Pharmacovigilance Info n° 9 (juillet 2009)

PHARMACOVIGILANCE INFO
N°9 - JUILLET 2009
Centre Régional de Pharmacovigilance
et d’Information sur les Médicaments
et services de Pharmacologie et Pharmacologie Clinique
CHU
Centre de Biologie
58, Rue Montalembert – BP 69
63003 CLERMONT-FERRAND Cedex 01
℡: 04.73.75.48.31 – Fax: 04.73.75.48.32
E-mail: [email protected]
SOMMAIRE
Le Centre de Pharmacovigilance a pour
mission de répondre à vos questions sur les
médicaments et de recueillir et analyser vos
notifications d’effets indésirables.
Les effets indésirables graves ou inattendus
doivent obligatoirement être déclarés au
Centre Régional de Pharmacovigilance
(article R5144-19 du Code de la Santé
Publique).
ÉDITORIAL
Retrait européen du dextropropoxyphène :
une mesure adaptée à la France ?
● Les actualités de pharmacovigilance
p2
● Forum : le millepertuis
► Présentation, botanique
► Pharmacologie clinique
► Tableau des principales interactions
► Pharmacovigilance
► Conclusion
p3
p4
p5
p6
p7
● Cas de pharmacovigilance :
risédronate et ulcérations buccales
p8
● Actualités régionales
Compte-rendu de la 4e Journée Régionale
de Pharmacovigilance
p9
● Déclaration : fiche Cerfa
p 13
Le 25 juin dernier, suite à de nombreux décès survenus dans un
contexte d’intoxication, en Suède et en Grande-Bretagne, l’Agence
européenne du médicament (EMEA) a réévalué le rapport bénéfice / risque du dextropropoxyphène et décidé de recommander son
retrait dans toute l’UE.
En France, le DXP associé au paracétamol et parfois à la caféine,
est un antalgique de palier II commercialisé depuis 1964 sur prescription médicale. Son indication actuelle est « le traitement des
douleurs modérées à intenses et (ou) ne répondant pas à l’utilisation
d’antalgiques seuls ».
S’il est vrai que cette association n’a pas fait la preuve d’une efficacité supérieure à celle du paracétamol seul pris à posologie optimale, son profil de pharmacovigilance est, en France, peu préoccupant. En 2005, suite aux retraits britannique et suédois, une enquête
menée auprès des centres anti-poison a retrouvé un nombre de décès très inférieur dans notre pays. En 2006, une seconde enquête a
comparé la toxicité des antalgiques de palier II en termes de complications cardiorespiratoires et de convulsions ; le paracétamolDXP s’est révélé plus toxique que le paracétamol-codéine, mais
moins que le tramadol.
Les décès suédois et britanniques sont liés à des surdosages volontaires ou accidentels, favorisés par des raisons
culturelles - les médicaments « de choix » pour une tentative de suicide diffèrent d’un pays à l’autre - et pratiques :
flacons-vrac contenant une dose totale de DXP plus importante que celle contenu dans les blisters délivrés en
France sur prescription médicale non renouvelable (liste I), présentation qui se prête moins à une consommation
massive.
Pour toutes ces raisons, l’AFSSAPS n’était pas favorable au retrait de cette association.
Si l’avis de l’EMEA est suivi par la Commission Européenne, il aura valeur contraignante pour tous les états membres de l’UE. Le retrait du marché serait alors organisé sur environ un an. L’AFSSaPS chargera un groupe d’experts
de définir les alternatives, et étudie par ailleurs la possibilité d’un accès restreint à la prescription de paracétamolDXP pour les cas où il n’y aurait pas d’alternatives possibles.
Cette substitution ne sera pas sans poser quelques problèmes (rupture d’un équilibre thérapeutique, choix de produits à tolérance inégale...). Une surveillance accrue est légitime,
Nous vous appelons à nous rapporter tout problème rencontré lors de telles substitutions.
A. Perrazi
1
ACTUALITÉS DE PHARMACOVIGILANCE
INFOS AFSSaPS
Une nouvelle fiche de questions / réponses pour vos patients sous AVK
Cette publication de mai 2009 expose le traitement et son suivi, l’importance d’une bonne observance, et donne
aux patients des moyens de prévenir, détecter et réagir précocement aux effets indésirables notamment hémorragiques.
Ce document de 6 pages est disponible, comme d’autres (traitement par statines, anti-inflammatoires, antidépresseurs…) dans la partie dédiée au grand public du site Internet de l’AFSSaPS, section Questions / réponses, ou
en accès direct : http://www.afssaps.fr/var/afssaps_site/storage/original/application/
fa4f250a5847152f27000746ef02baa5.pdf
Mise à jour du thésaurus des interactions médicamenteuses
Parmi les nouvelles interactions recensées, deux concernent le millepertuis qui est largement abordé dans ce
bulletin. Ces deux interactions ne figurent pas dans le Vidal.
• millepertuis + vérapamil (ISOPTINE* et génériques, indication HTA ou angor instable)) = contre-indication
• millepertuis + ivabradine (PROCORALAN*, indication angor instable) = association déconseillée
Les autres contre-indications :
• Ivabradine + josamycine
et
• Ivabradine + inhibiteurs puissants du CYP3A4 : augmentation des taux sériques, donc du potentiel de toxicité
- antifongiques azolés : kétoconazole, itraconazole, posaconazole, voriconazole
- certains macrolides : érythromycine, clarithromycine, télithromycine
- inhibiteurs de protéases notamment ritonavir et nelfinavir.
