IMMUNOPATHOLOGIE ET IMMUNOINTERVENTION – Maladies Auto-Immunes 22/09/14 KOUTZOUZIAN Alexandra L3 CR : Claire MARIE Immunopathologie et immuno-intervention Dr Sophie DESPLAT- JEGO 10 pages Maladies Auto-Immunes Plan A. Notions de bases I. Le soi, le non soi II. La réaction immunitaire III. Antigènes et Anticorps IV. Education lymphocytaire B. Mécanismes de l'auto-immunité I. L'échappement à la tolérance des lymphocytes II. Mécanismes additionnels de contrôle des LT en périphérie III. Mécanismes additionnels de contrôle des LB en périphérie C. Mécanismes des lésions : auto-Ac I. Arguments en faveur du caractère pathogène d'un auto-anticorps II. Rôle pathogène des auto-anticorps D. Aspect épidémiologique I. Prévalence II. Facteurs prédisposants A. Notions de bases I. Le soi, le non-soi Le soi est un ensemble d'organes, de tissus, de cellules constituant un individu au sein d'une population qui lui ressemble et qui rend cet individu unique. Par opposition le non soi est tout le reste, à la fois les autres individus mais aussi tout antigène, protéine qui provient d'un autre organisme vivant. Le système immunitaire est suffisamment bien éduqué pour distinguer le soi du non soi, cela sous-entend un ensemble de mécanismes complexes. Cela implique également que cette distinction est relativement stable dans le temps or l'organisme évolue dans le temps donc cette stabilité du soi et du non soi n'est pas si évidente. II. La réaction immunitaire Il existe un ensemble de cellules spécialisées et de molécules qui interviennent au cours de la réaction immunitaire et de façon simplifiée le système immunitaire est dédié à la défense de l'organisme contre les intervenants étrangers (micro-organismes,...). Mais ce système peut commettre des erreurs qui ont des conséquences sur certains tissus et molécules. La défense de l'organisme implique une éducation dès le plus jeune âge du système immunitaire, celui-ci doit être aussi capable de mémoire pour réagir plus fort et plus vite. III. Antigènes et Anticorps Un antigène n'est pas qu'un épitope, n'est pas qu'un seul site de reconnaissance, c'est une mosaïque d'épitopes. Il y a donc plusieurs anticorps pouvant reconnaître le même antigène. Le plus souvent la réponse immunitaire est dite polyclonale, on a plusieurs clones qui sont activés en même temps. Quand on parle d'auto-antigène, il ne faut pas oublier qu'il y a plusieurs épitopes capables de stimuler plusieurs lymphocytes auto-réactifs. La seule différence est qu'un auto-antigène est un antigène dit « du soi ». 1/10 IMMUNOPATHOLOGIE ET IMMUNOINTERVENTION – Maladies Auto-Immunes IV. Éducation lymphocytaire Cette éducation se fait dans le thymus pour les lymphocytes T. Elle sous-entend que le thymus exprime un certain nombre de protéines du soi mais il ne les exprime pas toutes donc on ne connaît pas encore tout sur ce système d'éducation. Cela se passe en deux parties:dans la médullaire, au cœur du thymus, et dans le cortex, à la périphérie. Une phase est dépendante du système HLA, l'autre non. C'est à ce niveau là que se fait la reconnaissance avec des antigènes, un grand nombre de lymphocytes auto-réactifs vont être éliminés parce qu'ils reconnaissent avec trop d'affinité un antigène du soi. Comme tout phénomène d'éducation, il est loin d'être parfait et infaillible : malgré cette éducation, un certain nombre de lymphocytes auto-réactifs quittent le thymus vers la périphérie, il faut donc aussi des phénomènes de régulation en périphérie notamment avec les lymphocytes T régulateurs. Cette éducation a lieu dès la vie fœtale et continue tout au cours de la vie mais elle est probablement différente quand l'individu vieillit, et à priori elle est stimulable dès que l'organisme en a besoin. Le rôle du thymus perdure tout au long de la vie, surtout grâce au rôle d'éducation lymphocytaire. C'est donc un phénomène dynamique qui est porteur d'une mémoire, mais qui a parfois besoin d'une réactivation. Les maladies auto-immunes font intervenir un phénomène d'auto-immunité avec une phase humorale et une phase cellulaire, comme une réaction immunitaire classique. (Rappel : ces deux