Virus des hépatites

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L3 médecine AMIENS 2012/2013 – S5 UE1 – Pr S CASTELAIN - Virus des hépatites
Virus des hépatites
-
Hépatites chroniques : B, C et D
Hépatites aigues : A et E
1 Virus de l’hépatite B
1.1 Caractéristiques :
-
Famille : Hepadnaviridae
Genre : Orthohepadnavirus
Virus à ADN double brin circulaire, partiellement bicaténaire (taille du génome : 3,2
kb) code pour 4 protéines
Capside icosaédrique
Virus enveloppé (virus fragile)
Mode de contamination par contact direct
Taille de la particule = 42 nm
Découvert en 1965
6 génotypes (A-F) avec 8% de différence en acides aminés
1 seul sérotype avec un déterminant commun « a » pouvant générer des Ac.
Sous-types principaux : adw, adr, ayw, ayr
Modèle chimpanzé (seul modèle d’étude pour les hépatites B et C)
Vaccin recombinant sous-unitaire : on peut le créer car il n’y a qu’un seul sérotype.
1.2 Structure du VHB
-
-
La particule de Dane (particule infectieuse = le virion) fait 42 nm.
Elle a une enveloppe virale entourant la capside icosaédrique dans laquelle on
trouve le génome viral circulaire et partiellement bicaténaire. Pour des raisons de
réplication, le virus a besoin d’emmener sa polymérase dans la cellule.
Le VHB fabrique un excès de protéines d’enveloppe = Ag HBS qui vont pouvoir
former des protéines pouvant s’agencer soit en sphère soit en filament (particule
non infectieuse).
1
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1.3 Génome du VHB
-
-
C’est un virus économe !
Le virus enveloppé code pour les protéines
de son enveloppe :
o Gènes preS1, préS2 et S 
protéines d’enveloppe
o Gène C  capside
o Gène P  polymérase (nécessaire à
sa réplication)
o Gène X  protéine X (régulatrice de
la réplication, propriété
transactivatrice)
Il y a des phases de chevauchement de
phase entre les gènes pour les différentes protéines.
1.4 Cycle de réplication (à connaitre +++)
-
-
-
2
Seule la particule de Dane est infectieuse.
La cellule cible de choix est l’hépatocyte.
Le récepteur membranaire de l’hépatocyte n’est pas connu à l’heure actuelle.
Le virus entre à l’intérieur de l’hépatocyte.
L’enveloppe et la capside sont éliminées pour libérer le génome viral qui passe à
l’intérieur du noyau (réplication dans le noyau).
L’ADN va prendre une conformation particulière : ADN CCC (forme persistante du
virus dont on ne sait pas se débarrasser, ADN très enrouler).
Le génome du virus de l’hépatite B ne s’intègre pas forcément dans le génome de
la cellule mais il est capable de persister (un peu à la manière d’un plasmide).
L’ADN est transcrit en ARNm. Le VHB va faire 4 types d’ARNm codant pour les
protéines dont il a besoin (protéine X, enveloppe, capside et polymérase). À côté de
ces ARNm, il fait un ARN pré-génomique.
Les protéines de la capside vont être synthétisées et vont s’assembler puis l’ARNpg
va être encapsidé.
L’ARNpg embarque dans la capside sa polymérase avec activité rétrotranscriptase
pour resynthétiser un brin d’ADN puis son brin complémentaire  maturation de
l’ARN en ADN viral.
Les protéines du virus vont être synthétisées et vont passer par le réticulum
endoplasmique puis le golgi pour former de nouveaux virions par association.
Le virus n’a pas forcément besoin de re-rentrer dans la cellule pour être infectieux :
cycle interne de réplication.
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1.5 Épidémiologie
-
350 millions de porteurs chroniques dans le monde.
Prévalence française de 0,65%.
280 000 porteurs de l’Ag HBs donc potentiellement contaminants.
Répartition géographique : il existe une forte endémie en Afrique où plus de 20% de
la population est porteuse de l’AgHBs.
Mode de transmission :
o La transmission se fait par contact étroit (car c’est un virus enveloppé).
o Concentration élevée du virus dans les liquides biologiques (accident
d’exposition au sang  le premier virus à se transmettre est le VHB car
concentration super-importante dans le sang. Le 2e virus est celui de
l’hépatite C puis celui du VIH (avec une charge virale à 104).
o sexuelle : hépatite B fait partie des IST (36% des cas)
o percutanée ; sanguine ; usagers de drogue IV
o mère-enfant (donne 100% d’infections chroniques chez le nouveau-né)
o nosocomiale (hémodialyse, endoscope…)
o contacts proches : intrafamiliaux (rasoir, brosse à dent…)
1.6 Histoire naturelle QE +++
-
-
Si 1000 personnes sont contaminées :
o 800 (80%)  hépatite aiguë asymptomatique (pas d’ictère = signe ++)
o 200 (20%)  hépatite symptomatique
o 1 / 1000  hépatite fulminante = forme grave amenant à la destruction du
foie et nécessite une greffe en urgence
La guérison (95%) se fait spontanément en quelques mois. Pour les 5 à 10%
restant  hépatite chronique.
