Pharmacovigilance Info n° 9 (juillet 2009)

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PHARMACOVIGILANCE INFO
PHARMACOVIGILANCE INFO
N°9
N°9
N°9 -
-
- JUILLET 2009
JUILLET 2009
JUILLET 2009
Centre Régional de Pharmacovigilance
et d’Information sur les Médicaments
et services de Pharmacologie et Pharmacologie Clinique
CHU
Centre de Biologie
58, Rue Montalembert – BP 69
63003 CLERMONT-FERRAND Cedex 01
℡: 04.73.75.48.31 – Fax: [phone]
E-mail: [e-mail]
Le Centre de Pharmacovigilance a pour
mission de répondre à vos questions sur les
médicaments et de recueillir et analyser vos
notifications d’effets indésirables.
Les effets indésirables graves ou inattendus
doivent obligatoirement être déclarés au
Centre Régional de Pharmacovigilance
(article R5144-19 du Code de la Santé
Publique).
SOMMAIRE
● Les actualités de pharmacovigilance p 2
● Forum : le millepertuis
► Présentation, botanique p 3
► Pharmacologie clinique p 4
► Tableau des principales interactions p 5
► Pharmacovigilance p 6
► Conclusion p 7
● Cas de pharmacovigilance :
risédronate et ulcérations buccales p 8
● Actualités régionales
Compte-rendu de la 4e Journée Régionale
de Pharmacovigilance p 9
● Déclaration : fiche Cerfa p 13
ÉDITORIAL
Retrait européen du dextropropoxyphène :
une mesure adaptée à la France ?
Le 25 juin dernier, suite à de nombreux décès survenus dans un
contexte d’intoxication, en Suède et en Grande-Bretagne, l’Agence
européenne du médicament (EMEA) a réévalué le rapport béné-
fice / risque du dextropropoxyphène et décidé de recommander son
retrait dans toute l’UE.
En France, le DXP associé au paracétamol et parfois à la caféine,
est un antalgique de palier II commercialisé depuis 1964 sur pres-
cription médicale. Son indication actuelle est « le traitement des
douleurs modérées à intenses et (ou) ne répondant pas à l’utilisation
d’antalgiques seuls ».
S’il est vrai que cette association n’a pas fait la preuve d’une effica-
cité supérieure à celle du paracétamol seul pris à posologie opti-
male, son profil de pharmacovigilance est, en France, peu préoccu-
pant. En 2005, suite aux retraits britannique et suédois, une enquête
menée auprès des centres anti-poison a retrouvé un nombre de dé-
cès très inférieur dans notre pays. En 2006, une seconde enquête a
comparé la toxicité des antalgiques de palier II en termes de com-
plications cardiorespiratoires et de convulsions ; le paracétamol-
DXP s’est révélé plus toxique que le paracétamol-codéine, mais
moins que le tramadol.
Les décès suédois et britanniques sont liés à des surdosages volontaires ou accidentels, favorisés par des raisons
culturelles - les médicaments « de choix » pour une tentative de suicide diffèrent d’un pays à l’autre - et pratiques :
flacons-vrac contenant une dose totale de DXP plus importante que celle contenu dans les blisters délivrés en
France sur prescription médicale non renouvelable (liste I), présentation qui se prête moins à une consommation
massive.
Pour toutes ces raisons, l’AFSSAPS n’était pas favorable au retrait de cette association.
Si l’avis de l’EMEA est suivi par la Commission Européenne, il aura valeur contraignante pour tous les états mem-
bres de l’UE. Le retrait du marché serait alors organisé sur environ un an. L’AFSSaPS chargera un groupe d’experts
de définir les alternatives, et étudie par ailleurs la possibilité d’un accès restreint à la prescription de paracétamol-
DXP pour les cas où il n’y aurait pas d’alternatives possibles.
