Monomorine I

La Monomorine I
Romain Laverrière
1 août 2013
Professeur : Prof. Alexandre Alexakis
N
Me
H

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Table des Matières :
!
1!Résumé .............................................................................................................................................. 3!
2!Introduction ...................................................................................................................................... 3!
3!Synthèse de la monomorine I ............................................................................................................ 4!
3.1!Première synthèse de la monomorine I : P. E. Sonnet et J. E. Oliver2 ...................................... 4!
3.2!Deuxième synthèse de la monomorine I : T. L. Macdonald5 ...................................................... 5!
3.3!Synthèse totale de la (-)-monomorine I et détermination de la configuration absolue de
l’isomère (+) : J. Royer et H. P. Husson8 .................................................................................. 6!
3.4!Synthèse totale de la (+)-monomorine I : N. Yamazaki et C. Kibayashi11 ................................ 7!
3.5!Synthèse totale de la (+)-monomorine I : Momose et al.15 ........................................................ 9!
3.6!Synthèse totale de la (+)-monomorine I : Higashiyama et al18. ............................................... 10!
3.7!Synthèse de la (±)-monomorin I : Kel’in et al.22 ..................................................................... 11!
3.8!Synthèse totale de la (+) et (-)-monomorine I : Toyooka et al.24 ............................................ 12!
3.8.1!Synthèse de la (-)-monomorine I : .................................................................................... 13!
3.8.2!Synthèse de la (+)-monomorine I : ................................................................................... 13!
4!Conclusion ....................................................................................................................................... 14!
5!References ........................................................................................................................................ 15!

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1 Résumé
Cette bibliographie retrace la recherche d’une synthèse viable de la monomorine. Dans un premier
temps, sa structure partiellement élucidée en 1973 par Ritter et al. sera le fruit de deux synthèses. La
première, proposée en 1974 par P. E. Sonnet et J. E. Oliver couvre toutes les possibilités émanent du
travail de Ritter, alors que la deuxième, réalisée en 1979 par T. L. Macdonald, ne se concentre que sur
une des possibilités mais utilise dans sa voie de synthèse des mécanismes alors novateurs.
L’avènement de la production de la monomorine I arrive en 1984 avec les recherches menées par J.
Royer et H. P. Husson qui déterminent avec exactitude la structure des deux énantiomères de la
monomorine I et propose de surcroit une synthèse asymétrique totale de l’isomère (-). Dès lors, les
publications portant sur cette molécule apportent chacun leur tour de nouvelles méthodes de catalyse
asymétrique au fur et à mesure des avancées en chimie organique, jusqu’à l’obtention d’une synthèse
rapide et efficace au 21ème siècle.
2 Introduction
La fourmi tropicale pharaon, de son vrai nom Monomorium
pharaonis L., est une véritable plaie dans la plupart des batiments
des pays non-tropicaux, notamment dans les hopitaux. En effet,
étant de petite taille, elle peut se faufiler dans de minuscules
orifices et y construire sont nie, peu lui importe la modernité de
l’isolation du bâtiment qu’elle compte envahir. Néanmoins, cela
reste commun à la plupart des fourmis. Le réel problème est que
ces fourmis domiciliées sur le long-terme à l’hôpital deviennent
porteuses de bactéries pathogènes et peuvent ainsi transmettre des
maladies, comme le révèle des investigations menées dans 9 établissements médicaux britanniques1. Le
nie étant souvent hors d’atteinte et les moyens usuels d’extermination de fourmi ne marchant pas, un
moyen alternatif de prévenir, détecter ou contrôler la présence de la fourmi pharaon a été exploré.
L’idée est alors d’utiliser un signal chimique qui leur est propre. En effet, les fourmis pharaon ont la
particularité de tracer leur chemin d’une odeur persistante. Réussir à isoler et synthétiser cette
molécule odorante permettrait donc de contrôler et court-circuiter leurs routes.
Cette molécule que sécrètent ces fourmis, la (+)-monomorine I, est une
phéromone naturelle dérivée de l’indolizidine qui a donc suscité
beaucoup d’intérêt et donc été la source de plusieurs publications. Elle
possède aussi un énantiomère synthétique, biologiquement inactif, qui se
nomme (-)-monomorine I. Leur nom IUPAC est (3S,5R,8aR)-3-Butyl-5-
methyloctahydroindolizine pour l’énantiomère naturel (+) et
(3R,5S,8aS)-3-Butyl-5-methyloctahydroindolizine pour l’énantiomère
syntétique (-). Elle se présente sous la forme d’une amine
bicyclique (indolizidine), ramifié en C-3 par un n-butyl et en C-5 par
un groupe méthyle, tous les protons des C stéréogènes se trouvent du
même coté.
N
Me
H
(+)-monomorine I
N
Me
H
(-)-monomorine I
http://en.wikipedia.org/wiki/Pharaoh_ant
Fourmi Pharaon

