Indications pour la détermination de la résistance du virus VIH aux
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Indications pour la détermination de la résistance du virus VIH aux antirétroviraux Introduction La détermination de la résistance aux antirétroviraux peut être réalisée par des tests génotypiques ou des tests phénotypiques. Le génotype se réfère à la séquence d'acides aminés (AA) de la protéine virale ciblée par le médicament antirétroviral. Les virus présentant des séquences d'AA de ces protéines comparables à celles des virus de patients n'ayant jamais été traités ont un génotype dit "sauvage". Des différences génétiques c'est à dire des mutations du virus par rapport à ce génotype sauvage sont considérées comme des mutations de résistance à un médicament antirétroviral lorsqu'elles sont la cause d'une diminution de l'efficacité antivirale du médicament. Actuellement l'analyse génotypique porte sur la protéase, la transcriptase inverse et l’intégrase virales. De plus, le tropisme viral pour le co-recepteur (CCR5 ou CXCR4) peut être déterminé. Les tests phénotypiques de sensibilité du virus aux médicaments antirétroviraux déterminent la concentration d'antirétroviral nécessaire pour inhiber la croissance du virus en culture de cellules. Ces tests sont plus complexes et plus laborieux que les tests génotypiques. Les Laboratoires de Référence SIDA (LRS) réalisent les tests génotypiques uniquement. L'analyse génotypique du VIH comprend deux étapes : d'abord la détermination de la séquence d'acides nucléiques de la protéine virale et sa traduction en séquence d'AA, ensuite l'interprétation du profil de résistance qui consiste à comparer la séquence d'AA obtenue avec une séquence consensus et à établir la liste des mutations de la souche virale analysée avec leurs effets biologiques et cliniques attendus en présence des médicaments antiviraux habituels. Les résultats obtenus par les tests génotypiques et phénotypiques sont complexes et nécessitent une interprétation basée sur expertise virologique et clinique solides de façon à contribuer avec succès à guider les cliniciens dans leurs choix de thérapie antirétrovirale. Pour cette raison le génotypage du VIH pour la résistance aux antirétroviraux est réalisé chez les patients fréquentant un Centre de Référence SIDA (CRS), ou suivis par des médecins qui travaillent en collaboration étroite avec un CRS ou un LRS. Actuellement, les analyses génotypiques de la protéase et de la transcryptase inverse sont effectuées en routine. Les autres tests sont réalisés sur demande. Le phénotype se réfère à certaines caractéristiques et propriétés du virus. Les tests phénotypiques de sensibilité du virus aux médicaments antirétroviraux déterminent la concentration d'antirétroviral nécessaire pour inhiber la croissance du virus en culture de cellules. Ces tests sont plus complexes et plus laborieux que les tests génotypiques. Les Laboratoires de Référence SIDA (LRS) réalisent les tests génotypiques uniquement. L'analyse génotypique du VIH comprend deux étapes : d'abord la détermination de la séquence d'acides nucléiques de la protéine virale et sa traduction en séquence d'AA, ensuite l'interprétation du profil de résistance qui consiste à comparer la séquence d'AA obtenue avec une séquence consensus et à établir la liste des mutations de la souche virale analysée avec leurs effets biologiques et cliniques attendus en présence des médicaments antiviraux habituels. Les résultats obtenus par les tests génotypiques et phénotypiques sont complexes et nécessitent une interprétation basée sur expertise virologique et clinique solides de façon à contribuer avec succès à guider les cliniciens dans leurs choix de thérapie antirétrovirale. Pour cette raison le génotypage du VIH pour la résistance aux antirétroviraux est réalisé chez les patients fréquentant un Centre de Référence SIDA (CRS), ou suivis par des médecins qui