Cette substitution ne sera pas sans poser quelques problèmes (rupture d’un équilibre thérapeutique, choix de pro-
duits à tolérance inégale...). Une surveillance accrue est légitime,
Nous vous appelons à nous rapporter tout problème rencontré lors de telles substitutions.
A. Perrazi

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ACTUALITÉS DE PHARMACOVIGILANCE
INFOS AFSSaPS
Une nouvelle fiche de questions / réponses pour vos patients sous AVK
Cette publication de mai 2009 expose le traitement et son suivi, l’importance d’une bonne observance, et donne
aux patients des moyens de prévenir, détecter et réagir précocement aux effets indésirables notamment hémorra-
giques.
Ce document de 6 pages est disponible, comme d’autres (traitement par statines, anti-inflammatoires, antidépres-
seurs…) dans la partie dédiée au grand public du site Internet de l’AFSSaPS, section Questions / réponses, ou
en accès direct : http://www.afssaps.fr/var/afssaps_site/storage/original/application/
fa4f250a5847152f27000746ef02baa5.pdf
Mise à jour du thésaurus des interactions médicamenteuses
Parmi les nouvelles interactions recensées, deux concernent le millepertuis qui est largement abordé dans ce
bulletin. Ces deux interactions ne figurent pas dans le Vidal.
• millepertuis + vérapamil (ISOPTINE* et génériques, indication HTA ou angor instable)) = contre-indication
• millepertuis + ivabradine (PROCORALAN*, indication angor instable) = association déconseillée
Les autres contre-indications :
• Ivabradine + josamycine
et
• Ivabradine + inhibiteurs puissants du CYP3A4 : augmentation des taux sériques, donc du potentiel de toxicité
- antifongiques azolés : kétoconazole, itraconazole, posaconazole, voriconazole
- certains macrolides : érythromycine, clarithromycine, télithromycine
- inhibiteurs de protéases notamment ritonavir et nelfinavir.
L’association est déconseillée avec les autres inhibiteurs (y compris le jus de pamplemousse) ou inducteurs enzy-
matiques.
• cinacalcet (MIMPARA*, antithyroïdien) + dextrométhorphane : augmentation +++ des taux de dextrométor-
phane.
Le détail des modifications du 30 juin 2009 et le thésaurus dans son intégralité sont accessibles sur le site
Internet de l’AFSSaPS dans la partie dédiée aux professionnels de santé, section Dossiers thématiques.
Accès direct au téléchargement :
http://www.afssaps.fr/var/afssaps_site/storage/original/application/91686025dcbabd76df6d917c10bd199f.pdf
Erreur médicamenteuse : délivrance de LAMICTAL (lamotrigine) au lieu de LAMISIL (terbinafine)
Plusieurs cas ont été signalés à l’AFSSaPS. Il s’agit d’erreurs de délivrance qui ont parfois été lourdes de consé-
quences pour les patients, avec la survenue de graves effets indésirables cutanés type syndrome de Stevens-
Johnson. Il s’agit d’effets indésirables connus de la lamotrigine, survenant notamment dans les premières semai-
nes de traitement et favorisés par une posologie initiale importante et/ou un schéma d’augmentation des doses
non respecté.
Or la posologie habituelle d’un traitement oral par terbinafine est de 250 mg par jour, alors que la
lamotrigine n’est généralement pas initiée à plus de 25 mg par jour.
L’attention des professionnels de santé doit être attirée sur ce risque de confusion. Les pharmaciens ne doivent
pas hésiter à vérifier auprès du médecin, lequel peut aussi prescrire en DCI.

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FORUM : LE MILLEPERTUIS, ANTIDÉPRESSEUR D’ORIGINE VÉGÉTALE ?
MYTHE ET RÉALITÉ
J. Fialip, R. Dumas, O. Lorabi — Centre Régional de Pharmacovigilance
J.-L. Lamaison — Laboratoire de Pharmacognosie et de Phytothérapie
PRÉSENTATION
Le millepertuis (Hypericum Perforatum ou herbe de la Saint Jean ou Saint John’s Wort en Anglais ou Johannis-
kraut en Allemand) est une des plus anciennes plantes médicinales. Elle était déjà utilisée dans l’antiquité.
