Truflandier_Karine_2014_these - Papyrus : Université de Montréal

Université de Montréal
Interaction entre ventilation mécanique et traumatisme à la
moelle épinière: réponses inflammatoires pulmonaires et
médullaires
par
Karine Truflandier
Département Sciences-Biomédicales
Faculté de Médecine
Thèse présentée à la Faculté de Médecine
en vue de l’obtention du grade de Docteur
En Sciences Biomédicales
02 Septembre 2014
© Karine Truflandier, 2014 Université de Montréal

Faculté des études supérieures et postdoctorales
Cette thèse intitulée :
Interaction entre ventilation mécanique et traumatisme à la moelle épinière : réponses
inflammatoires pulmonaires et médullaires
Présentée par :
Karine Truflandier
a été évaluée par un jury composé des personnes suivantes :
Dr. Jadranka Spahija, directrice de recherche
Dr. Éric Beaumont, co-directeur
Dr. Karim Maghni, co-directeur
Dr. Simon Rousseau, examinateur externe
Dr. Emmanuelle Brochiero, examinateur interne
Dr. Yves Berthiaume, président du jury

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Résumé
Le traumatisme de la moelle épinière est à l’origine d’une inflammation locale importante
caractérisée par l’augmentation massive des cellules inflammatoires et la présence de
réactions oxydatives. Cette inflammation locale peut déclencher une réponse inflammatoire
systémique par voie hématogène. Au niveau cervical, les lésions médullaires peuvent
entraîner des faiblesses ou la paralysie des muscles respiratoires. Le patient, qui ne peut
plus respirer de façon autonome, doit avoir recours à un support respiratoire. Bien que la
ventilation mécanique soit la thérapie traditionnellement appliquée aux blessés médullaires
souffrant d’insuffisance respiratoire, les études ont démontré qu’elle pouvait contribuer à
promouvoir une réponse inflammatoire ainsi que des dommages pulmonaires. L’interaction
entre le traumatisme médullaire et la ventilation mécanique, indispensable au maintien de
l’équilibre des échanges respiratoires, est inconnue à ce jour. En voulant protéger les tissus,
cellules et organes, l’organisme met en œuvre toute une panoplie de réponses
inflammatoires à différents endroits. Nous pensons que ces réponses peuvent être altérées
via l’interaction entre ce traumatisme et cette ventilation mécanique, sous l’influence de la
principale source cellulaire de cytokines pour la défense de l’hôte, le macrophage,
récemment classé en deux phénotypes principaux: 1) l’activation classique de type M1 et 2)
l’activation alternative de type M2. Le phénotype M1 est conduit par le facteur GM-CSF et
induit par l’interféron IFN-ɣ ainsi que le lipopolysaccharide. Le phénotype M2 quant à lui,
est conduit par le facteur M-CSF et induit par les interleukines IL-4, IL-13 ou IL-21. M1
relâche principalement IL-1β, IL-6, TNF-α et MIP-1α tandis que M2 principalement IL-10
et MCP-1. Toutefois, nous ignorons actuellement par quel type d’activation se manifestera
cette réponse immunitaire et si l’application de support respiratoire pourrait entraîner un
risque inflammatoire additionnel au site du traumatisme. Nous ignorons également si la
ventilation mécanique affecterait, à distance, les tissus de la moelle épinière via une
inflammation systémique et amplifierait alors le dommage initial. Il n’existe pas à ce jour,
de thérapie qui ait montré d’effet bénéfique réel envers une récupération fonctionnelle des