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3 Synthèse de la monomorine I
3.1 Première synthèse de la monomorine I : P. E. Sonnet et J. E. Oliver2
La première synthèse totale de la monomorine-I a été réalisée par Philip E. Sonnet et James E. Oliver
en 1974. Elle fait suite à la l’isolation et l’identification de cette phéromone par Ritter et al. en 19733.
Cependant, ces derniers n’ayant pu déterminer que la structure brute, Sonnet et Oliver propose une
synthèse de quatre isomères de la monomorine (1a-d), tous étant potentiellement la phéromone
désirée :
Cette synthèse utilise la réaction de Hofmann-Loffler4 qui permet d’obtenir des pyrrolidines mono et
bicycliques. L’avantage de cette approche est qu’elle nécessite comme précurseur du 2,6-lutidine (2)
facilement disponible.
En effet, le sel lithien de 2 réagit avec du 1-bromohexane pour former le 2-heptyl-6-methylpyridine
(4a). Une hydrogénation permet alors d’obtenir le produit 5a. La trans-dialkylpiperidine 6a est
obtenue par une réduction de 4a au sodium/éthanol qui produit un mélange 5a:6a 4:1. La colonne de
distillation à bande tounante permet alors d’en séparer 6a.
La cyclisation de Hoffmann-Loffer se fait finalement dans les conditions suivantes : chloration par N-
chloramine dans de l’acide sulfurique concentré et neutralisation de l’acide par hydroxyde de sodium.
Le résultat est un mélange 1:1 de 1a et 1b en partant de 5a, et un mélange 1:1 de 1c et 1d en
partant de 6a, bien que le rendement de chaque distillation soit de 25%. De plus, les produits sont
contaminés par des produits secondaires et le faible rendement général pousse à trouver une autre voie
de synthèse.
N
Me n-Bu
N
Me n-Bu
N
Me n-Bu
N
Me n-Bu
H
H H
H
1a 1b 1c 1d
N N
1) n-BuLi
2) C6H13Br n-Bu
N
H
n-Bu
N
H
n-Bu 5a
24a
5a
6a
H2
PtO2
Na
EtOH
5a 1) NCS
2) hv/H2SO4
3) NaOH
1a + 1b 6a 1) NCS
2) hv/H2SO4
3) NaOH
1c + 1d
H

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Ainsi, en remplaçant le 1-bromohexane par du 1,2-epoxyhexane lors de la première étape, on obtient
l’alcool 4b avec un rendement de 60%. Puis, un traitement du sel hydrobromique de 4b par de la
triphenylphosphine et de la bromine dans de l’acétonitrile, suivit d’un reflux, produit du
dihydroindolizinium (7) avec un rendement de 55%. L’hydrogénation de ce composé donne enfin 1a
avec un rendement quantitatif (~100%).
L’alcool cis-piperidique (5b) est préparé par hydrogénation de l’alcool pyridique 4b, et s’obtient avec
un rendement de 63%. Puis, un traitement au dibromotriphenylphosphorane produit un mélange
racémique de 1a et 1b. De la même manière qu’auparavant, l’alcool trand-pyperidique 6b est
synthétisé par réduction de 4b dans un mélange sodium/éthanol, donnant lieu à un mélange non
racémique 5b:6b de proportion 4:1. L’alcool 6b est enfin purifié par colonne de distillation à bande
tournante. La cyclisation par dibromotriphenylphosphorane donne lieu à un mélange de 1c et 1d.
Ainsi, les différents isomères de la monomorine I sont synthétisés en 5 étapes. Les faibles rendements
tout comme les problèmes de purifications rencontrés lors de la première voix de synthèse ont aisément
été contourné en fonctionnalisant la chaine latéral dès les premières étapes (groupement hyroxy sur
4b). De plus, les conditions expérimentales ne sont pas drastiques et les réactifs demeure peu couteux
et facilement procurables. Finalement, bien que cette synthèse nécessite beaucoup de purifications en
raison d’étapes non énantiosélectives, il est très intéressant de voir que la (-)-monomorine I (1a) est
synthétisée avec un rendement tout-à-fait acceptable (33%) et surtout de manière sélective (sans
nécessité d’isolement) en passant par le dihydroindolizinium.
3.2 Deuxième synthèse de la monomorine I : T. L. Macdonald5
En 1979, la stéréochimie exacte de la monomorine I n’est alors toujours pas élucidée. Néanmoins, les
recherches menées en 1977 par Seebach et al. portant sur l’annélation cyclique de pyrrolydine en
indolizidine6 permettent à T. L. Macdonald d’explorer une autre voie de synthèse pour deux
phéromones, notamment la monomorine I. En outre, la même année paraît une publication de U. K.
Pandit qui traite du 1-(methoxycarbonyl)-3-pyrroline (2)7. Ce dernier composé à en effet la faculté
d’être facilement décarbomethoxydable et surtout d’engendrer par bis-alkylation un produit de très
haute régio et stéréoselectivité (>95%).
NN
1) n-BuLi
2) n-Bu
N
H
n-Bu
N
H
n-Bu 5b
24b
5b
6b
H2
PtO2
Na
EtOH
H
OH
OH
OH
O
4b 1) Ph3P•Br2
2) Et3N
5b 1) Ph3P•Br2
2) Et3N1a + 1b 6b 1) Ph3P•Br2
2) Et3N1c + 1d
N
n-Bu
H2
PtO2
1a
7