Étude de la réponse des lymphocytes T CD4+ au cours de l`infection

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Tables des matières
Tables des matières ................................................................................................................................ 1
Liste des abréviations ............................................................................................................................. 4
Liste des figures ...................................................................................................................................... 9
Summary ............................................................................................................................................... 10
Résumé ................................................................................................................................................. 13
Introduction ......................................................................................................................................... 16
Le cytomégalovirus ......................................................................................................................... 17
A. Epidémiologie ..................................................................................................................... 17
B. Structure du virus ............................................................................................................... 17
C. Réplication virale ................................................................................................................ 19
D. Excrétion virale ............................................................................................................... 21
E. Drogues antivirales ............................................................................................................. 23
F. Manifestations cliniques .................................................................................................... 25
a. Sujets immunocompétents ............................................................................................ 25
b. Sujets immunodéprimés ................................................................................................ 26
I. Patients receveurs de greffe d’organe solide .......................................................... 26
II. Patients receveurs de greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques
26
III. Patients infectés par le VIH ................................................................................. 27
c. Foetus ............................................................................................................................... 28
Les lymphocytes T antiviraux ....................................................................................................... 29
A. L’activation du lymphocyte T CD4+ .............................................................................. 30
I . La cellule dendritique .................................................................................................... 30
II. Le complexe TCR .................................................................................................. 32
III. Costimulation ......................................................................................................... 35

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IV. Immunomodulation par le CMV ......................................................................... 38
B. Cinétique de la réponse des lymphocytes T CD4+ ....................................................... 40
C. Différenciation fonctionnelle du lymphocyte T CD4+ ................................................ 40
D. Différenciation phénotypique des lymphocytes T CD4+ ........................................ 43
E. Différenciation des lymphocytes T CD4+ au cours de l’infection par le CMV ....... 46
F. Fonctions antivirales des lymphocytes T CD4+ ....................................................... 48
I. Aide aux lymphocytes B ............................................................................................ 48
II. Aide aux lymphocytes T CD8+ ........................................................................... 48
III. Action antivirale directe ........................................................................................ 50
IV. Protection contre la réplication virale ................................................................. 50
A. Régulation fonctionnelle dans infections persistantes .................................................. 51
a. Epuisement ..................................................................................................................... 51
I. Découverte .................................................................................................................. 51
II. Description ............................................................................................................. 51
III. PD-1 ......................................................................................................................... 54
IV. Tim-3 ....................................................................................................................... 57
b. Sénescence cellulaire ...................................................................................................... 57
Modèles animaux ............................................................................................................................ 59
A. Modèles d’infection par le CMV chez les non-primates ............................................... 59
B. Modèles d’infection par le CMV chez les primates ....................................................... 60
Objectif ................................................................................................................................................. 62
Résultats ................................................................................................................................................ 65
Functional exhaustion of CD4+ T lymphocytes during primary CMV infection ................ 66
Postnatal acquisition of primary rhesus cytomegalovirus infection is associated with
prolonged virus shedding and impaired CD4+ T lymphocyte function ................................ 68
Discussion et perspectives ................................................................................................................. 69
Expansion de lymphocytes T CD4+ dysfonctionnels au cours de l’infection primaire par le
CMV ................................................................................................................................................. 70

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Déterminants de la fonction réduite des lymphocytes T CD4+ .............................................. 75
Différenciation ............................................................................................................................ 75
Récepteurs inhibiteurs ................................................................................................................ 77
Autres mécanismes inhibiteurs ................................................................................................. 81
Lien entre la fonction des CD4+ et la réplication virale ........................................................... 83
Intérêt de la modulation de la fonction des lymphocytes T dans le contrôle viral ............... 86
Thèse annexe ....................................................................................................................................... 90
Les cellules de la leucémie lymphoïde chronique sont apparentées aux lymphocytes B1
effecteurs naturels : implications thérapeutiques potentielles .................................................. 91
Références ............................................................................................................................................ 93
Curriculum vitae ................................................................................................................................ 121

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Liste des abréviations
A
ADN Acide désoxyribonucléique
AP-1 Activator protein 1
B
Bcl-2 B-cell lymphoma 2
Bcl-XL B-cell lymphoma XL
C
CIITA MHC class II transactivator
CCL C-C Chemokine ligand
CCR C-C Chemokine receptor
CD Cluster of differentiation
Cdk2 Cyclin-dependent kinase 2
CDR Complementarity-Determining Region
CMH Complexe majeur d’histocompatibilité
CMV Cytomégalovirus
CRTh2 Chemoattractant Receptor-homologous molecule expressed on Th2 cells
CTLA-4 Cytotoxic T lymphocyte antigen 4
cSMAC Central supramolecular activation cluster
CXCR3 CXC chemokine receptor 3
D
DAG Diacyl glycérol
DDR DNA damage response
DHFR Dihydrofolate réductase
E
E Gènes viraux précoces (Early)
EBV Epstein-Barr virus
Erk Extracellular signal regulated kinase

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F
FAS Apoptosis stimulating fragment
FoxP3 Forkhead box P3
G
Gads Grb2-Related Adaptor Downstream of Shc
GATA3 GATA binding protein 3
gB Glycoprotein B
gCI Glycoprotein complex I
gCII Glycoprotein complex II
gCIII Glycoprotein complex III
gH Glycoprotein H
gL Glycoprotein L
Glut1 Glucose transporter 1
gM Glycoprotein M
gN Glycoprotein N
gO Glycoprotein O
gpUL Glycoprotein encoded by a gene located in the UL segment
GRB2 Growth factor receptor-bound protein 2
GSK-3 Glycogen synthase kinase 3
GVHD Graft versus host disease
H
HAART Highly active antiretroviral therapy
HHV5 Human herpesvirus 5
HHV6 Human herpevirus 6
HLA-E Human leukocyte antigen E
HPK1 Hematopoietic progenitor kinase 1
HSV Herpes simplex virus
I
ICOS Inducible T-cell costimulator
IE Immediate early gene