ii
patients blessés médullaires. Il paraît donc essentiel de déterminer si la ventilation
mécanique peut moduler l’inflammation post-traumatique à la fois au niveau pulmonaire et
au site de la lésion.
Ce travail visait à caractériser les liens entre l’inflammation issue du traumatisme
médullaire et celle issue de la ventilation, dans le but de fournir une meilleure
compréhension des mécanismes inflammatoires activés dans ce contexte. L’étude a été
menée sur un modèle animal. Elle consistait à évaluer : 1) si le traumatisme médullaire
influençait les réponses inflammatoires pulmonaires induites par la ventilation mécanique,
y compris le phénotype des macrophages alvéolaires et 2) si la ventilation pouvait altérer à
distance, les tissus de la moelle épinière. L’impact de la blessure médullaire sur
l’inflammation pulmonaire et locale, induite par la ventilation fut interprété grâce à
l’analyse des cellules inflammatoires dans les lavages broncho-alvéolaires et dans les tissus
prélevés à l’endroit de la blessure après 24 heures. Ces analyses ont démontré un profil
spécifique des cytokines pulmonaires et médullaires. Elles ont révélé que la ventilation
mécanique a engendré un environnement pro-inflammatoire en faveur d’un phénotype M1
chez les animaux ayant bénéficié de la thérapie respiratoire. Inversement, l’atteinte
thoracique chez les animaux sans ventilation, a montré qu’une réponse immunitaire avait
été activée en faveur d’un environnement anti-inflammatoire de phénotype M2. La lésion
cervicale quant à elle a induit un profil de cytokines différent et les réponses au stress
oxydatif dans le poumon induites par la ventilation ont été réduites significativement. De
plus, une lésion médullaire a augmenté l’expression d’IL-6 et la ventilation a diminué l’IL-
1β et augmenté le TNF-α dans les tissus de la moelle. Finalement, ces données ont fourni
les premières évidences que la ventilation a induit d’avantage à un phénotype pulmonaire
M1 et que le traumatisme médullaire a impacté spécifiquement les réponses inflammatoires
et oxydatives dans le poumon. La ventilation a contribué non seulement à distance à une
inflammation des tissus médullaires lésés mais aussi des tissus sains.
Mots-clés : Ventilation mécanique, traumatisme médullaire, interaction, inflammation,
cytokines, macrophage, phénotype, stress oxydatif.

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Abstract
Spinal cord injury is a major cause of excessive local inflammation characterized by a
massive increase in inflammatory cells and oxidative reactions. It can also enhance
systemic inflammatory response through the bloodstream. Cervical spinal cord lesions can
result in respiratory failure due to weakness or paralysis of respiratory muscles and may
lead a patient to require respiratory support. Although mechanical ventilation is the current
therapy of choice applied to injured patients for respiratory insufficiency, evidence has
shown that it can directly contribute to inflammatory response and lung damage. Currently,
interplay between spinal cord injury and mechanical ventilation, essential to maintain the
balance of respiratory exchanges, is unknown. To protect tissues, cells and organs, the body
implements a wide range of inflammatory responses in various locations. We believe that
the immune response can be modulated by this interplay under the influence of the main
cellular source of cytokines for host defense; the macrophage. Macrophages have recently
been classified into two phenotypes: 1) classical activation (M1) and 2) alternative
activation (M2) and, as of today, it is unknown through which activation profile the
immune response manifests itself. M1 phenotype is GM-CSF-driven, and also induced or
primed by interferon-ɣ and lipopolysaccharide. In contrast, M2 phenotype is M-CSF-driven
and induced also by IL-4 and IL-13 or IL-21. M1 release mainly IL-1β, IL-6, TNF-α and
MIP-1α whereas M2 produce mainly IL-10 and MCP-1.The application of respiratory
support may lead to an additional inflammatory risk to the injury site that may affect distal
spinal cord tissues via the systemic inflammatory responses thus amplifying damage to the
spine. There is currently no therapy which has shown beneficial effects towards a real
functional recovery of spinal cord injury. It seems important to determine if and how
mechanical ventilation may affect the post-traumatic inflammation in both lung and at
injury site.
This work was aimed to better characterize the relationship between inflammation induced
by a spinal cord injury and ventilation thus providing a deeper understanding of the