L’association est déconseillée avec les autres inhibiteurs (y compris le jus de pamplemousse) ou inducteurs enzymatiques.
• cinacalcet (MIMPARA*, antithyroïdien) + dextrométhorphane : augmentation +++ des taux de dextrométorphane.
Le détail des modifications du 30 juin 2009 et le thésaurus dans son intégralité sont accessibles sur le site
Internet de l’AFSSaPS dans la partie dédiée aux professionnels de santé, section Dossiers thématiques.
Accès direct au téléchargement :
http://www.afssaps.fr/var/afssaps_site/storage/original/application/91686025dcbabd76df6d917c10bd199f.pdf
Erreur médicamenteuse : délivrance de LAMICTAL (lamotrigine) au lieu de LAMISIL (terbinafine)
Plusieurs cas ont été signalés à l’AFSSaPS. Il s’agit d’erreurs de délivrance qui ont parfois été lourdes de conséquences pour les patients, avec la survenue de graves effets indésirables cutanés type syndrome de StevensJohnson. Il s’agit d’effets indésirables connus de la lamotrigine, survenant notamment dans les premières semaines de traitement et favorisés par une posologie initiale importante et/ou un schéma d’augmentation des doses
non respecté.
Or la posologie habituelle d’un traitement oral par terbinafine est de 250 mg par jour, alors que la
lamotrigine n’est généralement pas initiée à plus de 25 mg par jour.
L’attention des professionnels de santé doit être attirée sur ce risque de confusion. Les pharmaciens ne doivent
pas hésiter à vérifier auprès du médecin, lequel peut aussi prescrire en DCI.
2
FORUM : LE MILLEPERTUIS, ANTIDÉPRESSEUR D’ORIGINE VÉGÉTALE ?
MYTHE ET RÉALITÉ
J. Fialip, R. Dumas, O. Lorabi — Centre Régional de Pharmacovigilance
J.-L. Lamaison — Laboratoire de Pharmacognosie et de Phytothérapie
PRÉSENTATION
Le millepertuis (Hypericum Perforatum ou herbe de la Saint Jean ou Saint John’s Wort en Anglais ou Johanniskraut en Allemand) est une des plus anciennes plantes médicinales. Elle était déjà utilisée dans l’antiquité.
Au Moyen Âge, le millepertuis était réputé pour éloigner les esprits diaboliques et les sorcières. On l’avait baptisé
alors "Fuga demonium" (chasse-diable). À cette époque, la dépression et les autres formes de troubles mentaux
ainsi que la tristesse, la culpabilité et l’anxiété étaient considérées comme des possessions diaboliques.
Depuis le XVIe siècle et jusqu’au milieu du XXe siècle, la médecine Européenne traditionnelle le destinait au traitement des cas de dépression, d’hystérie et de troubles psychosomatiques.
En 1984, le millepertuis bénéficie, en Allemagne, du statut officiel de médicament destiné au "traitement de l'humeur dépressive et de l'anxiété" et délivré sur prescription médicale.
En France, de nombreux produits à base de millepertuis sont commercialisés dans les magasins de diététique,
supermarchés ou accessibles sur Internet et par correspondance et depuis 2002, le millepertuis par voie orale a
son AMM dans l’indication « manifestations dépressives légères et transitoires ». Le millepertuis est commercialisé en vente libre sous 4 noms de spécialités : ARKOGELULES MILLEPERTUIS®, MILDAC®, PROCALMIL®,
PROSOFT®.
Le terme “manifestations dépressives légères et transitoires » (MDLT) a été proposé par des psychiatres pour
décrire l’un des nombreux aspects de la dépression. Elles se définissent comme des symptômes se situant “sous
le seuil” de la dépression vraie, c’est-à-dire ne répondant pas aux critères de la dépression caractérisée autrement appelée épisode dépressif majeur. De ce fait, elles sont le plus souvent mal prises en charge bien que leur
retentissement psychosocial soit loin d’être négligeable.
Botanique et composition chimique
Le millepertuis est une herbe vivace très commune, surtout en plaine, dans tout l’hémisphère nord tempéré.
C’est une plante herbacée de 20 à 80 cm à tige raide,
rameuse et présentant deux côtes longitudinales. Les
feuilles sont sessiles, ovales, ponctuées de noir sur les
bords ; elles présentent sur toute leur surface de nombreuses petites poches sécrétrices, translucides, visibles
par transparence comme des perforations, d’ où le terme
générique millepertuis ou l’épithète perforatum. Les
fleurs jaune vif portent de petites glandes pleines d’un
suc rouge et leur épanouissement coïncide avec l’arrivée de l’été, jour de la Saint Jean : c’est ce qui lui doit
son nom populaire d’herbe de la Saint Jean.
La partie utilisée est constituée par les sommités fleuries.
La plante renferme notamment des polyphénols, en
quantités très importantes, de 3 types :
• des flavonoïdes (5 à 16% en masse sèche), dont
l’hypéroside ou hypérine (galactoside du quercétol),
le principal étant la 3,8-biapigénine,
• des dérivés du phloroglucinol (1 à 20%),
dont l’hyperforine, très instable, surtout présente
dans les poches translucides,
• des naphtodianthrones en plus faibles quantités
(env. 0,1%), dont l’ hypéricine, colorée en rouge
brun, teintant ainsi les glandes des fleurs.