phases sont séparées pour l'apprentissage, mais sont en réalité très intriquées). Il existe un certain degré d'auto-immunité physiologique, on a des lymphocytes auto-réactifs mais ce qui compte c'est la qualité des régulations les empêchant de proliférer. La limite entre l'auto-immunité physiologique et l'auto-immunité pathologique (maladie autoimmune) est constituée par les lésions tissulaires. On peut donc avoir des marqueurs de l'auto-immunité sans avoir une maladie auto-immune : l'auto-immunité n'est pas égale à maladie auto-immune. Lorsqu'il y a des lésions tissulaire directement liée à des cellules auto-réactives, on classe les maladies auto-immune en deux groupes : -celles qui atteignent cliniquement un seul organe, ce sont les maladies auto-immunes spécifiques d'organe, comme par exemple : le diabète auto-immun de type I, qui est directement lié à une action cytotoxique des LT dirigée contre les cellules des îlots de Langerhans, la maladie cœliaque, la dermatose bulleuse auto-immune, maladies thyroïdiennes auto-immunes. -et celles qui atteignent cliniquement plusieurs organes en même temps ou les uns après les autres, ce sont des maladies auto-immunes systémiques, comme le lupus, la polyarthrite rhumatoïde (qui présente un tropisme articulaire mais peut aussi atteindre les poumons, le cœur et le SNC), et les vascularites. Elles ont tendance à s'associer les unes avec les autres. Les lésions tissulaires sont des lésions histologiques d'un ou plusieurs organes que l'ont peut mettre en évidence en anatomopathologie mais elles ne sont pas pathognomoniques donc elles ne signent pas un diagnostic précis. Les biopsies pourront aider au diagnostic, mais les lésions étant non spécifiques d'une seule étiologie ce n'est pas forcément avec l'anatomopathologie que l'on va faire le diagnostic. [A la question : citez un exemple de maladie auto-immune spécifique d'organe, quelqu'un a répondu la maladie de Crohn. Réponse de la prof : souvent en médecine on classe les maladies auto-immunes avec les maladies inflammatoires chroniques. La maladie de Crohn est une maladie inflammatoire chronique avec une composante auto-immune, mais elle n'est pas encore une maladie auto-immune] B. Mécanismes de l'auto-immunité I. L'échappement à la tolérance des lymphocytes L'éducation des lymphocytes aboutit à un état de tolérance, normalement un lymphocyte bien éduqué ne doit pas reconnaître un auto-antigène et même s'il le reconnaît il y a suffisamment de régulation pour qu'il ne puisse pas s'activer et proliférer. Lors d'une auto-immunité ces mécanismes de tolérance sont pris en défaut, il y a donc un échappement à la tolérance des lymphocytes. L'auto-immunité physiologique est donc différente des lymphocytes B et T auto-réactifs qui vont s'activer parce qu'ils sont mal contrôlés et qui vont induire des lésions tissulaires et générer des maladies auto-immunes. 2/10 IMMUNOPATHOLOGIE ET IMMUNOINTERVENTION – Maladies Auto-Immunes Rappel : Lors d'une réaction immunitaire classique, une cellule présentatrice d'antigène rencontre le lymphocyte spécifique de l'antigène présenté par la molécule HLA. Le complexe HLA/antigène est reconnu par le TCR du lymphocyte T, il s'agit du premier signal qui ne suffit pas à lui seul pour activer le lymphocyte. Il faut le signal 2 ou co-signal qui est la reconnaissance des molécules B7-1 et B7-2 par le CD28 du lymphocyte T, sachant que si la cellule présentatrice d'antigène, au lieu de se fixer au CD28, fixe CTLA-4 il y a une anergie, la reconnaissance a eu lieu mais il n'y a pas d'activation du lymphocyte T. Tout s'arrête, le lymphocyte reste bloqué dans un état proche de l'activation. Enfin il y a mise en jeu du signal 3 qui fait intervenir un certain nombre de cytokines et en particulier l'IL-2 qui en se fixant sur son récepteur entraîne une cascade activant le lymphocyte par stimulation au niveau du noyau de certains éléments géniques. La reconnaissance de l'antigène n'est donc pas suffisante, il faut une cascade d'événement pour activer le lymphocyte. Une fois démarré, le phénomène s'auto-entretient notamment avec l'IL-2. Pour éviter l'activation