3
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1.7 Formes cliniques
-
-
-
4
Stades cliniques :
o incubation longue (3 mois en moyenne)  l’interrogatoire doit remonter à 3
mois.
o L’hépatite B est le plus souvent asymptomatique (95%)
o Forme fulminante (1/1000)
o Forme chronique < 10%
Cas particulier = transmission mère-enfant
o Passage à la chronicité chez l’enfant (évolution en hépatocarcinome vers
l’âge de 30 ans pour 95% des enfants).
o Vaccination au 6e mois de grossesse (transmission à la fin de la grossesse).
La détection de l’Ag HBs est obligatoire au 6e mois.
Passage à la chronicité en fonction de l’âge :
o Tolérance immunitaire au début qui fait que les bébés vont faire des
infections chroniques. Plus l’infection est symptomatique moins elle a de
chance de devenir chronique.
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1.8 Marqueurs du VHB
ADN viral (3,2 kb)
Ag HBs (Ag
d’enveloppe) ++
Ag HBc (Ag de
capside)
Ag HBe (Ag sécrété
dérivé de la capside)
Visible dans le sérum
Disparition = signe
de guérison
Permet de suivre la
charge virale +
efficacité des
traitements +
évaluation de la
réplication du virus
Apparition = signe
d’infection
non détectable dans
le sérum
Visible dans le
sérum
Marqueur de
réplication du virus
Le diagnostic direct
repose sur Ag HBs
Ac anti-HBs
(immunité)
Ac anti-HBc (IgM et
IgG)
Visible dans le sérum
Visible dans le
sérum
Apparition = signe de
guérison
IgM et IgG 
diagnostic indirect
Ac anti-HBe
Visible dans le
sérum
Marqueur retrouvé
quand le virus se
réplique moins
1.8.1 Infection aiguë guérie
-
Le premier marqueur qui apparaît dans le sérum pendant la phase symptomatique
est l’Ag HBs :
o permet de poser le diagnostic de l’hépatite B
o présent pendant la phase symptomatique
o les Ac anti-HBc vont être synthétisés quasiment en même temps
5
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-
-
-
Dans le contexte d’une infection aiguë, un autre marqueur à disposition est l’IgM
anti-HBc. Pendant cette phase, le virus va se répliquer, on retrouve l’ADN viral et
l’Ag HBe.
Guérison spontanée donc :
o disparition Ag HBs
o disparition ADN viral
o apparition Ac anti-HBs = indication de la guérison
Si on voit la patient quelques années plus tard, on observe la présence de :
o Ac anti-HBs
o Ac anti-HBc
o Ac anti-HBe
Si le patient a été vacciné, on observe :
o La présence des Ac anti-HBs uniquemet car le vaccin induit uniquement
l’apparition des Ac HBs pas des autres.
On prescrit 3 marqueurs pour savoir où en est le patient pour un premier bilan :
o Ac anti-HBs
o Ac anti-HBc
o Ac anti-HBe
Les IgM HBc ne sont prescrits que dans un contexte d’hépatite aiguë.
1.8.2 Infection chronique
-
6
Le patient ne va pas éliminer le virus :
o ADN viral toujours présent
o Ag HBs toujours présent  on définit une hépatite B chronique comme la
persistance de l’Ag HBs > 6 mois
o Ac anti-HBc toujours présents
o Ag HBe sera présent pendant la phase aiguë puis de façon intermittente à la
phase chronique (apparaît quand l’immunité baisse)
o Ac anti-HBe présent en alternance avec les Ag HBe à la phase chronique. Ils
apparaissent quand l’immunité prend le dessus. Rq : ils seront associés à
une baisse des transaminases.
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1.8.3 Mutant pré-C
-
On trouve au début du gène codant pour la capside, un peptide signal qui va
adresser la protéine synthétisée au niveau du RE  donne l’Ag HBe.