Parmi les composés phénoliques, les hypéricines, min.
0,08% pour la Pharmacopée Européenne 6, ne sont pas forcément les traceurs de choix.
3
PHARMACOLOGIE
Mécanisme d’action
Il a été suggéré initialement que l’effet «antidépresseur» de l’extrait de millepertuis était en rapport avec l’action
inhibitrice des monoamines oxydases (IMAO) de l’hypéricine(1). Mais cette activité obtenue in vitro à dose très
forte était trop faible pour avoir un impact clinique.
Il a été montré ultérieurement (2) qu’un extrait de millepertuis inhibait la recapture de la sérotonine, de la noradrénaline et de la dopamine par un mécanisme différent de celui des antidépresseurs classiques en modifiant les
concentrations intracellulaires en ions H+ et Na+ et/ou le stockage du neurotransmetteur dans les vésicules.
Cette inhibition est obtenue in vitro avec des concentrations nanomolaires d’hyperforine.
L’administration répétée d’hyperforine modifie la densité des récepteurs adrénergiques et sérotoninergiques corticaux.
Une action au niveau des récepteurs sigma situés dans le cerveau et impliqués dans la régulation de l’émotion
(3,4) a également été évoquée. L’hypéricine et la pseudo-hypéricine inhibent la liaison des ligands sigma à leur
récepteur.
Ainsi, l’action du millepertuis est le résultat des effets de plusieurs composés de l’extrait, biologiquement actifs et
susceptibles d’agir en synergie. Il s’agit des dérivés du phloroglucinol dont l’hyperforine, des naphtodianthrones
dont l’hypéricine, des composés phénoliques et en particulier des flavonoïdes. Les extraits de millepertuis destinés à un usage pharmaceutique par voie orale devraient mentionner leur composition en ces trois principes actifs, étant donné que la standardisation en hypericine seule, comme il est d’usage en Allemagne, ne garantit pas
l’effet de ces extraits dans le traitement des manifestations dépressives.
Pharmacologie clinique
La durée de la majorité des études publiées (comparant l’efficacité des extraits de Hypericum Perforatum à celle
d’antidépresseurs synthétiques, ou versus placebo) n’excède généralement pas 8 semaines (5) alors que la plupart des études sur les traitements antidépresseurs sont menées sur une durée substantiellement plus longue,
afin d’évaluer l’efficacité à long terme, notamment concernant la survenue de rechutes dépressives. Néanmoins,
l’efficacité du millepertuis chez les patients souffrant de symptômes dépressifs légers à modérés - sans remplir
les critères de l’épisode dépressif majeur, et sans risque suicidaire identifié - a été reconnue. Il semblerait également que les traitements à base d’extrait de millepertuis soient moins pourvoyeurs d’effets indésirables
(symptômes gastro-intestinaux : 0.6%, réactions allergiques : 0.5%, fatigue : 0.4%) (6) dans cette indication, et
aussi efficaces que les antidépresseurs tels que les inhibiteurs spécifiques de la recapture de la sérotonine
(ISRS) par exemple (7).
La revue systématique publiée, fin 2008, par la Collaboration Cochrane (www.cochrane.org) montre des résultats
similaires : une efficacité supérieure au placebo sur l’amélioration des symptômes dépressifs sans différence
dans le risque d’arrêt pour effet indésirable et pas d’efficacité supérieure aux antidépresseurs imipraminiques ou
sérotoninergiques mais moins d’arrêt pour effet indésirable. Néanmoins il existe des biais notamment la non
évaluation des résultats en fonction de la gravité de la dépression et l’utilisation de comparateurs à doses trop
faibles.
Les effets indésirables mentionnés dans le dictionnaire Vidal correspondent à des syndromes sérotoninergiques
rapportés chez des patients traités de façon concomitante par un antidépresseur ISRS (cf infra). Il est également
fait état de la possibilité de survenue de troubles digestifs et de réactions cutanées à type de photosensibilisation.
Ces données, combinées à la nature phytopharmaceutique du produit et la représentation que l’on se fait de la
phytothérapie, contribueraient à une meilleure acceptabilité du traitement chez les personnes souffrant de dépression, ainsi qu’à une meilleure tolérance, en théorie, surtout chez les personnes âgées.
Interactions médicamenteuses
En fait tous les extraits de millepertuis présentent un effet inducteur enzymatique qui diminue l’effet de nombreux
médicaments associés. Cet effet entraîne une diminution de la concentration plasmatique des médicaments habituellement dégradés par le système des cytochromes, d’où une diminution de l’effet thérapeutique attendu. A l’inverse lors de la diminution ou de l’arrêt des doses de millepertuis des signes de surdosage et des manifestations toxiques peuvent apparaître.
Les médicaments concernés dont l’activité est diminuée sont notamment les anticoagulants (risque de thrombose), les contraceptifs oraux (risque de grossesse non désirée), les antiprotéases (risque de multiplication du
virus HIV) et certains antiépileptiques ou thymorégulateurs (8) (topiramate, acide valproïque, valpromide par
exemple)(risque de convulsions). Des interactions graves ont été observées avec les immunosuppresseurs : ciclosporine et tacrolimus, entrainant une chute des taux et des épisodes de rejet de greffe chez des transplantés
(9).