et la prolifération de lymphocytes on peut donc jouer sur ces trois signaux. On a une tolérance centrale dans le thymus liée à l'éducation des lymphocytes T (pour les B elle se fait dans la moelle osseuse) et une tolérance périphérique qui est aussi importante que la centrale (elle permet le contrôle des lymphocytes qui auraient échappé à la sélection clonale dans le thymus). La présence physiologique de LT et LB auto-réactifs circulants est permise grâce aux mécanismes de régulation qui dans certaines circonstances, sont dépassés et les molécules auto-réactives peuvent alors se mettre à proliférer. II. Mécanismes additionnels de contrôle des LT en périphérie Il en existe plusieurs et en cas d'auto-immunisation ils sont pris en défaut : – L'IGNORANCE : certains Ag du soi ne sont pas exprimés par le thymus. Ce mécanisme est sous la dépendance du gène AIRE qui permet l'expression des antigènes du soi par le thymus. Certains antigènes du soi sont séquestrés, ils se situent dans des tissus normalement non accessibles au système immunitaire, on les appelle sites immuns privilégiés (ex : l’œil, le SNC, le testicule). En cas de libération de ces Ag à cause d'un traumatisme ils seront reconnu comme non soi. Il y a également les antigènes cryptiques qui sont aussi source d'ignorance. Ces Ag sont au milieu d'une molécule, et donc un certain nombre d'épitopes (linéaires, ou conformationnels) sont cachés par la structure de la molécule ou par autre chose dans le tissu. Par exemple dans la maladie de Goodpasture qui est assez rare, on a une réaction contre le rein et notamment contre la membrane basale du glomérule rénal ; en fait l'épitope en cause est un morceau non collagénique de la membrane basale qui est complètement enfoui dans la 3/10 IMMUNOPATHOLOGIE ET IMMUNOINTERVENTION – Maladies Auto-Immunes – – – membrane basale du glomérule et lorsque cette membrane est attaquée, cet antigène se retrouve exposé. L'ANERGIE : absence de signaux de co-stimulation. DÉLÉTION CLONALE PÉRIPHÉRIQUE : si on injecte trop d'auto-antigène, il y a une délétion clonale pour protéger l'organisme. LYMPHOCYTES T RÉGULATEURS : ils expriment certains facteurs de transcription. Quand ces mécanismes sont pris en défaut, il peut y avoir auto-immunisation du patient. Par exemple lors d'une lésion de l'œil droit, un certain nombre d'antigènes oculaires sont libérés et très fréquemment il y a une réaction controlatérale de l'œil gauche liée au système immunitaire qui a réagit contre ces protéines qu'il prend pour du non soi. Cela pourrait expliquer le début des maladies auto-immunes par une infection ou une inflammation qui libère des auto-antigènes ce qui démarre un engrenage suffisamment important pour entraîner l'autoimmunisation. Il y a également le phénomène de mimétisme moléculaire qui permet d'expliquer le rôle des infections dans le déclenchement de maladies auto-immunes puisque le système immunitaire est leurré par des antigènes portés par des bactéries ou des virus qui ressemblent très fortement à des auto-antigènes. Au moment de l'infection, les lymphocytes qui reconnaissent ces antigènes sont sélectionnés et au décours de l'infection, ces lymphocytes sont encore activés et peuvent réagir contre des antigènes pouvant mimer des antigènes bactériens. En résumé, les lymphocyte T en sortant du thymus ne sont pas censés être auto-réactifs, on a donc une population de lymphocytes T CD4 mais à côté il y a aussi les lymphocytes T CD4 régulateurs « n » (« n » pour « nés ») qui ont des fonctions suppressives, ils expriment le CD25 et le CTLA-4 (cf anergie) et ils sont Foxp3+ (facteur de transcription intéressant pour distinguer cette sous-population). On peut également avoir des lymphocytes T régulateurs induits (« i ») par un micro-environnement de cytokines particulier. – – – III. Mécanismes additionnels de contrôle des LB en périphérie ANERGIE OU DÉLÉTION DES LYMPHOCYTE T, de fait on a une anergie des lymphocyte B car il faut une coopération cellulaire pour la production d'anticorps et c'est notamment vrai pour les antigènes dits thymo-dépendants ANERGIE par contact avec les