Mutant pré-C :
o La partie permettant la sécrétion ne va pas être synthétisée totalement donc
l’AgHBe ne va pas être détecté par les tests diagnostiques. On ne trouvera
que l’AgHBc.
o Quand ce mutant se réplique, son ADN viral est présent mais son Ag HBe ne
l’est pas  conséquence biologique parce que non détectable.
o Virus particulier avec réplication plus faible mais plus fluctuante. Moins de
guérison spontanée.
o Au niveau clinique : plus d’hépatites chroniques. Les transaminases sont
plus élevées donc la pathologie est plus sévère.
o Répond moins bien au traitement avec des rechutes plus fréquentes.
1.9 Objectifs thérapeutiques
1.9.1 Traitement
-
Pour le VHB, on est loin de l’éradication virale et de la guérison histologique.
On a un taux de passage à la chronicité faible, mais on sait mal traiter les hépatites
chroniques.
Traitement palliatif : diminution de la réplication virale avec amélioration ou
stabilisation histologique.
Traitement curatif : peu efficace
o interféron alpha 2a pégylé = traitement de référence : 180 µg/semaine
pendant 48 semaines
o Analogues nucléosidiques et nucléotidiques :
 Lamivudine : Epivir, Zeffix (apparition de résistance rapide et
importante)
 Adéfovir : Hepsera (résistance de 30% à 5 ans)
 Entécavir : Baraclude (pas de résistance sur 5 ans pour l’instant)
 Tenofovir : Viread (pas ou peu de résistance)
o Suivi : quantification de l’ADN viral (PCR quantitative) = mesure de la charge
virale pour voir si le virus ne se réplique pas.
1.9.2 Vaccination
-
-
3 vaccins disponibles :
o GENEVAC B
o ENGERIX B
o HBVAXPRO
Indication :
o Professionnelle (obligatoire pour le personnel de santé, sécurité et secours)
o Médicale (hémophiles, dialysés polytransfusés, transplantés)
o Personnelle.
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-
Schéma vaccinal : J0, J30 et rappel 6 mois après la 2e injection.
Couverture vaccinale :
o en France 29%
o aux USA : 92%
2 Virus de l’Hépatite D
2.1 Généralités
-
-
Ce n’est pas un vrai virus : il est incapable de se répliquer tout seul et a besoin du
VHB = agent viral satellite de l’HBV.
ARN circulaire (-)
Protéine delta codée par un gène, existe sous 2 isoformes (S et L)
Enveloppe de l’HBV (Ag HBs)
On ne trouvera ce virus que chez quelqu’un déjà infecté par le VHB. On le
recherchera chez un patient qui a une hépatite B bien contrôlée médicalement mais
qui a tout de même des répercussions sur son foie.
La distribution géographique du VHD est similaire à celle du VHB
Il est responsable d’hépatite aiguë quand il y a une co-infection VHB-VHD.
Il est responsable d’hépatite chronique en cas de surinfection (VHB puis VHD).
Il existe aussi des formes graves plus fréquentes en cas de co-infection.
2.2 Marqueur d’infection
-
-
-
Marqueur direct :
o Ag delta (fugace  pas un bon marqueur, peu utilisé)
 EIA
o HDV RNA sérique  charge virale de l’hépatite D, on la recherche dans les
cas de co-infection.
 RT-PCR
Marqueurs indirects :
o IgM anti-delta
o IgG anti-delta
L’hépatite D chronique est souvent associée à la baisse ou à la disparition des
marqueurs de réplication du VHB (pas ou peu Ag HBe et ADN viral).
3 Virus de l’hépatite C
3.1 Caractéristiques :
-
8
Famille : Flaviviridae
Genre : Hepacivirus
ARN simple brin (+) de 9,6 kb = 3000 aa
40 – 50 nm, capside icosaédrique, enveloppé (d’où une transmission par contact
étroit)
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-
-
6 génotypes principaux, plus de 70 sous-types (variabilité des virus ARN importante
car ils utilisent une polymérase ARN et il n’y a pas de système de relecture et donc
beaucoup d’erreur)
Découvert en 1989, cDNA infectieux 1998
Complexe récepteur = CD81, SR-BI, Claudin-1, R-LDL, DC-sign
Modèle chimpanzé
Pas de vaccin à cause de la variabilité des virus.
3.2 Génome et protéines virales
-
Le génome code pour des protéines structurales :
o enveloppe
o capside
o polymérase NS5B
o …
3.3 Épidémiologie
-
-
Prévalence mondiale = 3%
0,84% en France
370 000 personnes ont des Ac anti-VHC.