4
Des cas de syndrome sérotoninergique (associant nausées, vertiges, céphalées, anxiété, douleurs abdominales,
agitation, confusion mentale) ont également été rapportés dans la littérature chez des patients âgés traités de
façon concomitante notamment par un antidépresseur inhibiteur de la recapture de la sérotonine.
En France, la disponibilité du millepertuis en vente libre doit inciter tous les praticiens médecins et pharmaciens à
s’assurer de l’absence de co-prescription médicamenteuse contre-indiquant son utilisation chez les patients
concernés. En cas de délivrance d’un antidépresseur de synthèse, ces praticiens doivent mettre en garde les
patients contre les risques de l’association avec le millepertuis. La revue Prescrire (mai 2004, n°250, p362-368)
concluait pour le millepertuis : «au mieux une légère efficacité, mais de nombreuse interactions à prendre en
compte ».
Tableau des principales interactions médicamenteuses
(d’après Vidal 2009)
Risque
Interactions pharmacocinétiques :
Contre-indiquées
Anticoagulants oraux
Anticonvulsivants sauf CBZ
(déconseillée), gabapentine et vigabatrine
Contraceptifs oraux
Digoxine
Immunosuppresseurs (ciclosporine,
tacrolimus, sirolimus)
Inhibiteurs de protéases ((fos)
amprénavir, atazanavir, indinavir,
lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir)
Irinotécan
Théophylline
Inhibiteurs des tyrosine-kinases
(erlotinib, gefitinib, imatinib, lapatinib, sorafenib, sunitinib)
Diminution de la concentration plasmatique
du médicament associé au millepertuis ou
de son métabolite actif risque de baisse
d’efficacité voire d’annulation de l’effet.
En cas d’association fortuite, ne pas interrompre brutalement la prise de millepertuis
mais contrôler la concentration plasmatique
du médicament associé avant et après l’arrêt progressif du millepertuis.
Déconseillées
Carbamazépine
Télithromycine
Aprépitant
Cyprotérone
Interactions pharmacodynamiques nécessitant des précautions d’emploi
Antidépresseurs inhibiteurs de la
recapture de la sérotonine
(fluoxétine, paroxétine, sertraline,
citalopram, fluvoxamine)
IMAO non sélectif (iproniazide)
IMAO sélectif A (moclobémide, toloxatone)
Linézolide
Risque de syndrome sérotoninergique
(diarrhée, tachycardie, sueurs, tremblement, confusion voire coma).
Surveillance clinique régulière.
Le dernier Thesaurus des interactions médicamenteuses de l’AFSSaPS
•
ajoute une contre-indication pour l’association au vérapamil (ISOPTINE* et génériques) : diminution des
taux plasmatiques
•
déconseille l’association à l’ivabradine (PROCORALAN*) dont les taux plasmatiques sont abaissés par
augmentation de son métabolisme par le millepertuis.
5
PHARMACOVIGILANCE
Nous rapportons un cas d’interaction olanzapine (ZYPREXA®) et millepertuis (MILDAC®) dans laquelle la diminution des doses de millepertuis a entraîné un effet toxique de l’olanzapine du fait de la suppression de l’induction
enzymatique.
Il s’agit d’une patiente âgée de 43 ans ayant pour antécédents une primo-infection tuberculeuse à l’âge de 2 ans,
souffrant d’une allergie saisonnière et traitée au long cours par olanzapine et chlorazépate dipotassique ( TRANXENE© ) pour un état psychotique évoluant depuis 1986.
La patiente s’automédiquait de façon régulière par millepertuis sous la forme de MILDAC© 300.
Il n’existe pas de notion d’intoxication alcoolique ni tabagique.
Elle est hospitalisée le 21/10/2007 devant la découverte fortuite d’une cytolyse hépatique majeure lors d’un épisode délirant aigu nécessitant une HDT.
L’interrogatoire nous apprend la notion d’une diminution de la posologie du millepertuis depuis 15 jours et l’arrêt
de l’olanzapine depuis quelques jours.
La biologie pratiquée à l’admission retrouve une cytolyse majeure isolée avec des ASAT à 2566 UI/L et des ALAT
à 2063 UI/L. Les phosphatases alcalines restent normales à 137 UI/L.
Les sérologies hépatiques A, B, C sont négatives ; CMV et EBV en faveur d’une infection ancienne.
La recherche des anticorps auto-immuns se révèle également négative.
Enfin, l’échographie abdominale permet d’écarter une dilatation des voies biliaires.
Le traitement par millepertuis et chlorazépate dipotassique est arrêté au moment de l’hospitalisation. Rappelons
l’interruption de l’olanzapine quelques jours avant l’hospitalisation.
L’évolution est rapidement favorable. Le 26/10/2007 : les ASAT sont à 74 et les ALAT à 449.
La patiente est transférée en milieu spécialisé avec un traitement associant RISPERDAL® et TERCIAN®.
Discussion :
1- La méconnaissance de l’interaction entre l’olanzapine et le millepertuis (non rapportée dans le Vidal mais seulement dans un ouvrage de référence) pourrait laisser conclure hâtivement à une hépatotoxicité banale de l’olanzapine.
