Cytokine: Hormones du système immunitaire, ces
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Cytokine: Hormones du système immunitaire, ces molécules polypeptidiques sont produites en réponse à différents stimulus. Elles sont impliquées dans la régulation des fonctions immunitaires, mais aussi dans l'hématopoïèse, l'hémostase. Les plus connues sont les interleukines (IL), les interférons (IFN), les facteurs de croissance hématopoïétiques (CSF), les facteurs de nécrose des tumeurs (TNF). Les Interférons (IFN) : sont des protéines (glycoprotéines de la famille des cytokines). Ils sont naturellement produits par les cellules du système immunitaire, mais également par d'autres types cellulaires (cellules dendritiques, mononuclées, épithéliales, etc.) en fonction des sous types. Chez la plupart des vertébrés, ils sont produits en réponse à la présence d'une double hélice d'ADN étranger dans l'organisme. Ils ont pour rôle de défendre l'organisme des agents pathogènes tels les virus, bactéries, parasites et cellules tumorales. Ils le font en induisant la production de protéines de la fonction immunitaire (notamment antivirales et anti-bactériennes, ou à effet sur la réponse immune, et à visée anti-prolifératives). Ils renforcent la réponse immunitaire en inhibant la réplication virale dans les cellules de l'hôte, en activant des cellules NK et les macrophages et améliorent la résistance des cellules de l'hôte aux infections virales. Ils sont donc un des indicateurs possibles d'une infection virale. Ils sont utilisés dans le traitement de maladies virales (hépatites, virus des papillomes, VIH...), éventuellement en cancérologie (un groupe d'étude Européen et Américain de l'ostéosarcome EURAMOS fait une étude randomisée relative aux stratégies thérapeutiques pour ce type de sarcome). Ils sont plus rarement utilisés en traitement préventif (IFN à forte dose avec immunothérapie dans le cas de la rage avec morsure au visage.) Les interleukines(iL) : sont un groupe de cytokines, ainsi nommées car les premières observations semblaient montrer qu'elles étaient exprimées par les globules blancs (leucocytes, d'où -leukin) en guise de moyen de communication (d'où inter-). Le terme a été créé en 1979, une époque où il n'existait de connues que deux interleukines (IL-1 et IL-2): L'interleukine-1 est sécrétée par les macrophages pour stimuler la prolifération puis la différentiation des lymphocytes T4 spécifiques à un antigène présenté sur les membranes des macrophages, et ayant préalablement été phagocytés par ces derniers. Elle fut identifiée en 1972 par Gery et Waksman, qui décrivaient pour la première fois la présence d'un facteur capable de potentialiser la réponse des lymphocytes T8. Les gènes de l'interleukine-1 α et β se trouvent sur le bras long du chromosome 2 constitués de 7 exons dont un non-codant. L'IL-1 peut être sécrétée par de nombreuses cellules comme les macrophages, les lymphocytes B et T, les cellules dendritiques, les plaquettes, etc. Elle est présente dans les fluides biologiques (plasma, liquide amniotique…) Ses actions sont variées et redondantes avec celles du TNF : augmentation de la température corporelle (fièvre), dérèglement du sommeil, rejet de greffe, prolifération de fibroblastes… L'interleukine-2 est sécrétée par les lymphocytes T sécréteurs, résultants de la différention des LT4, donnant « l'autorisation » aux autres lymphocytes ayant reconnu le même antigène que lui de se diviser et de proliférer. Parmi les autres lymphocytes, les lymphocytes B se différencieront en plasmocytes et en lymphocytes B mémoire), ce qui déclenche la réponse immunitaire spécifique. Il a été découvert par la suite que les interleukines étaient produites par une large variété de tissus et cellules, et que, bien que regroupées sous cette terminologie par commodité, elles ne présentent aucune parenté biochimique ni de fonction entre elles. Elles ont été classées par nombre au gré des découvertes. Au début 2006, 31 cytokines sont connues et dénommées sous l'intitulé IL-. La fonction du système immunitaire dépend en grande partie des interleukines et de rares déficiences de certaines d'entre elles ont été décrites, conduisant à des maladies auto-immunes ou des immunodéficiences. Les facteurs de croissance: Ils ont été initialement identifiés, au début des années 70, comme des facteurs nécessaires au développement des cultures de cellules hématopoïétiques. Actuellement, au moins 30 facteurs ont été identifiés, leur composition biochimique analysée, leur gène