CHAPITRE B

CHAPITRE B
L e s M é c an i s m e s d e l’ Im m u n it é
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L’infection de l’organisme par un agent infectieux comme le VIH montre la mise en jeu du
système immunitaire qui se manifeste d’abord par une réaction immunitaire innée relayée
par une réaction immunitaire acquise. Les processus immunitaires impliquent des molécules
circulant dans le milieu intérieur, les anticorps, et des cellules comme les lymphocytes.
L’infection fait apparaître le rôle essentiel des lymphocytes T4.
Problématique :
ð Comment agissent les anticorps et par quelles cellules sont-ils produits ?
ð Quelles sont les conditions de leur production ?
ð Comment s’effectue l’élimination des cellules infectées par des virus ?
ð Pourquoi dit-on que les LT4 constituent le pivot des réactions immunitaires ?
Nous avons vu, dans le chapitre précédent, que la contamination de l’organisme par le VIH
est suivie, quelques semaines plus tard, par l’apparition d’Ac anti-VIH dans le sérum du
patient qui devient séropositif.
Quelles sont les caractéristiques de ces molécules et comment apparaissent-elles dans le
sang ?
1. Les Ac, agents du maintien de l’intégrité du milieu extracellulaire.
a) La réaction antigène-anticorps et l’élimination des Ag.
Les anticorps apparaissent dans les flux extracellulaires (plasma, lymphe, lait maternel), à la
suite, de l’entrée d’un antigène étranger dans l’organisme. Ils appartiennent à la famille des
gammaglobulines, on les appelle aussi immunoglobulines (Ig). Les anticorps anti-VIH ont la
propriété de se fixer de façon très sélective sur des antigènes viraux c’est-à-dire des
protéines extraites du VIH. C’est une propriété générale de tous les anticorps.
ð
La chimie des anticorps (Ac = Immunoglobulines = Ig)
Un anticorps est une protéine complexe (glycoprotéine) (Document 7) qui résulte de
l’assemblage de quatre chaînes polypeptidiques identiques deux à deux : deux chaînes
lourdes (environ 400 acides aminés chacune) ou H (pour heavy) et deux chaînes légères
(environ 200 acides aminés chacune) ou L (pour light). Ces quatre chaînes sont reliées entre
elles par un ensemble de liaisons (ponts disulfures et liaisons faibles). L’ensemble constitue
une molécule en forme de Y.
Chaque chaîne protéique est formée d’une partie constante (=Fc = fragment constant)
identique d’une molécule d’Ig à l’autre, et d’une partie variable (= Fab = Fragment Antigen
Binding) ou paratope, à l’origine de sa spécificité. Les parties variables d’une chaîne légère et
d’une chaîne lourde, situées vis-à-vis, définissent le site de fixation à l’antigène.
Un Ac présente deux sites de fixation à l’antigène. Ces sites sont identiques et reconnaissent
non pas la molécule antigénique (le plus souvent une protéine) mais une partie seulement de
celle-ci, c’est un fragment peptidique ou épitope.
Les anticorps sont neutralisants et non destructeurs.
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ð
La formation des complexes immuns : « une neutralisation » des antigènes.
Les anticorps sont des molécules solubles libérées dans les liquides extracellulaires et
capables de se lier, grâce à leurs sites anticorps, à des Ag dont la forme est
complémentaire à celle des sites : c’est la réaction antigène-anticorps ou complexe immun
On peut reproduire in vitro cette réaction Ag-Ac par le TEST D’OUCHTERLONY.
·
Principe de la méthode d’Outcherlony :
C’est l’immunodiffusion : les réactifs déposés dans les puits diffusent de façon homogène
dans toutes les directions autour du puits.
Deux auréoles de diffusion peuvent donc entrer en contact lorsqu’elles ont suffisamment
grandi. Cette zone de contact reste invisible s’il n’y a pas de réaction entre les deux réactifs.
Par contre, elle se traduit par un arc de précipitation visible à l’œil nu lorsque les deux
réactifs interagissent.
