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UNIVERSITE PARIS VAL DE MARNE
FACULTE DE MEDECINE DE CRETEIL
ANNEE : 2007 N°
THESE
POUR LE DIPLOME D’ETAT
DE
DOCTEUR EN MEDECINE
Discipline : pathologies cardio-vasculaires
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Présentée et soutenue publiquement le 24 septembre 2007
A la faculté de médecine de l’hôpital Saint-Antoine
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Par AIT-OUFELLA Hafid
Né le 12 mai 1976 à AIN EL HAMMAM (Algérie)
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TITRE : Immunomodulation lymphocytaire T de l’athérosclérose expérimentale par la
nucléoprotéine du virus de la rougeole
PRESIDENT DE THESE : LE CONSERVATEUR DE LA
Pr Georges OFFENSTADT BIBLIOTHEQUE UNIVERSITAIRE
DIRECTEUR DE THESE :
Dr Ziad MALLAT
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Président de thèse universitaire

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- A Laetitia,
- A Jeanne la brune,
- A mes parents, à mes frères et leur « Kabyle Touch »,
- A Aberkane, à Akli .

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Je souhaite remercier tout particulièrement,
- Le Professeur Georges Offenstadt pour m’avoir enseigné le goût de la médecine
clinique au quotidien, pour m’avoir fait découvrir la réanimation médicale et m’avoir
conseillé tout au long de ma formation médicale.
- Le Dr Ziad Mallat pour m’avoir accompagné à chaque instant au cours de ma
formation scientifique, pour sa patience, ses conseils, ses idées entraînantes et sa
passion communicative.
- Le Professeur Bernard Levy pour m’avoir conseillé pendant ces années au
laboratoire.
- Le Professeur Christian Spaulding d’avoir accepté de participer à mon jury de thèse.
- Le Dr Alain Tedgui pour m’avoir accueilli dans son laboratoire et au sein de son
équipe, pour m’avoir transmis sa passion pour les sciences.
- Stéphane Potteaux pour son amitié et son aide.
- Tous les membres de l’unité Inserm U689 (Cath, Ludo, Téni, José, Aurélie, Olivier,
Steph 1, Steph 2, Jack, Yves…) pour leur soutien, leur dynamisme et leur bonne
humeur constante qui ont rendu toutes ces années de labeur si agréables,
- Régine Merval et Bruno Esposito pour leur aide précieuse,
- Dr Branka Horvat et Yann Kerdilès pour leur collaboration à ce travail.

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TABLE DES MATIERES
TABLE DES ILLUSTRATIONS ............................................................................................................................... 6
LISTE DES ABREVIATIONS ................................................................................................................................... 7
II - PHYSIOPATHOLOGIE DE L’ATHEROSCLEROSE .................................................................................. 8
1 - PENETRATION DES LIPOPROTEINES DANS L’INTIMA .......................................................................................... 10
2 - ACTIVATION ENDOTHELIALE ET RECRUTEMENT DES MONOCYTES/MACROPHAGES ........................................ 10
3 - ROLE PATHOGENE DES MONOCYTES/MACROPHAGES........................................................................................ 11
4 - ROLE DES LYMPHOCYTES T CD4+ DANS L’ATHEROSCLEROSE ......................................................................... 12
4.1 - Rôle pathogène des lymphocytes T CD4+................................................................................................ 12
4.2 - La voie Th1 est pro-athérogène ................................................................................................................ 13
4.3 - La voie Th2 est potentiellement pro-athérogène...................................................................................... 14
4.4 - Un sous-type de lymphocytes T protecteurs contre l’athérosclérose ..................................................... 14
4.4.1 - IL-10 et le TGF! sont anti-athérogènes ..............................................................................................................15
4.4.2 - Les lymphocytes T régulateurs (Tregs)................................................................................................................15
4.4.3 - Les Tregs protecteurs contre l’athérosclérose .....................................................................................................16
III - LA NUCLEOPROTEINE DU VIRUS DE LA ROUGEOLE ..................................................................... 17
1 - MODULATION IMMUNO-INFLAMMATOIRE PAR LE VIRUS DE LA ROUGEOLE ..................................................... 17
2 - MODULATION IMMUNO-INFLAMMATOIRE PAR LA NUCLEOPROTEINE DU VIRUS DE LA ROUGEOLE ................ 17
IV – OBJECTIFS DE L’ETUDE ............................................................................................................................. 19
V - MATERIEL ET METHODES........................................................................................................................... 20
1 - SOURIS................................................................................................................................................................. 20
2 - TRAITEMENT ....................................................................................................................................................... 20
3 - ANALYSE DE L’ATHEROSCLEROSE ..................................................................................................................... 21
3.1 - Dosage des lipides plasmatiques .............................................................................................................. 21
3.2 - Dosage des anticorps circulants. .............................................................................................................. 21
3.3 - Analyses morphométriques........................................................................................................................ 22
3.4 - Analyses immunohistochimiques............................................................................................................... 22
3.5 - Analyses immunologiques ......................................................................................................................... 23
3.5.1 - Les cellules dendritiques .......................................................................................................................................23
3.5.2 - Les lymphocytes T CD4+ .....................................................................................................................................24
3.5.2.1 - Isolation des lymphocytes CD4+................................................................................................................24
3.5.2.2 - Isolation des lymphocytes T régulateurs CD4+CD25+..............................................................................25
3.5.2.3 - Co-culture des cellules isolées .....................................................................................................................25
3.5.2.4 - Mesure de la prolifération cellulaire............................................................................................................25
3.5.2.5 - Analyse en Cytométrie de flux.....................................................................................................................26
4 - ANALYSES STATISTIQUES ................................................................................................................................... 27
VI – RESULTATS :.................................................................................................................................................... 28
ETUDE DU DEVELOPPEMENT DES LESIONS CHEZ LES SOURIS « JEUNES » ................................. 28
1 - EFFETS DU TRAITEMENT PAR NP SUR LA TAILLE DES PLAQUES D’ATHEROSCLEROSE..................................... 28
2 - EFFETS DU TRAITEMENT PAR NP SUR LA COMPOSITION DES PLAQUES D’ATHEROSCLEROSE ......................... 28
VII - RESULTATS :................................................................................................................................................... 30
ETUDE DE LA PROGRESSION DES LESIONS CHEZ LES SOURIS « VIEILLES »............................... 30
1 - EFFETS DU TRAITEMENT PAR NP SUR LA TAILLE DES PLAQUES D’ATHEROSCLEROSE..................................... 30
2 - EFFETS DU TRAITEMENT PAR NP SUR LA COMPOSITION DES PLAQUES D’ATHEROSCLEROSE (CF. TABLEAU 1)
................................................................................................................................................................................... 31
VIII - RESULTATS : ANALYSES IMMUNOLOGIQUES................................................................................ 34
1 - EFFET DU TRAITEMENT PAR NP SUR LE PROFIL IMMUNOLOGIQUE DES LYMPHOCYTES CD4+........................ 34
2 - EFFET DU TRAITEMENT PAR NP SUR LE PROFIL IMMUNOLOGIQUE DES CELLULES DENDRITIQUES ................. 34
3 - EFFET DU TRAITEMENT PAR NP CHEZ LA SOURIS APOE/RAG2-/- ..................................................................... 35

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4 – TAUX D’ANTICORPS ANTI-LDL OXYDES DE TYPE IGM CHEZ LES SOURIS JEUNES.......................................... 35
IX - DISCUSSION ...................................................................................................................................................... 38
X - CONCLUSION ..................................................................................................................................................... 43
XI - REFERENCES ................................................................................................................................................... 44