules de
Kupffer tr es nombreuses dans le foie vont
^
etre les cellules majoritairement impli-
qu ees dans la r eponse pr ecoce de
l’inflammation. On a vu pr ecedemment
que les cellules de Kupffer participaient  a
la tol erance h epatique. Des anomalies de
la phagocytose des cellules de Kupffer
avait d ej a et e identifi e chez les souris
ob eses ob/ob (Lee et al., 1999). Cette
d eficience des cellules de Kupffer pour-
rait conduire  a une clairance imparfaite
Rupture de la tolérance
Rupture de la tolérance
Kupffer
Lymphocytes
Treg
Stéatose
nombre
NKT
Cellule Dendritique
Lymphocytes
Activation
Immunité adaptative
M1
M2
+
+
+
Profil pro-
inflammatoire
des NKT
Absence de
supression
+
-
?
NASH
Tr
Tr
Tr
Tr
Tr
Tr
Tr
T
T
Tr
Tr
T
TrTr
T
T
T
T
r
T
r
eg
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eg
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g
eg
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eg
e
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e
g
nombre
o
o
mb
mb
o
b
n
NKNK
K
T
T
T
+
+
Pr
of
i
l
pro-
in
fl
ammatoir
e
de
s
N
KT
Abse
n
c
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de
su
p
ress
i
o
n
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Inflammation
Figure 3. Rupture de la tol erance dans le foie st eatosique. Les lipides stock es par le foie st eatosique sont  a l’origine d’une rupture de la tol erance
h epatique. Ceci est associ ee  a des cellules de Kupffer charg ees en lipides et ayant un profil pro-inflammatoire. Les h epatocytes st eatosiques
diminuent le nombre de lymphocytes NKT et les NKT pr esentes ont un profil pro-inflammatoire et sont donc activateurs de la r eponse
inflammatoire. On a  egalement un nombre diminu e de lymphocytes Treg qui ne peuvent plus exercer leur r^ ole inhibiteur sur l’activation
immunitaire. De plus, le foie st eatosique  a une capacit e a recruter des lymphocytes augment ee. Ce cumul de d er egulations immunitaires au
niveau du foie st eatosique concourt au d eveloppement de la NASH.
OCL VOL. 18 N81 JANVIER-FE
´VRIER 2011 25