·
Résultats :
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-
Si l’Ag est lui-même une molécule soluble (toxine microbienne, par exemple), le
résultat est la formation de complexes immuns insolubles qui précipitent .
Complexes immuns insolubles
-
Si les molécules antigéniques sont fixées sur la paroi d’une cellule, cette dernière est
alors recouverte d’Ac.
Complexes immuns
La formation des complexes Ag-Ac permet la neuralisation des Ag.
Remarque : Comparaison Outcherlony / Elisa / Western Blot
Méthodes
Ouchterlony
Mise en évidence de Arc de précipitation
la réaction
ELISA
Coloration diffuse
Ac Intermédiaire
Lavages
Ag détectés
Oui
Oui
Un seul Ag
Coût
Fiabilité
Support
Non
Non
Plusieurs Ag détectés
en même temps
Peu coûteux
Très peu fiable
Gel de Diffusion
Couteux
Fiable
Puits recouverts d’Ag
Utilisation
en Non
laboratoire pour le
dépistage
de
la
séropositivité
Oui
4
Western Blot
Coloration limitée à la
zone
de
réaction
Ag/Ac (bande)
Oui
Oui
Plusieurs Ag détectés
en même temps
Très couteux
Très fiable
Gel d’électrophorèse
où
ont
migré
différents Ag
Oui, en confirmation,
si un des 2 tests Elisa
est positif
Quel est le mécanisme immunitaire qui permet l’élimination définitive des complexes
immuns ?
ð
La phagocytose, un mécanisme inné d’élimination des complexes immuns (Document
8)
La phagocytose est assurée par deux principaux types de phagocytes : les granulocytes
(ou polynucléaires) d’une part et les macrophages (et les monocytes sanguins) d’autre
part. Ces cellules immunitaires ont la capacité d’absorber des éléments étrangers ou
anormaux (complexes immuns précipités, débris cellulaires, cellules cancéreuses,
bactéries, cellules infestées par un virus, …)
La phagocytose est réalisée en 3 étapes :
ð La membrane du phagocyte adhère à la bactérie, par ex, qui est finalement enfermée
dans une vésicule cytoplasmique, le phagosome (on parle d’endocytose).
ð Les lysosomes, riches en enzymes hydrolytiques, s’accolent au phagosome et forment
un phagolysosome. Ces lysosomes déversent leur contenu.
ð L’élèment étranger est digéré et les déchets sont rejetés hors de la cellule par
exocytose.
Dans certains cas, certaines particules de l’élément étranger sont présentées par le
macrophage et celui-ci devient une CPA (cellule présentatrice d’antigène).
Cette phagocytose est facilitée par la présence d’anticorps. En effet, une bactérie
recouverte d’Ac ou un complexe immun exposent en surface les fragments constants, ou
Fc, des Ac. Or la membrane des phagocytes ont des récepteurs membranaires capables
de se fixer de manière spécifique à cette région constante (Document 9). L’adhérence
indispensable entre le phagocyte et la bactérie, par exemple, est facilitée.
C’est donc la phagocytose qui assure finalement l’élimination des complexes immuns.
Quelles cellules sont responsables de la production d’Ac dans le sang ?
Comment l’organisme peut-il produire massivement le type d’Ac spécifique de l’Ag ?
b) L’origine des Ac.
ð
Les plasmocytes, cellules sécrétrices d’Ac.
Les Ac circulants dans le milieu intérieur sont sécrétés par des plasmocytes. Ce sont de
gros lymphocytes spécialisés dans la synthèse des protéines (immunoglobulines) : un
plasmocyte peut sécréter jusqu’à 5000 molécules d’Ac, toutes identiques, par seconde.