travaillent en collaboration étroite avec un CRS ou un LRS. Actuellement, les analyses génotypiques de la protéase et de la transcryptase inverse sont effectuées en routine. Les autres tests sont réalisés sur demande. Indications du génotypage Patients sous traitement Une recherche de résistance du virus est indiquée lorsqu’un changement de traitement est envisagé. L'échec thérapeutique se caractérise par : 1) une charge virale détectable confirmée sur 2 échantillons de sang consécutifs après une période d'indétectabilité de la charge virale, 2) une charge virale stable ou en augmentation après l'instauration d'une thérapie antirétrovirale, 3) une charge virale détectable 6 mois après le début d'une thérapie antirétrovirale. Dans de tels cas d’échec virologique, la recherche de la résistance du virus est indiquée à la condition que le patient prend effectivement sa médication au moment de la prise de sang. En effet, si l’échantillon est prélevé en dehors de la présence d’une pression sélective, il y a de fortes chances qu’un virus de type sauvage soit détecté plutôt qu’un mutant. Les virus mutants montrent souvent une capacité de réplication diminuée par rapport au virus sauvage et sont pour cela rapidement submergés par le virus sauvage. Néanmoins, ils restent présents sous forme de variants mineurs et pourront rapidement ré-émerger au cours d’un traitement subséquent et ainsi causer un échec thérapeutique. Patients "naïfs" (n'ayant jamais reçu de traitement antiviral) La recherche de résistance aux antirétroviraux avant de commencer un traitement pour la première fois chez un patient naïf est indiquée si l'on a de bonnes raisons de suspecter une infection par un virus résistant. Néanmoins, il faut tenir compte que si l'infection a eu lieu moins de 6 mois avant la prise de sang, les virus mutants ne seront pas détectés à cause de la prédominance des virus sauvages en absence de pression de sélection.,Pour cette raison,l'échantillon le plus proche du moment de contamination devrait être testé. Patients particuliers Femmes enceintes Le génotypage de résistance est indiqué au début d'un traitement antirétroviral et en cas d'échec thérapeutique. Enfants Chez le nouveau-né infecté, le génotypage de résistance est indiqué lorsque la mère a été traitée par des antiviraux pendant la grossesse. Remarques L'utilité clinique de la détermination de la résistance aux antirétroviraux est limitée par les facteurs suivants : 1. La relation entre la résistance aux antirétroviraux et l'échec thérapeutique clinique est complexe. La résistance aux antirétroviraux n'est pas la seule cause d'échec thérapeutique. La non-adhérence au traitement, l'usage de combinaisons d'antirétroviraux d'efficacité moindre, l'impact de facteurs pharmacocinétiques qui peuvent diminuer la concentration efficace de l'un ou l'autre antirétroviral dans un traitement combiné, et probablement également d’autres facteurs peuvent contribuer aussi à un échec thérapeutique. Inversement, un antirétroviral peut avoir un certain effet même dans un environnement "résistant", grâce à un certain effet résiduel limité, parce que beaucoup de virus résistants ont une capacité de réplication réduite comparés aux virus encore sensibles. 2. La limitation importante des analyses génotypiques et phénotypiques est l'incapacité de ces tests à détecter des populations de variants minoritaires. Cette limitation peut compliquer l'interprétation des tests de résistance particulièrement chez des patients avec des antécédents de traitements complexes. Pour cette raison, l’histoire des traitements et des résistances devra toujours être prise en compte. 