Au Moyen Âge, le millepertuis était réputé pour éloigner les esprits diaboliques et les sorcières. On l’avait baptisé
alors "Fuga demonium" (chasse-diable). À cette époque, la dépression et les autres formes de troubles mentaux
ainsi que la tristesse, la culpabilité et l’anxiété étaient considérées comme des possessions diaboliques.
Depuis le XVI
e
siècle et jusqu’au milieu du XX
e
siècle, la médecine Européenne traditionnelle le destinait au traite-
ment des cas de dépression, d’hystérie et de troubles psychosomatiques.
En 1984, le millepertuis bénéficie, en Allemagne, du statut officiel de médicament destiné au "traitement de l'hu-
meur dépressive et de l'anxiété" et délivré sur prescription médicale.
En France, de nombreux produits à base de millepertuis sont commercialisés dans les magasins de diététique,
supermarchés ou accessibles sur Internet et par correspondance et depuis 2002, le millepertuis par voie orale a
son AMM dans l’indication « manifestations dépressives légères et transitoires ». Le millepertuis est commerciali-
sé en vente libre sous 4 noms de spécialités : ARKOGELULES MILLEPERTUIS
®
, MILDAC
®
, PROCALMIL
®
,
PROSOFT
®
.
Le terme “manifestations dépressives légères et transitoires » (MDLT) a été proposé par des psychiatres pour
décrire l’un des nombreux aspects de la dépression. Elles se définissent comme des symptômes se situant “sous
le seuil” de la dépression vraie, c’est-à-dire ne répondant pas aux critères de la dépression caractérisée autre-
ment appelée épisode dépressif majeur. De ce fait, elles sont le plus souvent mal prises en charge bien que leur
retentissement psychosocial soit loin d’être négligeable.
Botanique et composition chimique
Le millepertuis est une herbe vivace très commune, surtout en plaine, dans tout l’hémisphère nord tempéré.
C’est une plante herbacée de 20 à 80 cm à tige raide,
rameuse et présentant deux côtes longitudinales. Les
feuilles sont sessiles, ovales, ponctuées de noir sur les
bords ; elles présentent sur toute leur surface de nom-
breuses petites poches sécrétrices, translucides, visibles
par transparence comme des perforations, d’ où le terme
générique millepertuis ou l’épithète perforatum. Les
fleurs jaune vif portent de petites glandes pleines d’un
suc rouge et leur épanouissement coïncide avec l’arri-
vée de l’été, jour de la Saint Jean : c’est ce qui lui doit
son nom populaire d’herbe de la Saint Jean.
La partie utilisée est constituée par les sommités fleu-
ries.
La plante renferme notamment des polyphénols, en
quantités très importantes, de 3 types :
• des flavonoïdes (5 à 16% en masse sèche), dont
l’hypéroside ou hypérine (galactoside du quercétol),
le principal étant la 3,8-biapigénine,
• des dérivés du phloroglucinol (1 à 20%),
dont l’hyperforine, très instable, surtout présente
dans les poches translucides,
• des naphtodianthrones en plus faibles quantités
(env. 0,1%), dont l’ hypéricine, colorée en rouge
brun, teintant ainsi les glandes des fleurs.
Parmi les composés phénoliques, les hypéricines, min.
0,08% pour la Pharmacopée Européenne 6, ne sont pas forcément les traceurs de choix.

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PHARMACOLOGIE
Mécanisme d’action
Il a été suggéré initialement que l’effet «antidépresseur» de l’extrait de millepertuis était en rapport avec l’action
inhibitrice des monoamines oxydases (IMAO) de l’hypéricine(1). Mais cette activité obtenue in vitro à dose très
forte était trop faible pour avoir un impact clinique.