Répartition géographique : forte endémie en Afrique, en Chine, au Japon …
Modes de transmission : uniquement de sang à sang
o Voie sanguine (transfusion avant 1991, toxicomanie IV +++)
o Nosocomiale, iatrogène (tatouages, piercing)
o Voie sexuelle : plutôt par rapport traumatique (sang/sexe)
o Transmission mère-enfant : rare mais favorisée par une co-infection VIH
o Transmission familiale, professionnelle
o Modes de transmission non identifiés : 20% des cas
Risque majeur : passage à la chronicité dans 80% des cas.
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3.4 Histoire naturelle de l’infection QE +++
-
Rappel +++
o VHB  10 % de passage à la chronicité
o VHC  80% de passage à la chronicité
3.5 Diagnostic QE +++
-
-
10
2 choses à retenir :
o 1er intention = sérologie  recherche Ac anti-VHC (que l’infection soit guéri
ou pas, il va y avoir ces Ac). Il nous donne une indication sur le fait que le
patient ait été en contact ou non.
o Si Ac anti-VHC +  Recherche de l’ARN viral.
 Si ARN viral -  l’infection a été spontanément résolue.
 Si ARN +  le patient est dans une infection chronique.
Pour l’hépatite C, on ne parlera que d’Hépatite au stade chronique (rarement de
contexte d’infection aigue).
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3.6 Traitement
-
-
-
Ils sont de plus en plus efficaces :
o interféron 24 semaines  6% d’efficacité
o interféron 48 semaines  16 % d’efficacité
o interféron + Ribavirine (ne marche pas en monothérapie)  41% d’efficacité
o Peg Interféron (amélioration de l’interféron, augmentation de la
pharmacocinétique)  24% d’efficacité
o Peg Interféron + Ribavirine  50% d’efficacité  traitement de référence.
 Association interféron pégylé alpha 2a (180mg/sem) ou 2b
(1,5mg/kg/sem) et Ribavirine (800 à 1200 mg/j), SC
Durée de traitement :
o 48 semaines pour les génotypes 1 et 4
o 24 semaines pour les génotypes 2 et 3
Suivi : quantification de l’ARN viral
Interféron : cytokine antivirale qui induit des protéines possédant des propriétés
antivirales.
Ribavirine : analogue de la guanosine qui ne présente aucune activité en
monothérapie sur le VHC, mais qui est synergique avec l’interféron.
Traitement à venir :
o Antiprotéase (génotype 1)
 Bocéprévir : Victrelis en association avec IFN pegylé et Ribavirine
 Telaprevir : Incivo, AMM 2011
o Antipolymérase
4 Virus de l’hépatite A
4.1 Caractéristiques :
-
Famille : Picornaviridae
Genre : hepatovirus
découvert en 1973
ARN simple brin (+) de 7,5 kb
27-32nm, capside icosaédrique non enveloppé
Variabilité mais un seul sérotype (Ac neutralisants) = on va avoir la possibilité de
faire des Ac neutralisants qui vont détruire tous les virus circulants
Résistant pH acide et javellisation des eaux
Pas d’infection chronique, hépatite aiguë
Vaccin inactivé en France largement recommandé pour les voyages en pays
endémiques
Virus à déclaration obligatoire
11
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4.2 Structure du génome
-
-
ARN simple brin (+) avec une partie qui code pour les protéines structurelles
(capside). Il code aussi pour des protéines non structurelles participant à son site
de multiplication (polymérase virale).
Région : 5’ non codante : sert d’initiation à la synthèse protéique, coiffée par
ribosome  traduction de la protéine.
Région 3’ non codante : site où la polymérase virale se fixe pour répliquer l’ARN.
4.3 Épidémiologie
-
-
-
12
Épidémiologie :
o 4 à 14 millions de cas par an dans le monde
o Variable en fonction de la géographie
o Prévalence importante dans les pays en voie de développement (résistant
au milieu extérieur)  eaux usées, etc…
o Infection tend à disparaître en France  amélioration des conditions
d’hygiène.
Réservoir du virus :
o VHA très stable ; survie dans l’eau et aliments plusieurs semaines
o Aliments facilement contaminés par les personnes chargées de les
manipuler
o Coquillages ; lait ; jus d’orange ; salades… Tout ce qui n’est pas cuit
Transmission : ORO-FÉCALE.