En effet, la synthèse des données bibliographiques validées concernant l’antipsychotique fait état d’hépatites aigues cytolytiques et/ou cholestatiques. Le mécanisme d’action retenu peut être immuno-allergique ou dose dépendant avec une fourchette de délai d’apparition allant de 3j à 15 mois.
Concernant le chlorazépate dipotassique, l’hépatotoxicité se manifesterait plutôt par des hépatites aigues cholestatiques avec une fourchette de délai d’apparition allant de 2 mois à 3 mois.
Quant au millepertuis, il n’est pas connu pour être hépatotoxique.
2- L’olanzapine est métabolisée au niveau hépatique par conjugaison et oxydation. Son principal métabolite circulant est le 10-N-glucuronide. Les cytochromes P 450-CYP 1 A 2 et P 450- CYP 2D6 entraînent la formation du
métabolite N-desméthyl et du métabolite 2- hydroxy méthyl lesquels ont montré une activité pharmacologique in
vivo significativement plus faible que l’olanzapine. L’activité pharmacologique principale est due à la molécule
mère, l’olanzapine.
Après administration orale, la ½ vie moyenne d’élimination terminale de l’olanzapine chez le sujet sain varie selon l’âge et le sexe. Chez la femme par rapport à l’homme, recevant l’olanzapine par voie orale, la ½ vie d’élimination moyenne est légèrement prolongée (36,7 vs 32,3 h).
Chez les non fumeurs, par rapport aux fumeurs hommes et femmes recevant l’olanzapine par voie orale, la ½ vie
d’élimination est prolongée (36,6 vs 30,4 h).
3- Comme avec tous les inducteurs enzymatiques, l’arrêt ou la diminution du traitement par millepertuis ralentit la
métabolisation et l’élimination du médicament associé, exposant le patient à un risque de surdosage et à la survenue d’effets indésirables. Dans l’interaction olanzapine/millepertuis c’est le cytochrome P450 1A2 qui est en
cause.
D’une manière générale, l’induction enzymatique peut mettre 2 à 3 semaines pour se développer totalement. Elle
persiste pendant un laps de temps du même ordre quand l’inducteur enzymatique est arrêté ou diminué. Les
conséquences cliniques des interactions médicamenteuses par induction enzymatique surviennent parfois à distance de la modification du traitement.
4- Dans notre observation, une hépatotoxicité semble hautement probable, même en l’absence de bilan de sur6
veillance ultérieur. La réduction des doses de millepertuis depuis 15 jours a conduit à une moindre induction enzymatique qui a provoqué une augmentation des concentrations d’olanzapine source d’hépatotoxicité
Cette observation illustre le risque accru d’effet indésirable lié à l’augmentation des concentrations plasmatiques
du traitement associé, au moment de la diminution du traitement par millepertuis.
EN CONCLUSION
L’efficacité du millepertuis n’a pas été démontrée dans le traitement des épisodes dépressifs majeurs caractérisés. Il ne trouve pas sa place dans cette indication.
Connaissant son effet inducteur enzymatique et ses nombreuses interactions aux conséquences parfois graves,
doit-on continuer à l’utiliser dans les syndromes dépressifs mineurs voire les états anxieux et les troubles pychosomatiques ? En effet la balance bénéfice/ risques du millepertuis n’est pas plus favorable que celle des médicaments antidépresseurs.
Les professionnels de santé se doivent d’interroger les patients sur la prise éventuelle de millepertuis lorsque leur
état de santé justifie un traitement au long cours à risque d’interaction, de les informer de ce risque et de notifier
au Centre Régional de Pharmacovigilance les cas retrouvés.
Références :
1. Suzuki, O., Katsumata, Y., Oya, M., Bladt, S., Wagner, H. Inhibition of monoamine oxydase by hypericin. Planta Medica
1984; 50: 272-274
2. Nathan PJ. The experimental and clinical pharmacology of St Johns Wort (Hypericum perforatum L). Mol Psychiatry 1999;
4:33-38
3. Cervo L., Mennini, T., Rozio, M., Canetta, S., Burbassi, S., Guiso, G., Pirono, L., Riva, A., Morazzoni, P., Caccia, S.,
Gobbi, M.. Potential antidepressant properties of IDN 5491 (hyperforin-trimethoxybenzoate) , a semisynthetic ester of hyperforin. European Neuropsychopharmacology 2005; 15:211-218
4. Matsuno, K., Kobayashi, T., Tanaka, M.K., Mita, S.. Sigma 1 receptor subtype is involved in the relief of behavioural despair in the mouse forced swimming test. European Journal of Pharmacology 1996; 312: 267-271.
5. Linde, K., Berner, M., Egger, M., Mulrow, C.. St John’s wort for depression. Meta-analysis of randomised controlled trials.