Il a été montré ultérieurement (2) qu’un extrait de millepertuis inhibait la recapture de la sérotonine, de la noradré-
naline et de la dopamine par un mécanisme différent de celui des antidépresseurs classiques en modifiant les
concentrations intracellulaires en ions H+ et Na+ et/ou le stockage du neurotransmetteur dans les vésicules.
Cette inhibition est obtenue in vitro avec des concentrations nanomolaires d’hyperforine.
L’administration répétée d’hyperforine modifie la densité des récepteurs adrénergiques et sérotoninergiques corti-
caux.
Une action au niveau des récepteurs sigma situés dans le cerveau et impliqués dans la régulation de l’émotion
(3,4) a également été évoquée. L’hypéricine et la pseudo-hypéricine inhibent la liaison des ligands sigma à leur
récepteur.
Ainsi, l’action du millepertuis est le résultat des effets de plusieurs composés de l’extrait, biologiquement actifs et
susceptibles d’agir en synergie. Il s’agit des dérivés du phloroglucinol dont l’hyperforine, des naphtodianthrones
dont l’hypéricine, des composés phénoliques et en particulier des flavonoïdes. Les extraits de millepertuis desti-
nés à un usage pharmaceutique par voie orale devraient mentionner leur composition en ces trois principes ac-
tifs, étant donné que la standardisation en hypericine seule, comme il est d’usage en Allemagne, ne garantit pas
l’effet de ces extraits dans le traitement des manifestations dépressives.
Pharmacologie clinique
La durée de la majorité des études publiées (comparant l’efficacité des extraits de Hypericum Perforatum à celle
d’antidépresseurs synthétiques, ou versus placebo) n’excède généralement pas 8 semaines (5) alors que la plu-
part des études sur les traitements antidépresseurs sont menées sur une durée substantiellement plus longue,
afin d’évaluer l’efficacité à long terme, notamment concernant la survenue de rechutes dépressives. Néanmoins,
l’efficacité du millepertuis chez les patients souffrant de symptômes dépressifs légers à modérés - sans remplir
les critères de l’épisode dépressif majeur, et sans risque suicidaire identifié - a été reconnue. Il semblerait égale-
ment que les traitements à base d’extrait de millepertuis soient moins pourvoyeurs d’effets indésirables
(symptômes gastro-intestinaux : 0.6%, réactions allergiques : 0.5%, fatigue : 0.4%) (6) dans cette indication, et
aussi efficaces que les antidépresseurs tels que les inhibiteurs spécifiques de la recapture de la sérotonine
(ISRS) par exemple (7).
La revue systématique publiée, fin 2008, par la Collaboration Cochrane (www.cochrane.org) montre des résultats
similaires : une efficacité supérieure au placebo sur l’amélioration des symptômes dépressifs sans différence
dans le risque d’arrêt pour effet indésirable et pas d’efficacité supérieure aux antidépresseurs imipraminiques ou
sérotoninergiques mais moins d’arrêt pour effet indésirable. Néanmoins il existe des biais notamment la non
évaluation des résultats en fonction de la gravité de la dépression et l’utilisation de comparateurs à doses trop
faibles.
Les effets indésirables mentionnés dans le dictionnaire Vidal correspondent à des syndromes sérotoninergiques
rapportés chez des patients traités de façon concomitante par un antidépresseur ISRS (cf infra). Il est également
fait état de la possibilité de survenue de troubles digestifs et de réactions cutanées à type de photosensibilisation.
Ces données, combinées à la nature phytopharmaceutique du produit et la représentation que l’on se fait de la
phytothérapie, contribueraient à une meilleure acceptabilité du traitement chez les personnes souffrant de dé-
pression, ainsi qu’à une meilleure tolérance, en théorie, surtout chez les personnes âgées.