3. La population de VIH présente chez chaque patient infecté est une "quasispecies" complexe au sein de laquelle coexistent une multitude de sous-populations de variants résistants. De plus des sous-populations qui ne se répliquent plus activement sont "archivées" sous une forme latente dans certaines cellules. La complexité de ces "quasispecies" peut influencer le succès du traitement de façon non prévisible par les tests de détermination de la résistance aux antirétroviraux. La détermination de la résistance aux antirétroviraux peut être déterminée exceptionnellement dans d’autres circonstances après avis du directeur du laboratoire. Veuillez prendre contact avec le LRS. La détermination de la résistance aux antirétroviraux pour le virus VIH2 ou pour les glycoprotéines d’enveloppe peuvent t également être demandée. Elle sont cependant actuellement insuffisamment validées. Prendre contact avec un LRS pour des informations supplémentaires. Une analyse de détermination de résistance peut être réalisée sur des prélèvements archivés dans les LRS. Prendre contact avec le LRS pour la disponibilité de ces échantillons. Contacts Université Libre de Bruxelles, Hôpital Erasme (Cliniques Universitaires de Bruxelles) Marie-Luce Delforge Tel.: +32 (0)2 555 57 83 Laboratoire de Référence SIDA Université Libre de Bruxelles, Hôpital Universitaire Erasme Laboratoire de Virologie Route de Lennik, 808 1070 Bruxelles Cliquez ici pour visiter le site LRS. Instituut Tropische Geneeskunde Katrien Fransen Tel.: +32 (0)3 247 63 32 e-mail : [email protected] AIDS-Referentielaboratorium Instituut voor Tropische Geneeskunde Departement klinische wetenschappen Nationalestraat 155 2000 Antwerpen Cliquez ici pour visiter le site LRS. Université de Liège, Centre Hospitalier Universitaire de Liège Marie-Pierre Hayette (Director) Tel.: +32 (0)4 366 24 54 Dolorès Vaira e-mail: [email protected] Tel.: +32 (0)4 366 24 48 Christiane Gérard Tel.: +32 (0)4 366 75 39 Laboratoire de Référence SIDA Université de Liège Domaine Universitaire du Sart-Tilman Laboratoire de Microbiologie Clinique Niveau 2 - Bât. B23 4000 Sart-Tilman via Liège 1 Tel. ARL: +32 (0)4 366 75 39 Vrije Universiteit Brussel (Section: Universitair Ziekenhuis Brussel) Denis Pierard e-mail: [email protected] AIDS Referentie Laboratorium VUB, UZ-Brussel Laboratorium voor Klinische Biologie Laarbeeklaan 101, 1090 Brussel Tel.: +32 (0)2 477 50 01 Cliquez ici pour visiter le site LRS. Vrije Universiteit Brussel (Section: Universitair Medisch Centrum Sint-Pieter) Sigi Van den Wijngaert Tel.: +32 (0)2 535 45 31 AIDS Referentie Laboratorium Universitair Medisch Centrum Sint-Pieter Hoogstraat 185 1000 Brussel Tel.: +32 (0)2 535 45 30 Universiteit Gent, Universitair Ziekenhuis Gent Chris Verhofstede Tel: +32 (0)9 332 51 61 e-mail: [email protected] AIDS Referentie Laboratorium Universiteit Gent Laboratorium voor Bacteriologie en Virologie Blok A, 3de verdieping De Pintelaan 185 9000 Gent Tel.: +32 (0)9 332 51 61 Fax: +32 (0)9 332 38 41 Cliquez ici pour visiter le site LRS. Université Catholique de Louvain, Cliniques Universitaires Saint-Luc Patrick Goubau Tel.: +32(0)2 764 54 92 e-mail: [email protected] Université Catholique de Louvain, Cliniques Universitaires Saint-Luc Laboratoire de Référence SIDA Unité de Microbiologie Avenue Hippocrate 5492 1200 Bruxelles Tel.: +32 (0)2 764 54 92 Fax: +32 (0)2 764 54 22 Cliquez ici pour visiter le site LRS. Katholieke Universiteit Leuven, Universitaire Ziekenhuizen Leuven Marc Van Ranst Katholieke Universiteit Leuven, Universitaire Ziekenhuizen Leuven Zone Medische Diagnostiek, Activiteitencentrum AIDS Referentie Laboratorium Gasthuisberg - CDG8 Herestraat 49 3000 Leuven Tel.: +32 (0)16 34 79 08 Fax: +32 (0)16 34 79 00 Scientific Institute of Public Health (IPH, WIV-ISP) André Sasse (sécretariat scientifique) Tel.: +32 (0)2 642 50 39 e-mail: [email protected] Institut Scientifique de Santé Publique - Wetenschappelijk Instituut Volksgezondheid Public Health and Surveillance - Infectious Diseases Unit Rue Juliette Wytsmanstraat 14 1050 Brussels Cliquez ici pour visiter le site web de l’ISP. Les pages ISP de l’unité des Maladies Infectieuses se trouvent ici. Mise à jour 18/11/2014