auto-antigènes circulants solubles DÉLÉTION CLONALE PÉRIPHÉRIQUE induite par une forte dose d'auto-Ac (> à celle des LT) Si ces mécanismes de contrôle des lymphocytes B en périphérie sont eux-aussi pris en défaut, l'autoimmunisation peut se mettre en place. Les lésions tissulaires sont donc dues à l'auto-immunité pathologique (humorale et cellulaire), dues à l'action délétère d'auto-anticorps et/ou de lymphocytes auto-réactifs (il ne faut pas faire l'amalgame entre maladie auto-immune et auto-anticorps pathogènes, beaucoup de maladies auto4/10 IMMUNOPATHOLOGIE ET IMMUNOINTERVENTION – Maladies Auto-Immunes immunes sont liées à l'action de lymphocytes auto-réactifs plus que d'auto-anticorps mais en routine on ne sait doser que les auto-anticorps). Par exemple pour le diabète de type I : oui il y a bien des auto-anticorps, mais les lésions sont dues à l'action des lymphocytes T. C. Mécanismes des lésions : auto-Ac Il y a des auto-anticorps physiologiques que l'on distingue des auto-anticorps auto-immuns par différentes caractéristiques : Anticorps naturels Anticorps auto-immuns Spécificité Polyspécifiques Monospécifiques Isotype IgM > IgG IgG > IgM Affinité Faible Forte Pathogènes Non Parfois [attention au « parfois » en gras : les AC auto-immuns ne sont pas toujours pathogènes, ils peuvent être utiles au diagnostic, on les recherche, mais ils ne jouent pas forcément un rôle primordial dans la maladie auto-immune concernée.] – – – – I. Arguments en faveur du caractère pathogène d'un auto-anticorps Transmission passive de la maladie à un animal par le sérum ou les Ig. Cela implique qu'il faut un modèle animal de la maladie, ce qui n'est pas forcément le cas, et que l'on soit par la suite capable d'identifier les auto-anticorps pathogènes. Transfert materno-fœtal de la maladie via le placenta (passage notamment des IgG pendant le troisième trimestre), normalement l'enfant perd en 3 à 6 mois les anticorps de sa mère et s'il naît avec des signes cliniques de la maladie, ils sont alors transitoires et disparaissent en même temps que les anticorps maternels. Cependant ce n'est pas si simple, si on prend par exemple la myasthénie (atteinte autoimmune de la jonction neuro-musculaire) il n'y a que 10% des femmes enceintes atteintes qui vont la transmettre à leur enfant. Cela peut s'expliquer par le fait que l'antigène n'est pas tout à fait le même entre l'enfant et la mère mais également par d'autres phénomènes que l'on ne connaît pas. On ne peut pas non plus prédire la gravité de la maladie chez l'enfant, certains peuvent en mourir alors que d'autres n'auront que quelques difficultés. On peut aussi citer l'exemple de l'anémie hémolytique. Parallélisme entre le taux d'Ac circulants et l'activité de la maladie. Les maladies auto-immunes qui sont associées à des auto-anticorps pathogènes sont des maladies où l'on peut redoser régulièrement ces autoanticorps et voir que le titre varie avec l'activité de la maladie. C'est seulement dans ces maladies qu'il est intéressant de répéter le dosage des auto-anticorps. Efficacité des plasmaphérèses (retrait des protéines, donc des Ig, du sang de façon répétée). C'est essentiellement pour passer un cap, le temps de mettre en place un traitement immunodépresseur. II. Rôle pathogène des auto-anticorps Ces auto-anticorps peuvent agir par différents modes d'action qui ne s'excluent pas les uns les autres : – Activer le système du complément par la formation d'un immun complexe. Ex : anémie hémolytique auto-immunes, des auto-anticorps sont dirigés contre des antigènes de surface des globules rouges ce qui active la cascade du complément aboutissant à une attaque membranaire sur le globule rouge ce qui favorise l'entrée d'eau dans la cellule entraînant une hémolyse. – Opsoniser la cellule. Ex : purpura thrombopénique idiopathique (rappel : idiopathique = dont on ne connaît pas la cause), la plaquette est recouverte d'auto-anticorps ce qui favorise la phagocytose par les macrophages et fait d'elle la cible privilégiée de ceux-ci. – Modifier le signal transmis par un récepteur. L'auto-AC agit alors par compétition ou par encombrement 5/10 