Interactions médicamenteuses
En fait tous les extraits de millepertuis présentent un effet inducteur enzymatique qui diminue l’effet de nombreux
médicaments associés. Cet effet entraîne une diminution de la concentration plasmatique des médicaments habi-
tuellement dégradés par le système des cytochromes, d’où une diminution de l’effet thérapeutique attendu. A l’in-
verse lors de la diminution ou de l’arrêt des doses de millepertuis des signes de surdosage et des manifesta-
tions toxiques peuvent apparaître.
Les médicaments concernés dont l’activité est diminuée sont notamment les anticoagulants (risque de throm-
bose), les contraceptifs oraux (risque de grossesse non désirée), les antiprotéases (risque de multiplication du
virus HIV) et certains antiépileptiques ou thymorégulateurs (8) (topiramate, acide valproïque, valpromide par
exemple)(risque de convulsions). Des interactions graves ont été observées avec les immunosuppresseurs : ci-
closporine et tacrolimus, entrainant une chute des taux et des épisodes de rejet de greffe chez des transplantés
(9).

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Tableau des principales interactions médicamenteuses
(d’après Vidal 2009)
Risque
Anticoagulants oraux
Diminution de la concentration plasmatique
du médicament associé au millepertuis ou
de son métabolite actif  risque de baisse
d’efficacité voire d’annulation de l’effet.
En cas d’association fortuite, ne pas inter-
rompre brutalement la prise de millepertuis
mais contrôler la concentration plasmatique
du médicament associé avant et après l’ar-
rêt progressif du millepertuis.
Anticonvulsivants sauf CBZ
(déconseillée), gabapentine et viga-
batrine
Contraceptifs oraux
Digoxine
Immunosuppresseurs (ciclosporine,
tacrolimus, sirolimus)
Inhibiteurs de protéases ((fos)
amprénavir, atazanavir, indinavir,
lopinavir, nelfinavir, ritonavir, sa-
quinavir)
Irinotécan
Théophylline
Inhibiteurs des tyrosine-kinases
(erlotinib, gefitinib, imatinib, lapati-
nib, sorafenib, sunitinib)
Déconseillées
Carbamazépine
Télithromycine
Aprépitant
Cyprotérone
Interactions pharmacodynamiques nécessitant des précautions d’emploi
Antidépresseurs inhibiteurs de la
recapture de la sérotonine
(fluoxétine, paroxétine, sertraline,
citalopram, fluvoxamine)
Risque de syndrome sérotoninergique
(diarrhée, tachycardie, sueurs, tremble-
ment, confusion voire coma).
Surveillance clinique régulière.
IMAO non sélectif (iproniazide)
IMAO sélectif A (moclobémide, to-
loxatone)
Linézolide
Interactions pharmacocinétiques :
Contre-indiquées
Des cas de syndrome sérotoninergique (associant nausées, vertiges, céphalées, anxiété, douleurs abdominales,
agitation, confusion mentale) ont également été rapportés dans la littérature chez des patients âgés traités de
façon concomitante notamment par un antidépresseur inhibiteur de la recapture de la sérotonine.
En France, la disponibilité du millepertuis en vente libre doit inciter tous les praticiens médecins et pharmaciens à
s’assurer de l’absence de co-prescription médicamenteuse contre-indiquant son utilisation chez les patients
concernés. En cas de délivrance d’un antidépresseur de synthèse, ces praticiens doivent mettre en garde les
patients contre les risques de l’association avec le millepertuis. La revue Prescrire (mai 2004, n°250, p362-368)
concluait pour le millepertuis : «au mieux une légère efficacité, mais de nombreuse interactions à prendre en
compte ».
Le dernier Thesaurus des interactions médicamenteuses de l’AFSSaPS
• ajoute une contre-indication pour l’association au vérapamil (ISOPTINE* et génériques) : diminution des
taux plasmatiques
• déconseille l’association à l’ivabradine (PROCORALAN*) dont les taux plasmatiques sont abaissés par
augmentation de son métabolisme par le millepertuis.