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ð
Les plasmocytes = LB différenciés (Document 10)
Les plasmocytes proviennent de la transformation de lymphocytes (LB). Formées dans la
moelle rouge des os, ces cellules sanguines proviennent de la prolifération de cellules
souches qui subissent ensuite une maturation complexe avant d’être libérés dans
l’organisme et de devenir fonctionnelles. Cette maturation, qui a lieu dans la moelle
osseuse, consiste en l’acquisition de protéines membranaires qui correspondent aux Ac,
ou Ig. Un LB donné n’exprime à sa surface qu’un seul type d’Ac appelé Ac membranaire
ou Ac de surface, et n’est capable de reconnaître qu’un seul type d’Ag. Il est présent dans
l’organisme en quelques milliers d’exemplaires, l’ensemble constituant un clone.
ð
De la détection de l’Ag à la production d’Ac.
La production d’Ac en réponse à l’entrée d’un Ag est le résultat d’un processus complexe
qui se déroule en plusieurs étapes (Document 11).
·
Reconnaissance de l’Ag ou sélection clonale.
Tous les Ac portés par un LB sont identiques et donc capables de reconnaître le même Ag.
Toute molécule étrangère a de grandes chances d’être détectée par quelques LB, ceux qui
portent des Ac membranaires capales de se lier à cet Ag. Parmi les milliers de clones
différents de LB, sont donc sélectionnés les clones capables de reconnaître l’Ag. Il est à
noter que la population totale des LB existant chez un individu représente un répertoir
immunologique. Cette reconnaissance active les LB.
·
Prolifération clonale des LB activés.
L’activation d’un LB est suivie d’une multiplication intense de cette cellule par mitoses. Elle
est donc à l’origine d’un clone de lymphocytes présentant les mêmes caractéristiques et
notamment les mêmes gènes codant pour un type précis d’Ac.
Il est à noter que l’activation des LT4 amplifie cette phase de prolifération clonale (voir
plus loin).
·
Différenciation des LB.
Une partie des LB se différencie en plasmocytes, cellules sécrétrices d’Ig solubles qui
présentent les sites Ac spcifiques des Ag qui ont déclenché la réaction immunitaire. Ces Ac
peuvent, suivant le cas, précipiter des Ag solubles, se fixer sur les particules virales , …
Une autre partie des LB se transforme en LB mémoire, cellule à durée de vie longue et
beaucoup
plus nombreuses que les LB initialement présents dans l’organisme et
spécifique de cet Ag.
Il est à noter que la différenciation des LB activés en plasmocytes nécessite la présence de
LTCD4
La sécrétion d’Ac requiert ainsi une coopération entre cellules immunitaires.
L’organisme dispose d’autres moyens que les Ac pour se défendre contre les intrus. Nous
avons vu que lors de la contamination par le VIH, des lymphocytes spécialisés, dits
LTcytotoxiques, détruisent spécifiquement les cellules infectées par le VIH.
Comment ces LT spécialisés reconnaissent-ils leur cible ?
Par quel mécanisme la cellule attaquée est-elle détruite ?
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2. Les LT8 cytotoxiques, agents du maintien de l’intégrité des populations cellulaires.
a) Plusieurs populations de lymphocytes T.
A part les LB, l’organisme contient des lymphocytes T ou LT. Ces LT sont produits dans la
moelle osseuse et achèvent leur maturation dans le thymus (organe bilobé situé entre les
poumons, au dessus du cœur) où ils acquièrent leurs marqueurs membranaires
spécifiques, les récepteurs T ou TcR (T cell Receptor) (Document 12).
Ce récepteur est constitué de 2 chaînes polypeptidiques a et b chacune d’environ 280 AA.
Dans sa région extracellulaire, on distingue des domaines constants et variables où se
localisent le site de reconnaissance spécifique de l’Ag.
Ces récepteurs T sont des protéines spécialisées dans la reconnaissance des Ag lorsqu’ils
sont présentés sur les cellules de l’organisme. L’ensemble de tous les récepteurs T du
corps humain constitue un répertoire immunitaire. Par ailleurs, les LT possèdent d’autres
marqueurs qui définissent 2 populations : les LT8 possèdent des marqueurs CD8, les LT4
des marqueurs CD4.