IMMUNOPATHOLOGIE ET IMMUNOINTERVENTION – Maladies Auto-Immunes – – stérique. Ex : myasthénie, l'antigène est le récepteur à l'acétylcholine et il y a une gêne de la transmission du signal, il n'y a pas par exemple de libération de calcium par la cellule. Former des complexes immuns circulants. Ex : lupus érythémateux disséminé, des complexes immuns anti-ADN dans la circulation peuvent aller dans les tissus et gêner le fonctionnement des organes. Former des complexes immunes in situ, dans le tissu cible directement, la liaison anticorps/antigène ne se fait pas forcément dans la circulation. Ex : pemphigus, les anticorps sont dirigés contre les desmosomes qui lient les kératinocytes entre eux, ils empêchent donc la cohésion des cellule entre elles. Exemple de la myasthénie L'antigène est le récepteur de l'acétylcholine qui est fait de 5 sous-unités. Au sein de la sous-unité alpha il y a une région appelée MIR (Main Immunogenic Region) qui est l'épitope principal de l'antigène. La fixation de ces auto-anticorps entraîne le blocage du site de fixation de l'acétylcholine, la dégradation accélérée du récepteur à l'acétylcholine membranaire et une destruction de la membrane post-synaptique par le complément. Lupus érythémateux disséminé C'est une maladie auto-immune systémique avec en particulier une atteinte cutanée avec un masque de loup. En regardant une biopsie cutanée on a une « lupus band test », c'est-à-dire qu'il y a un dépôt en immunofluorescence directe d'auto-anticorps anti-jonction dermo-épidermique. En regardant le sang des patients il y a des auto-anticorps circulants qui sont des anticorps anti-nucléaires, il s'agit du principal test de dépistage (ce sont des marqueurs très sensibles mais peu spécifiques). Ces auto-anticorps peuvent être soit mouchetés (ils sont associés à des antigènes nucléaires) soit avec un aspect de type homogène (cet aspect fait plus penser à des anticorps anti-ADN). On peut également parfois biopsier le rein puisque c'est souvent la caractéristique de la gravité de cette maladie. [Dans le pemphigus et la myasthénie il y a des auto-anticorps pathogènes. Dans le lupus il y a à la fois des auto-anticorps pathogènes et des lymphocytes auto-réactifs pathogènes. Dans le syndrome de Gougerot-Sjogren, il y a essentiellement des lymphocytes auto-réactifs pathogenes.] 6/10 IMMUNOPATHOLOGIE ET IMMUNOINTERVENTION – Maladies Auto-Immunes Syndrome de Gougerot-Sjögren C'est une maladie fréquente surtout chez le sujet âgé. Il y a essentiellement des lymphocytes auto-réactifs même s'il y a aussi des anticorps dont on ignore le rôle. Il s'agit d'une hypertrophie des parotides à cause de lymphocytes auto-réactifs qui attaquent ces glandes salivaires. Les auto-anticorps circulants aident à faire le diagnostic. Ce sont des auto-anticorps anti-nucléaires de type anti-SSA. Lors d'une biopsie des glandes salivaires on voit des cellules épithéliales activées apoptotiques, des lymphocytes T qui attaquent ce tissu avec des formations d'infiltrats lymphocytaires B et T. Au bout d'un certain temps tous ces lymphocytes se réorganisent en centre germinatif comme dans les ganglions (c'est assez caractéristique d'une maladie chronique). Il y a alors tellement d'infiltrats qu'il n'y a plus vraiment de canal excréteur pour amener la salive ou les larmes, donc ce sont des personnes qui font des syndromes secs buccaux et oculaires. Le problème provient du fait que c'est une maladie systémique, ainsi il y a des réactions associées dans d'autres organes : le SNC avec des manifestations qui sont des pseudo SEP (sclérose en plaque) des atteintes du SNP avec des neuropathies et parfois la transformation des infiltrats en lymphomes, ce sont donc des patients qu'il faut suivre de près. Dans la sclérose en plaque on a un modèle animal chez la souris : l'encéphalomyélite auto-immune expérimentale. Les acteurs principaux de ce modèle sont les lymphocytes T encéphalitogènes qui vont être capables de passer la barrière hémato-encéphalique à force de proliférer. Une fois dans le cerveau et la moelle épinière ils vont rencontrer à nouveau leur auto-antigène, ils se multiplient alors à nouveau et ont un potentiel cytotoxique important sur la gaine de myéline des nerfs d'où les manifestations cliniques. Chez les animaux on peut induire soit une forme active de la maladie (injection du peptide avec un adjuvant) soit une forme passive (on fait proliférer les lymphocytes puis on les injecte, transfert d'un animal A à un B). Les modèles animaux même s'ils sont imparfaits, sont indispensables pour comprendre les maladies autoimmunes. 