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Lymphocytes :
Différenciations des lignées lymphoïdes B et T
I. Définitions
• Les lymphocytes sont les cellules centrales du système immunitaire. Ils assurent les
fonctions essentielles d'identification de l'antigène participant avec les macrophages à la
réaction immunitaire qui provoque la neutralisation et l'élimination des agents étrangers.
• Sous un apparent monomorphisme, les lymphocytes constituent des populations dotées de
fonctions très différentes, caractérisés par une structure membranaire capable de reconnaître
un antigène: les immunoglobulines de surface pour les lymphocytes B, le récepteur à
l'antigène (TCR) pour les lymphocytes T. Ces récepteurs sont codés par des gènes qui
doivent subir un réarragement avant de pouvoir être exprimés.
• Participant à cette première ligne de défense, existe une troisième population, les cellules
NK (Natural Killer), qui n'ont pas de réarrangement des gènes du TCR ni des
immunoglobulines, mais qui ont une activité cytolytique vis à vis d'un grand nombre de
cellules cibles, incluant les cellules tumorales, les cellules infectées par des virus et des
bactéries.
• Sur la base de leurs propriétés fonctionnelles, les lymphocytes T, dont la maturation dépend
du thymus, sont responsables de l'immunité à médiation cellulaire, impliquée dans le contrôle
des infections virales et fongiques, le rejet des allogreffes, les réactions de greffon contre
l'hôte, l'immunité anti tumorale, l'hypersensibilité cutanée retardée, la régulation des cellules
B.
Cette activité est dévolue à des sous populations lymphocytaires T distinctes, lymphocytes
auxiliaires, suppresseurs et cytotoxiques.
• Les lymphocytes B se développent chez l'adulte uniquement à partir de la moelle
hématopoïétique (bone marrow), et sont responsables de l'immunité à médiation humorale.
Au cours de leur maturation, ils se spécialisent en cellules sécrétrices d'immunoglobulines.
Cette spécialisation s'accompagne de transformation morphologique qui leur a valu la
dénomination de plasmocytes. Les plasmocytes perdent la capacité d'exprimer des

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immunoglobulines au niveau de leur membrane, mais les excrètent dans le milieu ambiant.
Les immunoglobulines pourront reconnaître à distance l'antigène et favoriseront son
élimination avec l'aide des protéines du complément.
• Les lymphocytes sont organisés en tissus et organes. Le corps humain contient environ
l.lO12lymphocytes, soit 2 % du poids du corps. Dans le sang, leur concentration est comprise
entre 1 et 4 109/!. Ils constituent des formations anatomiques individualisées, au niveau de la
moelle osseuse, du thymus, des ganglions, de la rate, des formations lymphoïdes annexées
aux épithéliums digestifs et bronchiques (MALT =Mucosae associated lymphoid tissue).
• Ce chapitre n'abordera pas les différents aspects fonctionnels des lymphocytes et de la
réaction immunitaire qui sont l'objet de l'enseignement de l'Immunologie. Seuls sont traités
les éléments de la différenciation lymphocytaire et les aspects morphologiques qui sont
nécessaires à la compréhension et à l'identification des proliférations lymphoïdes.
II. Lymphopoïèse et origine des lymphocytes
Les lymphocytes B,T et NK proviennent d'une sous population de cellules souches, dérivées
de la cellule souche hématopoïétique primitive, qui est principalement retrouvée au niveau du
foie foetal, puis de la moelle osseuse. Ce progéniteur correspondrait au phénotype CD34+
CD38 faible CD45 RA(-) et conserve les potentialités de donner naissance à des cellules
lymphoïdes et myéloïdes.
La lvmphopoïèse comporte deux phases à la différence des autres lignées.
* La Ivmphopoïèse primitive ou basale, produit les cellules lymphoïdes nécessaires aux
besoins de l'organisme.
* La Ivmphopoïèse secondaire correspond aux multiplications des cellules matures soumises
à l'activation du contact antigénique. Elle permet l'adaptation delà réponse immunitaire.