Les LT8 peuvent donner naissance à des cellules tueuses, ou cytotoxiques
(=cytolytiques), capables de détruire spécifiquement toute cellule « anormale ».
b) Un LT cytotoxique reconnaît une cellule anormale et la détruit.
ð
La reconnaissance est assurée par les récepteurs T.
Chaque LT ne possède qu’un seul type de récepteur T.
Etant donnée la grande variabilité des récepteurs T dans l’organisme, toute cellule de
l’organisme exprimant des Ag anormaux sur sa membrane peut être détectée. C’est le cas
par exemple d’une cellule infectée par le VIH qui exprime à sa surface des fragments
peptidiques d’origine virale et qui diffère donc d’une cellule saine. Une telle cellule
anormale est alors une cible pour les LTc possèdant les récepteurs spécifiques de cet Ag.
Reconnaissance de la cellule infectée par le LT cytotoxique(LTc)
Comment la cellule reconnue par le LTc est-elle détruite ?
ð
La destruction de la cellule repérée (Document 13)
Le processus de l’attaque est le suivant : le contact entre LTc et cellule cible déclenche la
libération par le LTc de substances qui entraînent, quelques heures plus tard, la mort de la
cellule par différents mécanismes.
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La phagocytose assure l’élimination des débris cellulaires.
ð
La production de LT cytotoxiques (Document 14)
Comme pour les LB, l’organisme contient des milliers de clones différents de LT8, chacun
constitué de quelques milliers de cellules toutes capables de reconnaître le même Ag
membranaire étranger à l’organisme.
La rencontre entre un LT8 et une cellule portant l’Ag spécifique de ses récepteurs T active
le lymphocyte. Après cette sélection clonale, une phase de prolifération clonale (soumise
là encore à l’activité des LT4) aboutit à la différenciation de nombreux LTc spécialisés
dans l’attaque des cellules présentant le même Ag.
Nous avons relaté le fait que les LB et les LT8 avaient besoin des LT4. De plus, nous
avons vu dans le 1er chapitre que l’infection par le VIH entraînait une diminution
progressive de l’effectif des LT4 aboutissant à une déficience du système immunitaire.
Quel est le rôle des LT4, dans l’ensemble des réactions immunitaires acquises,
déclenchées par l’intrusion d’un Ag ?
En quoi constituent-ils des pivots dans les RI ?
3. Les LT4, pivots des réactions immunitaires acquises.
Comme les LT8, les LT4 possèdent des récepteurs T et sont donc impliqués eux aussi dans
la surveillance des membranes cellulaires.
Un Ag est détecté par le clone de LT4 spécifique de cet Ag. Activés, ces LT4 se multiplient
et, suite à la prolifration clonale, se différencient. Une partie des cellules formées donne
des LT4 mémoire.
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Les autres cellules se transforment en LT4 sécréteurs de messagers chimiques, ou
interleukines (Document 15)
La fixation d’un LT4 par la membrane d’un macrophage présentant un Ag reconnu par ce
LT4 déclenche la sécrétion par le LT4 d’interleukine 2 (Il2). Sous l’effet de l’Il2, la
prolifération des LT4 est stimulée, ce qui augmente d’autant la sécrétion de cette
substance. Les clones de LB et de LT8 activés (qui ont détecté un Ag) sont eux aussi
stimulés par l’interleukine 2 et d’autres signaux.
Une telle stimuation est nécessaire : elle permet la multiplication des LB et la
différenciation des LT8 (Document 16).
Cette stimulation est indispensable : nous avons vu que, lors du SIDA, la destruction des
LT4 entraîne un effondrement des défenses immunitaires. Les LT4 jouent un rôle central
dans l’ensemble des mécanismes immunitaires acquis.
Conclusion :
Dans le cas du SIDA, la disparition des LT4 empêche la production d’Ac et de LT8
cytotoxiques dirigés contre des éléments étrangers. Cette défaillance des RI acquises
permet l’apparition de maladies opportunistes.
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