7/10 IMMUNOPATHOLOGIE ET IMMUNOINTERVENTION – Maladies Auto-Immunes D. Aspect épidémiologique I. Prévalence (« je voudrais que vous reteniez cette diapo »...) Il y a des maladies très fréquentes et d'autres beaucoup moins. Si on les groupe toutes, c'est la 3ème cause de morbidité dans les pays industrialisés après le cancer et les maladies cardio-vasculaires. Les plus fréquentes sont la polyarthrite rhumatoïde (environ 1% de la population) et les pathologies auto-immunes de la thyroïde, puis viennent le syndrome de Gougerot-Sjögren, la maladie cœliaque et le diabète de type I (entre 0,5 et 1% de la population). Enfin il y a des maladies beaucoup plus rares comme le lupus érythémateux disséminé, les sclérodermie, la dermatopolymyosite. II. Facteurs prédisposants aux maladies auto-immunes Les facteurs prédisposants aux maladies auto-immunes sont multiples et tous ne sont pas encore connus. On les classe en 3 groupes : – GÉNÉTIQUES : les plus étudiés sont les gènes du système HLA. Il y a une corrélation entre certains haplotypes HLA et la prévalence de certaines maladies auto-immunes mais ce n'est pas suffisant pour en faire un élément de diagnostic. D'autres gènes interviennent, les gènes de certaines cytokines, de protéines du complément. – HORMONAUX : il existe un sexe ratio nettement en défaveur des femmes dans les maladies autoimmunes. Dans certaines maladies, la grossesse favorise l'exacerbation des symptômes alors que dans d'autres elle les diminue mais pour souvent mieux revenir au post-partum. Il y a donc un rôle des hormones sexuelles notamment par le biais de la grossesse, la ménopause, la puberté, la contraception œstro-progestative... – ENVIRONNEMENTAUX : plus récents, on retrouve les micro-organismes (on n'en a pas encore clairement associé à des maladies), et tout ce qui est associé aux infections telle que la vaccination (pas clairement prouvé non plus, pour l'instant le bénéfice des vaccinations reste largement supérieur au risque hypothétique de déclencher des maladies), le rôle du soleil (UV : facteur indéniable de l'induction des maladies auto-immunes) également, certains polluants ou produits chimiques pour les personnes exposées de façon chronique (elles peuvent développer notamment des vascularites), le tabac également est impliqué dans certaines maladies auto-immunes, certains médicaments (tels que les bêta-bloquants, certains anti-convulsivants), l'exposition à la silice etc... Cependant ce n'est pas un élément isolé qui permet le déclenchement de la maladie, il s'agit d'un mécanisme 8/10 IMMUNOPATHOLOGIE ET IMMUNOINTERVENTION – Maladies Auto-Immunes multifactoriel. Il existe toutefois des maladies auto-immunes monogéniques (beaucoup plus rares) mais graves et qui concernent surtout la pédiatrie (le tableau n'est pas forcément à savoir) : Nom Anomalie génétique Mécanismes Phénotype physiopathologiques Syndrome IPEX Syndrome APECES Syndrome ALPS Gène Foxp3 Défaut des lymphocytes T Entérocolite sévère, DID, régulateurs thyroïdite Gène AIRE Défaut d'expression thymique des antigènes du soi, absence de tolérance centrale Fas, Fas ligand DID, thyroïdite et parathyroïdite, uvéite, candidose Anémies hémolytiques et Défaut d'élimination des thrombopénies AI, lymphocytes auto-réactifs prolifération lymphocytes T (CD4-CD8-) CONCLUSION • Les maladies auto-immunes sont associées à une rupture de tolérance à un (des) auto-antigene(s). • Il existe une auto-immunité physiologique. • L’auto-immunité pathologique induit des lésions tissulaires (maladies auto-immunes). • Les auto-Ac ne sont pas toujours pathogenes. 9/10 IMMUNOPATHOLOGIE ET IMMUNOINTERVENTION – Maladies Auto-Immunes 10/10