La phase principale de la différenciation lymphoïde se déroule dans la moelle osseuse pour la
lignée B, et dans le thymus pour la lignée T. Au sein du microenvironnement de ces organes
lymphoïdes centraux, les progéniteurs lvmphoïdes subissent un phénomène de différenciation
irréversible, caractérise par les réarrangements des gènes qui codent pour les chaînes des

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immunoglobulines, ou pour les chaînes du récepteur T, qui sont exprimes au niveau des
membranes des lymphocytes B et T.
La phase secondaire de la Ivmphopoïèse a lieu dans les organes lymphoïdes périphériques :
les ganglions, la rate, les amygdales, les formations lymphoïdes annexées aux muqueuses.
Elle résulte d'un signal activateur induit par l'interaction du récepteur immunoglobulinique
pour les lymphocytes B avec l'épitope antigénique ou du TCR avec un peptide dérivé de
l'antigène exprimé sur la membrane d'une cellule présentatrice, associé à une molécule du
complexe majeur d'histocompatibilité (CMH), pour les lymphocytes T.
Les lymphocytes B activés subissent une expansion clonale et une différenciation, soit en
lymphocytes mémoires, soit en plasmocytes, étape ultime de la différenciation B.
Les lymphocytes T activés, après la phase d'expansion, se différencient en lymphocytes T à
mémoire, en lymphocytes effecteurs cytotoxiques (CTL), ou sécréteurs de cytokines,
permettant la régulation de la réaction immune, l'activation des macrophages et la génération
d'une réaction inflammatoire.
Dans un cas comme dans l'autre, l'activation induit une expansion clonale, par la prolifération,
puis la différenciation des lymphocytes qui expriment un récepteur capable d'identifier le
même épitope.
III. Lymphopoïèse B
1. La lymphopoïèse B primitive
• Les lymphocytes B se différencient à partir de cellules souches CD34+ (CFU-L), dans le
microenvironnement du foie foetal, puis vers la fin de la gestation chez le foetus, puis chez
l'enfant et l'adulte au niveau de la moelle hématopoïétique.
• Chez le foetus, la lymphopoïèse B s'effectue à partir de la 9ème semaine dans le foie foetal.
Chez les oiseaux, il existe un organe central de différenciation des lymphocytes B,
individualisé au niveau de l'extrémité caudale du tube digestif, la Bourse de Fabricius. Les
mammifères et l'homme ne possèdent pas d'organe exclusivement spécialisé dans le
lymphopoïèse B.

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• La moelle osseuse n'est pas un organe lymphoïde à proprement parlé, puisqu'on y trouve
aussi toutes les lignées myéloïdes. Le pourcentage de lymphocytes dans le myélogramme est
inférieur à 10 % des cellules nucléés. Ils sont dispersés au sein du tissu hématopoïétique, ou
rassemblés en petits amas, formant des nodules lymphoïdes. La fréquence de ces nodules
augmente avec l'âge. Au delà de 60 ans, on peut les observer dans 10 % des biopsies
médullaires. Chez l'enfant, le pourcentage de lymphocytes du myélogramme peut atteindre 30
à 40 % avec présence identifiable des stades immatures des précurseurs lymphoïdes.
• C'est au niveau de la moelle osseuse que la cellule souche primitive hématopoïétique va
s'orienter dans la différenciation lymphoïde B (CFU-LB).
Certains progéniteurs se multiplient au contact de l'endoste des travées osseuses, et des
cellules du microenvironnement qui sécrètent les cytokines nécessaires à la multiplication et à
la différenciation cellulaire. L'IL.3, IL.7, et IL.4 favorisent l'engagement et la prolifération des
lignées lymphoïdes amplifiées par d'autres cytokines notamment le SCF (Stem Cell Factor)
IL.l, TNF, et IL.6
• Les stades initiaux de la lymphopoïèse B primitive sont caractérisés par une importante
activité mitotique, mais s'accompagnent d'une importante mortalité in situ par apoptose. Il
s'agit d'une mort active des cellules, programmée par l'activation d'une endonucléase,
dépendante du calcium qui fragmente l'ADN.
Cette intense multiplication contribue à produire la diversité lymphocytaire, capable de
répondre à l'identification de la grande diversité antigénique.