Modes de contamination : cf dessin
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4.4 Pouvoir pathogène
-
Stades cliniques :
o Période d’incubation (4 semaines)  interrogatoire remonte au mois
précédent
o Phase prodromique (1 à 7 jours)  pas de symptôme spécifique mais ne se
sent pas bien
o Phase ictérique (2sem à 2 mois)
o Guérison spontanée dans
99% des cas
o Hépatite fulminante :
complication rare (1/10 000)
risque accru avec l’âge
o Formes asymptomatiques /
Formes anictériques:
infections acquises dans la
petite enfance
4.5 Cinétique des marqueurs
-
-
Diagnostic virologique +/o La phase d’incubation (4 semaines) :
o Le virus est présent dans le sang = virémie relativement brève (2 semaines)
ne chevauche pas beaucoup la phase symptomatique donc en pratique
pas bon marqueur
o On retrouve le virus dans les selles de manière plus persistante  recherche
dans les selles +++
Marqueurs sérologiques : recherche Ac anti-VHA +++ :
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IgM produits pendant l’infection aiguë
IgG anti-VHA : ils persistent toute la vie
On ne peut pas prescrire les deux marqueurs de manière concomitante.
Si le patient fait une hépatite aiguë : recherche IgM anti-VHA.
Si le patient envisage de voyager dans un pays de forte endémie, on veut
savoir avant de préconiser la vaccination s’il a déjà été en contact avec le
VHA : prescription d’une recherche d’IgG anti-VHA ou Ac totaux.
Le diagnostic de choix pour le VHA est la SÉROLOGIE et dans un deuxième temps
par rapport au moment où nous sommes par rapport à l’infection  recherche du
virus dans selles/sang.
o
o
o
o
o
-
4.6 Diagnostic
Marqueurs indirects
Infection aigue :
-
IgM anti-VHA
Épidémiologie, recherche d’immunité :
-
14
IgG anti-VHA ou Ac totaux (IgM +
IgG)
Marqueurs directs
-
EM/IEM dans les selles
-
Ag dans les selles (EIA)
-
ET-PCR selles
-
RT-PCR sérum
-
RT-PCR environnement (crustacés)
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4.7 Prévention
-
-
Hygiène +++ :
o Lavage des mains
 Après chaque défécation
 Avant les repas
 Après les changements de couches
o Surveillance des eaux de récolte des coquillages, des eaux de piscine
o Lavage fruit et légume avec eau propre, bouteille d’eau…
Vaccination :
o Sujets à risque professionnel (égouts, etc … )
o Voyageurs : adultes et enfants (> 1 an)
o Hémophiles : enfants vivants en collectivité (handicapé ou services pour
l’enfance)
5 Virus de l’hépatite E
5.1 Caractéristiques :
-
Famille : Hepevirbidae
Genre : Hepbevirus
ARN simple brin (+) de 7,5 kb
30-38nm, capside icosaédrique non enveloppé
Stable dans l’environnement
Infection de porcins, de rats et de souris (réservoir semble être porcin notamment
pour la France  ingestion de viande de porc).
Vaccin possible (surement mais pas assez rentable pour les épiciers pour le
moment donc recherches ---) ? immunité ?
5.2 Épidémiologie
-
-
Épidémiologie :
o Comparable au VHA
o Responsable de grandes épidémies d’hépatites aiguës
o Cas sporadique en France
o Distribution géographie : Mexique et Asie (2 pôles importants)
o Cas sporadiques : sous-continent indien, Asie sud-est/centrale, Afrique de
l’est
Réservoir du virus : identique au VHA, réservoir animal porcin ou murin.
Transmission : ORO-FÉCALE (la capside peut résister au Ph gastrique et
contaminer le TD).
15
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5.3 Pouvoir pathogène
-
-
-
Idem VHA
Sévérité accrue chez la femme enceinte (mortalité peut aller jusqu’à 20% 
hépatite fulminante chez la maman). Le système immunitaire chez la femme
enceinte est modifié pour le fœtus.
Cas d’hépatite E chronique décrit chez des patients greffés notamment rénaux.
Prise en charge médicale :
o Traitement symptomatique comme pour le VHA (utilisation de la Ribavrine)
o Pas de symptômes cliniques spécifiques au VHE  diagnostic virologique
+++
Prévention :
o Groupes à risques : voyageurs en zone endémique
o Vaccination : en cours d’élaboration
o Respecter les règles d’hygiène (faire bouillir l’eau, faire cuire les aliments)
5.4 Cinétique des marqueurs
-
16
Idem VHA.
La virémie est fugace et l’excrétion dans les selles est plus large  pour confirmer
le diagnostic.
Pic de transaminase lié à la destruction du foie.
IgM anti-VHE et IgG anti-VHE.
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5.5 Diagnostic
Marqueurs indirects
Marqueurs directs
Infection aiguë :
-
IgM anti-VHE
Épidémiologie, recherche d’immunité :
-
-
EM/IEM dans les selles
-
Ag dans les selles
IgG anti-VHE
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