British Journal of Psychiatry 2008; 186:99-107
6. Woelk, H.,Burkard, G., Grünwald, J., Benefits and risks of the hypericum extract LI 160: drug monitory study with 3250
patients. Journal of geriatric psychiatry and neurology 1994 ; 7(suppl 1) :S34-8
7. Rahimi, R., Nifkar, s., Abdollahi, M.. Efficacy and tolerability of Hypericum perforatum in major depressive disorder in comparison with selective reuptake inhibitors: A meta-analysis. Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry
2009; 33: 118-127
8. Ernst, E.. Second thoughts about safety of St John’s wort. Lancet 1999; 354:2014-15
Barone,GW.,”Herbal supplements: a potential for drug interactions in transplant recipients”. Transplantation 2001,71:239-241
7
UNE OBSERVATION DE PHARMACOVIGILANCE
ULCÉRATIONS BUCCALES SOUS RISÉDRONATE
R. Dumas — Centre Régional de Pharmacovigilance
Il s’agit d’une patiente âgée de 70 ans, ayant pour seul antécédent une chirurgie pour canal lombaire étroit ; traitée au long cours par amitriptyline (LAROXYL*) pour un syndrome dépressif.
Depuis le 20 juin 2007, elle bénéficiait pour une ostéoporose avérée d’un traitement par Risodronate monosodique (ACTONEL*) 35 mg/semaine = 5e et dernière prise le 18/07/07.
Le 07/07/07 : survenue brutale d’ulcérations de la cavité buccale touchant la lèvre inférieure, les joues et les deux
vestibules ; traitées pendant 10 jours sans succès par l’association TRIFLUCAN, FUNGIZONE et bicarbonate.
La patiente est alors adressée en consultation dermatologique le 19/07/07 : le rôle de l’ACTONEL* dans la survenue des ulcérations buccales est alors suspecté et son arrêt définitif est décidé.
Un traitement symptomatique est mis en route associant XYLOCAINE gel, VASELINE et ELUDRIL dilué.
L’évolution est rapidement favorable avec une disparition complète des lésions ; évolution permettant de renforcer
l’imputabilité chronologique de l’ACTONEL*.
Le Risonadronate monosodique 35 mg (AMM en 2003) est indiqué dans le traitement de l’ostéoporose postménopausique pour réduire le risque de fracture vertébrale et dans l’ostéoporose avérée pour réduire le risque de
fracture de hanche.
• Le dictionnaire du Vidal ne rapporte pas d’effets indésirables concernant l’appareil buccal en dehors de possibles glossites, qualifiées de rares. Les effets indésirables digestifs les plus fréquents sont représentés par la
dyspepsie, les nausées, la constipation, les douleurs abdominales et la diarrhée.
Les oesophagites, ulcères oesophagiens et dysphagies sont classé parmi les effets indésirables digestifs peu
fréquents. La sténose de l’œsophage reste un effet indésirable digestif rare.
• Les ouvrages de référence en pharmacovigilance font seulement état d’atteintes buccales sans précision, avec
l’Alendronate (Alendronate de sodium*) Par contre, les oesophagites, ulcérations oesophagiennes et gastriques sont décrites avec la plupart des biphosphonates.
• Des cas d’ulcérations buccales ont été notifiés aux CRPV avec l’ACTONEL*. Il semblerait que certains patients aient pris le traitement de façon incorrecte : en suçant le comprimé, en le faisant fondre sur la langue, en
le plaçant entre les lèvres avant de boire de l’eau ou en l’avalant avec une quantité d’eau apparemment insuffisante.
En conclusion : si les effets indésirables du Risédronate sodique concernant la sphère buccale sont rares, ils ne
doivent cependant pas être méconnus. C’est l’occasion de rappeler aux patients traités de suivre le mode d’administration de façon scrupuleuse : le comprimé doit être avalé entier, sans être croqué, sans laisser fondre dans
la bouche. Le comprimé doit être avalé en position assise ou debout avec un grand verre d’eau plate. Le patient
ne doit pas s’allonger au cours des 30 minutes qui suivent la prise du comprimé.
8
ACTUALITÉS RÉGIONALES EN PHARMACOVIGILANCE
C. Fournier-Choma
Compte-rendu de la 4e Journée Régionale de Pharmacovigilance
des correspondants de tous les établissements hospitaliers de la région
12 juin 2009
► Frédéric LIBERT : Pharmacogénétique.
L’aspect pharmacocinétique concerne le métabolisme :
Il s’agit d’évaluer le risque d’EI ou d’inaction d’un médicament avant même la première prise de celui-ci. Objectif :
l’adaptation du traitement au patient selon ses capacités de métabolisation: 1 patient / 1 traitement / 1 posologie
• Cas d’un métaboliseur lent : risque augmenté d’apparition d’EI, ou au contraire, dans le cas des médicamentsprodrogues, absence possible d’effet thérapeutique car il n’y a pas de transformation en métabolite actif.
• Cas d’un métaboliseur ultrarapide : risque d’échappement thérapeutique par élimination trop rapide du médicament.
L’aspect pharmacodynamique s’intéresse aux récepteurs (mis en cause dans les cas d’accidents après anesthésie générale) ainsi qu’aux cibles enzymatiques (un déficit en enzyme qui entraîne une prolongation de l’effet).
Les techniques :
•
phénotypage qui concerne la partie cinétique (indice de métabolisation)
•
génotypage qui recherche une mutation, délétion ou duplication mais qui risque d’entraîner des erreurs
d’interprétation (quel est le % modifié).
Des puces à ADN permettent de rechercher, en moins de 8 heures, 10.000 mutations sur un simple prélèvement.
La Pharmacovigilance intervient en déterminant les médicaments responsables d’effets indésirables rares. Beaucoup d’études sont en cours (antibiotiques, AVK, anti-cancéreux…) mais l’accueil fait à ces études reste mitigé.