=> Des cellules proB, sont individualisées à partir de cellules souches lymphoïdes B,
caractérisées par l'expression membranaire d'un certain nombre de protéines plus ou moins
restreintes à la lignée B. De nombreuses protéines sont appelées par l'initiale CD (classe de
différenciation) suivi par un numéro d'identification. Cette nomenclature a été initialement
développée pour permettre l'identification des protéines membranaires ou des complexes
protéiques, caractérisés par leurs propriétés physiques (poids moléculaire) ou leurs
interactions avec un anticorps spécifique mais dont les fonctions biologiques n’étaient pas
identifiées. Le stade de cellules proB est caractérisé par l'expression des antigènes CD19 et
CD10 ou antigène CALLA (Common Acute Lymphoblastic Leukaemia Antigen) identifié à
partir de son expression au niveau des cellules des proliférations de leucémie aiguë
lymphoblastique et correspondant à une protéine de 100 kd, dotée d'une activité enzymatique
d'endopeptidase, clivant les peptides à distance de leurs extrémités.
Ces cellules expriment également une enzyme nucléaire Tdt la Terminal Déoxynucleotidyl
Transférase et des protéines RAG1 et RAG2 qui sont des produits de gènes activant les

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phénomènes de recombinaison. Ces cellules expriment à leur surface les protéines
CD24/CD20, les chaînes du complexe majeur d'histocompatibilité de classe H HLA DR
qui seront exprimées tout au long de la maturation des lymphocytes B.
=> Les cellules préB sont caractérisées par l'expression de ces protéines ainsi que par les
réarrangements des segments des gènes de la chaîne lourde des immunoglobulines (H) portés
parle chromosome 14q32qui associent les segments DH (diversité) et JH (jonction) au
segment VH (variabilité) associant ces séquences variables aux séquences constantes,
réalisant la diversité des combinaisons des chaînes et l'expression de la chaîne d'isotype µ
exclusivement. Cette protéine possède une courte région hydrophobe à son extrémité carboxy-
terminale qui lui permet d'intégrer aux membranes cellulaires. Les chaînes lourdes ne peuvent
être transportées à la surface que si elles sont couplées à une chaîne légère. Ces chaînes µ
restent dans un premier temps dans le réticulum endoplasmique, puis quelques unes d'entre
elles seront associées à des protéines, substituts de chaînes légères pour former un complexe
qui sera transitoirement exprimé à la membrane. Il ne s'agit pas de vraies immunoglobulines,
mais ce récepteur joue un rôle important dans la différenciation initiale des cellules B.
La plupart des leucémies aiguës lymphoblastiques (80 %) relève de dérèglement au niveau de
ces deux premiers stades de la différenciation.
=» Le stade de lymphocytes B mature primitif ou vierge est précédé du réarrangement du
gène synthétisant les chaînes légères des immunoglobulînes, soit le gène de la chaîne légère
kappa (chromosome 2p.l2) ou si ce gène n'est pas productif, celui du gène lambda
(chromosome 22qll). La synthèse simultanée de chaînes lourdes et légères
d'immunoglobulînes permet la constitution d'un complexe qui sera exprimé au niveau de la
membrane et qui constitue le récepteur à l'antigène des lymphocytes B. La molécule
d'immunoglobuline est soit une IgM soit une IgD, résultant d'un épissage alternatif d'un même
transcrit, ayant le même domaine variable. Les IgM membranaires sont monomériques. Un
hétérodimère formé de molécules transmembranaires Ig_ (CD79a) et Ig_ (CD79b) liées par
un pont sulfydryle extracellulaire est associé au récepteur B. Il assure la transduction du
signal induit par l'agrégation des récepteurs B, à la suite de la fixation d'un antigène
spécifique aux domaines variables des immunoglubines. Il possède au niveau de leur région
intracytoplasmique des séquences qui servent de substrats pour des protéines tyrosine kinases.
Ces lymphocytes expriment par ailleurs les molécules CD19, CD20, CD22, des récepteurs
pour les protéines du complément, une enzyme 5' nucléotidase (CD73), des facteurs
d'adhésion comme la L sélectine.