cloné. Ce sont des glycoprotéines, actifs à de très faibles concentrations de l'ordre de la nM ou de la pM. Ils peuvent tous, à quelques exceptions près (érythropoïétine), être produits par différents types cellulaires. Ils peuvent être divisés en 2 grands groupes principaux : - les facteurs de régulation positive. - les facteurs de régulation négative. Les facteurs de régulation positive: Ils sont eux-mêmes de 2 grands types : - les CSF (Colony Stimulating Factors) capables de donner des colonies de cellules hématopoïétiques. Certaines de ces molécules agissent sur des progéniteurs précoces et ne sont pas spécifiques d'une lignée donnée (GM-CSF, IL3). D'autres ont une action restreinte à une lignée donnée et sont nécessaires à l'acquisition des caractères de différenciation spécifiques des cellules matures (érythropoïétine, IL5) - Les facteurs synergiques qui ne sont pas des CSF pour les précurseurs hématopoïétiques mais seraient indispensables pour mettre en cycle les cellules hématopoïétiques primitives. - Les CSF: -L'IL3 (Interleukine 3) : elle agit sur les temps précoces de presque toutes les lignées hématopoïétiques à l'exception peut-être de la lignée B. Elle est capable d'entraîner la formation de colonies de neutrophiles, de monocytes/macrophages, de mégacaryocytes. Mais il faut lui associer de l'érythropoïétine pour obtenir une stimulation maximale de la formation de colonies érythroïdes. -Le GM-CSF (Granulocyte Macrophage-Colony Stimulating Factor). Son action est très proche de celle de l'IL3 avec une activité sur la plupart des progéniteurs et sur les cellules matures des lignées granulomonocytaires et éosinophiles. Non seulement il active la multiplication cellulaire, mais encore il favorise l'acquisition des fonctions de ces cellules (phagocytose, adhésion...) -Le G-CSF (Granulocyte Colony Stimulating Factor). C'est un facteur essentiellement actif sur la lignée granuleuse, y compris sur les cellules les plus matures. -Le M-CSF (Macrophage Colony Stimulating Factor) seul n'a pratiquement aucune activité CSF. Il semble avoir besoin de GM-CSF à très faible concentration pour être stimulant. Il semble constituer le facteur de régulation de tout le système des phagocytes mononucléés (facteur de survie et d'activation des monocytes et des macrophages) - L'EPO (Erythropoïétine), contrairement aux autres facteurs de croissance, est synthétisée par des cellules très spécialisées au niveau du rein et du foie. Elle constitue le facteur spécifique de la lignée érythroïde, agissant tardivement au cours de la différenciation érythroïde. -La TPO (Thrombopoïétine) possède les propriétés d'un facteur de croissance stimulant les progéniteurs mégacaryocytaires et agissant sur la maturation de ces cellules en faisant produire des plaquettes. - L'IL5 (Interleukine 5) entraîne spécifiquement la différenciation des éosinophiles et agit sur les polynucléaires éosinophiles matures dont il augmente la survie et les fonctions. -les fcteurs synergiques: -L'IL1 (Interleukine 1) semble agir à un temps plus précoce que l'IL3 mais de manière très brève, son action devant être relayée par d'autres facteurs (M-CSF, IL3, GM-CSF...) -L'IL6 (Interleukine 6) a une action sur les temps précoces de l'hématopoïèse, en synergie avec l'IL3 et le GM-CSF, sur la plupart des progéniteurs hématopoïétiques. Son action paraît cependant plus longue, dépassant même le système hématopoïétique et immunitaire. - LIF (Leukemia Inhibitory Factor) a une action très proche de l'IL6, aussi bien sur l'hématopoïèse qu'en dehors du système hématopoïétique. -Le SCF (Stem Cell Factor) est capable d'une action synergique avec tous les facteurs de croissance hématopoïétiques mais pas avec le MCSF. Il a une action très nette sur les temps précoces de l'hématopoïèse, en synergie avec l'IL3. -De nombreuses autres interleukines, enfin (IL4, IL7, IL11, IL12...) ont été décrites et dont le rôle, comme celui des précédentes, est encore largement en cours d'exploration. -lesfacteurs de régulation négative: La régulation négative de l'hématopoïèse reste mal connue. Les résultats issus des expériences in vitro doivent être interprétés avec une grande prudence, des actions très différentes pouvant en effet apparaître en fonction du système de culture utilisé. Plusieurs facteurs ayant une fonction de régulation négative ont cependant été caractérisés. Parmi ceux-ci : -Le TGF b (Transforming Growth Factor b ) est un inhibiteur de l'entrée en cycle cellulaire des progéniteurs primitifs et un inhibiteur puissant de