Exemples :
•
Abacavir et HLA B 5701 : les réactions d'hypersensibilité apparaissent essentiellement chez les malades
porteurs de l'allèle HLA-B*5701 (6% de la population).
•
Tacrolimus et cytochrome CYP3A5/3 : la variation d’expression du CYP3A5 est due à des variations de
séquence de l’ADN des individus. Plusieurs polymorphismes sont responsables de la non-expression du
CYP3A5. S’il y a détection du génotype CYP3A5*1/*1 ou CYP3A5*1/*3, cela justifie une augmentation importante des posologies quotidiennes de tacrolimus.
•
La 6-mercaptopurine (6MP, leucémies aiguës lymphoïdes de l’enfant). Un polymorphisme génétique de
l’enzyme thiopurine méthyltransférase (TPMT) diminue la transformation de la 6MP en forme nucléotidique
active. Trois variants du gène TPMT qui sont responsables de 95 % des cas de basse activité TPMT . Les
patients hétérozygotes (10 %) pour ces allèles variants sont à risque de toxicité modérée et ne tolèrent que
65 % de la dose standard alors que les patients homozygotes pour les allèles variants sont à risque élevé
de toxicité majeure et ne devraient recevoir que 10 % de la dose standard.
•
AVK…
► Les externes du service de Pharmacovigilance ont présenté différents travaux dans lesquels le
CRPV s’investit :
• Vaccins anti-grippaux et réactions indésirables : étude rétrospective sur six ans avec questionnaire prévaccinal
et post-vaccinal. Le CRPV intervient pour un travail d’expertise sur les différents effets indésirables.
• TIH : établissement et validation d’un score clinique de prédiction .Étude prospective sous l’égide du Groupe
d’Étude de l’Hémostase et la Thrombose (GEHT), en collaboration avec l’Association Française des CRPV.
Cette étude dure 2 ans, concerne 3000 patients sur 26 centres. Les facteurs prédictifs de TIH vont être déterminés par comparaison entre des patients ayant présenté une TIH et ceux pour lesquels le diagnostic de TIH n’a
pas été retenu.
Le but est d’évaluer le caractère pathogène des anticorps anti-H-PF4, de mettre au point un nouveau test biologique pour mettre en évidence les TIH quel que soit leur mécanisme. Par une meilleure interprétation des tests, il
s’agit de proposer une attitude thérapeutique immédiate rationnelle.
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• Les effets indésirables de type eczéma de contact et thrombose veineuse pour les spécialités injectables de
propacétamol ou de paracétamol : Enquête officielle.
Le point de départ a été une alerte faite par les CRPV de Clermont-Ferrand et Poitiers, ce qui a débouché sur un
point d’information sur les thromboses et eczéma de contact observés avec la spécialité PROPACETAMOL MYLAN® présenté à la séance du CT de Pharmacovigilance du 5 mai 2009.
A la suite de cette étude, la compilation des données et des résultats a été présentée dans un rapport au Comité
Technique de Pharmacovigilance le 30 juin 2009 puis en Commission Nationale début juillet.
• Bilan des observations de toxidermies provenant du service de dermatologie du CHU .
Fruit de la collaboration entre le service de dermatologie du CHU et le CRPV de Clermont-Ferrand d’avril 2004 à
mars 2009.
Etude plus approfondie sur deux toxidermies graves :
- Les Pustuloses Exanthématiques Aiguës Généralisées (24 cas de PEAG). On retrouve les antibiotiques
comme étant responsables de PEAG,
Dans les 24 cas, il n’y a qu’1 seule prescription de terbinafine ou de diltiazem.
- Les DRESS Syndrome (14 cas) : drug rash with eosinophilia and systemic symptoms .On retrouve toujours les antiépileptiques comme cause de Dress syndrome. Les autres médicaments en cause sont les antalgiques de palier I et les IPP.
Cette étude est toujours en cours de réalisation.
►Alain ESCHALIER : Bilan 2008 du CRPV.
Détail de l’activité quotidienne du CRPV de Clermont-Ferrand, rappel de l’obligation de déclaration de tout EI
grave et/ou inattendu à la Pharmacovigilance.
►Marie ZENUT : Bilan d’activité « grossesse 2008 »
L’exposition médicamenteuse pendant la grossesse reste importante : 4 à 10 médicaments par grossesse, dont
80% en automédication. .
Rappels :
• « Périodes clés » de la grossesse : les conséquences des traitements peuvent varier selon ces périodes.
• Bon usage du médicament en situation de grossesse : ne pas nuire au fœtus mais ne pas non plus priver la
mère d’un traitement utile.
• Une femme en âge de procréer est susceptible être enceinte : nécessité d’informer des risques éventuels d’une
prise médicamenteuse et insister sur les dangers de l’automédication.
Démarche suivie lors d’un travail sur une question grossesse : présentation des moyens dont dispose le CRPV
(bases de données, bibliographie..).
L’attitude générale à adopter pour le prescripteur :
•
choisir un médicament dont le principe actif est bien évalué chez la femme enceinte, à priori sans risque et
ayant fait la preuve de son efficacité
•
éviter les principes actifs récents et les médicaments n’ayant pas de rubrique grossesse dans le Vidal
•
rassurer lors d’une prise médicamenteuse nécessaire : il est parfois plus nocif de ne pas traiter une patiente que de poursuivre un traitement
•
ne pas inquiéter une patiente avant d’avoir vérifié l’innocuité des médicaments.