la mégacaryopoïèse. Néanmoins, son action est variable en fonction de l'état de différenciation des cellules et de l'interaction avec d'autres cytokines. -Le TNF a (Tumour Necrosis Factor a ) agit en fait de manière différente (action inhibitrice ou stimulante) suivant les facteurs de croissance utilisés en culture pour stimuler leur prolifération. - leAcSDKP (Séraspénide) a un effet inhibiteur sur la mise en cycle des cellules hématopoïétiques au stade de progéniteurs et à un stade différenciation plus tardive. Cet effet paraît direct, dose-dépendant et réversible. -Le MIP 1a (Macrophage-Inflammatory Protein 1a ) ne limite pas son action au tissu hématopoïétique et se trouve impliqué dans de nombreux processus inflammatoires. Il a des effets complexes, inhibant les progéniteurs les plus immatures stimulés par plusieurs cytokines et stimulant les progéniteurs les plus matures ne répondant qu'à une cytokine. L'ensemble de ces molécules est encore en cours d'exploration et leur action reste la plupart du temps très complexe et interdépendante les unes des autres. On sait néanmoins d'ores et déjà que certaines de ces cytokines ont un effet inhibiteur sur les cellules hématopoïétiques normales et les cellules leucémiques ( Le TGF b , par exemple, inhibe les progéniteurs des LMC et les blastes des LAM) tandis que d'autres (Séraspénide, MIP 1a ) n'ont pas d'action sur la prolifération des cellules leucémiques aux doses efficaces sur les cellules normales. Cet effet différentiel suscite pour l'avenir un certain nombre d'espoirs sur lesquels nous reviendrons plus loin. Facteur de nécrose tumorale: En médecine, le facteur de nécrose tumorale (ou TNF)α, acronyme de l'anglais tumor necrosis factor alpha, encore appelé cachexine ou cachectine) est une importante cytokine impliquée dans l'inflammation systémique et dans la réaction de phase aiguë Le TNF α fait partie d'un groupe de plusieurs cytokines qui stimulent toutes la phase de réaction aiguë. C'est une glycoprotéine de 185 acides aminés, obtenue par clivage d'un précurseur de 212 acides aminés se trouvant à la surface de macrophages ou de fibroblastes. Certaines cellules sécrètent des isoformes plus ou moins longs. Génétiquement, le TNF provient du chromosome 6p21 chez les humains. La structure globale du TNF α est décrite comme un sandwich formé de deux feuillets beta antiparallèles, eux-mêmes constitués de 8 brins antiparallèles. Des ponts disulfure lient les monomères afin de stabiliser la structure, mais ils ne sont pas nécessaires à l’activité biologique. L'extrémité C-terminale est à l'intérieur du sandwich alors que l'autre (N-terminale) est libre à l'extérieur. On dénombre donc deux formes de TNF α : une soluble et une liée à la membrane. Ces deux formes sont actives mais ont des affinités différentes pour les récepteurs de la TNF (TNFR-1 et TNFR-2). Il existe également des récepteurs solubles, ou circulants, par opposition aux récepteurs membranaires des cellules. Ils ont un rôle de leurre (decoy), fixant le TNFα et l'empêchant ainsi de stimuler les récepteurs membranaires. Le TNF α est libéré par les leucocytes, l'endothélium et d'autres tissus généralement en réponse à un dommage, par exemple une infection. Sa libération est stimulée par plusieurs autres médiateurs, comme l'interleukine 1 ou l'endotoxine bactérienne . Il possède plusieurs actions sur divers organes et systèmes, généralement en coopérations avec les interleukines 1 et 6 : effets sur l'hypothalamus : stimulation de l'axe hypothalamo-hypophysaire, via la libération de corticotropin releasing hormone (CRH) ; suppression de l'appétence, faim (d'où son nom de "cachexine" - la cachexie étant une perte de poids sévère lors de processus pathologiques) ; fièvre ; sur le foie : stimulation de la phase de réponse aiguë, conduisant à une augmentation de CRP et d'autres médiateurs ; il attire très efficacement les polynucléaires neutrophiles, et les aide à adhérer à la paroi des cellules endothéliales, d'où elles sortiront par diapédèse ; sur les macrophages : stimulation de la phagocytose, production d'IL-1, d'oxydants et de lipides pro-inflammatoires, p.e la prostaglandine E2 (PGE2) ; autres tissus : augmentation de la résistance à l'insuline. Une augmentation locale de la concentration en TNF α cause les signes cardinaux de l'inflammation : Rubor (rougeur, érythème), Calor (chaleur, due à la vasodilatation), Tumor (tuméfaction, œdème), Dolor (douleur), Functio laesa (atteinte de la fonction du membre ou de l'organe, signe plus inconstant).