•
ne pas négliger l’exposition paternelle.
Toute anomalie ou malformation congénitale doit être déclarée,c’est une obligation légale. Ceci permet éventuellement de détecter un signal, et alimente une base de données regroupant tous les cas traités par l’ensemble des
CRPV. C’est entre autre une précieuse aide à la réponse faite au clinicien lorsque les données cliniques publiées
sont rares..
►Christine FOURNIER-CHOMA : Actualités en pharmacovigilance en 2008
De la suspension d’AMM d’Acomplia* au risque de confusion entre les ampoules d’Atropine Aguettant* et celles
d’éphédrine, de la substitution possible des dispositifs transdermiques à base de fentanyl au danger de découper
les patchs de ce même fentanyl, du bon usage du Rivotril* au risque de LEMP sous immunosuppresseurs, des
pneumopathies sous amiodarone à l’intérêt de 3 ou 4 g par jour de paracétamol, de l’eczéma de contact sous
propacétamol à l’étude EMIR, sans oublier les problèmes d’hypersensibilité sous carboplatine TEVA*…
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►Eve PARRY : Bilan 2008 de l’Activité régionale.
Nombre de déclarations par département et par établissement de santé.
Détail des classes thérapeutiques concernées ainsi que les spécialités médicales des notificateurs.
►Dominique LAMAISON : l’importance d’une interface régionale.
• Rôle du CRPV à la suite de la déclaration de 6 cas d’endophtalmie, en octobre 2008, par un centre hospitalier
régional. Le CRPV de Clermont-Ferrand a eu un rôle central dans la diffusion des informations : mail d’information à l’AFSSaPS ainsi qu’aux 30 autres CRPV , enquête auprès du service d’ophtalmologie du CHU et auprès
des autres CRPV ; ce qui a eu pour effet une modifier les pratiques au sein du CHR. Il n’y a plus eu de déclarations de cette nature depuis
• mini-enquêtes / mini-alertes : environ 50 points d’appels par an, provenant au niveau national des autres CRPV
et au niveau régional des correspondants régionaux.
Il peut s’agir de mésusage, suspicion de problème de lot, risque de confusion entre 2 produits, efficacité et/ou la
tolérance des médicaments génériques…
Les résultats de ces mini-enquêtes sont ensuite transmis à l’AFSSaPS qui prend les décisions si nécessaire
(retrait de lot, lettre aux prescripteurs…).
En conclusion de sa présentation, il a été proposé, afin d’enrichir l’activité du Réseau Régional de PV, de transmettre toutes ces ‘mini alertes / mini enquêtes’ reçues au CRPV aux correspondants régionaux de PV.
Pour faciliter ce retour d’information, l’établissement d’un questionnaire précis, fonction de la mi-enquête, a été
évoqué.
►Alain ESCHALIER et Dominique LAMAISON : la vie du réseau.
M. le Pr. Eschalier a proposé de mettre en œuvre une « enquête / 1 jour », projet proposé lors de la dernière journée de Pharmacovigilance et qui n’a pas pu être mis en œuvre depuis. Saluons à ce propos, l’initiative du CH de
Mauriac (15) qui a réalisé en 2008 ce type de travail au sujet des hyponatrémies sous ISRS.
Des thèmes pour ces enquêtes ont été proposés :
•
suivi des anti TNF alpha, utilisation du Rivotril*, Arixtra* et risque hémorragique (Aurillac, Brioude, Centre
Notre Dame à Chamalières, St Flour et l’EHPAD de Montoldre se sont déclarés très intéressés).
•
Le CH de Brioude a évoqué le problème récurrent posé par les comprimés qui sont écrasés pour l’administration aux personnes âgées. A. ESCHALIER a proposé d’organiser cette enquête comme suit :
→ 1 jour donné : observer comment se déroule l’administration et quels sont les médicaments concernés.
→ étudier par des dosages sanguins, le taux des médicaments quand ils sont ainsi administrés et faire une
comparaison par rapport à un groupe témoin.
Le CRPV pourrait en parallèle faire des recherches bibliographiques sur ce mode d’administration.
La représentante de l’Assurance maladie d’Auvergne a proposé son aide pour fournir des données chiffrées sur
les thérapeutiques de ville (consommation…).
Il a été rappelé que le Bulletin de PV était ouvert à tout rédacteur et A. Eschalier s’est engagé une nouvelle fois à
aller, dans la mesure de ses disponibilités, participer aux CME des établissements qui en feront la demande.
Pour finir, le thème de la douleur (douleurs neuropathiques, antalgiques et grossesse…) a été retenu pour la
5e Journée de Pharmacovigilance en 2010.
Nous remercions chaleureusement les participants à cette journée, pour leur venue mais aussi pour leur implication dans le Réseau Régional de Pharmacovigilance.
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Téléchargement de la fiche Cerfa 10011 via le site Internet de l’AFSSaPS (http://www.afssaps.fr):
Dans la section destinée aux professionnels de santé, cliquer sur « Formulaires et constitution de dossiers /
produits de santé ». Une section de la page est consacrée au signalement des vigilances.
OU adresse directe du formulaire : http://www.sante.gouv.fr/cerfa/efindes/abvitot.pdf
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