1. NOM DU MÉDICAMENT Itraconazol Sandoz 100 mg
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RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT 1. NOM DU MÉDICAMENT Itraconazol Sandoz 100 mg gélules 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Itraconazol Sandoz contient 100 mg d'itraconazole par gélule. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1. 3. FORME PHARMACEUTIQUE Gélule pour administration orale. Gélules opaques de couleur verte; elles contiennent des microgranules de couleur jaune-beige. 4. DONNÉES CLINIQUES 4.1 Indications thérapeutiques Itraconazol Sandoz est indiqué pour le traitement des infections mycosiques suivantes: candidose vulvo-vaginale, pityriasis versicolor, dermatomycoses, kératite mycosique, candidose orale et onychomycose. Aspergillose et candidose systémiques, cryptococcose (y compris Cryptococcus meningitis), histoplasmose, sporotrichose, paracoccidioïdomycose, blastomycose et pénicilliose. Traitement d'entretien chez les patients atteints du sida, pour prévenir les récidives mycosiques. Prophylaxie des mycoses chez les patients immunodéficients présentant une neutropénie. 4.2 Posologie et mode d'administration Adultes - Candidose vulvo-vaginale: 2 gélules (200 mg) le matin et 2 gélules (200 mg) le soir pendant 1 jour. Pityriasis versicolor: 2 gélules (200 mg) une fois par jour, pendant 7 jours. Tinea corporis, tinea cruris: 2 gélules (200 mg) une fois par jour, pendant 7 jours. Tinea pedis, tinea manus: 2 gélules (200 mg) deux fois par jour, pendant 7 jours. Candidose orale: 1 gélule (100 mg) une fois par jour, pendant 15 jours. Kératite mycosique: 2 gélules (200 mg) une fois par jour, pendant 21 jours. Des traitements d'une durée excédant un mois sont à déconseiller, car on dispose encore de trop peu de données à ce sujet. Il est essentiel qu’Itraconazol Sandoz soit pris immédiatement après le repas si l'on veut garantir une absorption maximale. - Onychomycose: se traite par un schéma thérapeutique intermittent (“pulse therapy”). Un cycle (ou “pulse”) comporte la prise de 2 gélules, 2 fois par jour pendant 1 semaine, et est toujours suivi d'un intervalle de 3 semaines sans médicament. Deux cycles sont indiqués dans les infections mycosiques des ongles des doigts; trois cycles dans les infections des ongles des orteils. La réponse clinique devient visible lorsque, après l'arrêt du traitement, l'ongle repousse. 1/9 RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT TABLEAU DES CYCLES. Semaines Endroit de l’infection 1 Ongles des orteils avec ou sans infection des ongles des doigts Seulement ongles des doigts 2 3 4 Cycle 1 Itraconazol Sandoz Cycle 1 Itraconazol Sandoz Intervalle libre Intervalle libre 5 Cycle 2 6 7 8 Itraconazol Sandoz Intervalle libre 9 Cycle 3 Cycle 2 L'élimination d’Itraconazol Sandoz à partir de la peau et des ongles est plus lente qu'à partir du plasma. La réponse clinique et mycologique optimale est obtenue 2 à 4 semaines après l'arrêt du traitement dans les infections cutanées, et 6 à 9 mois après le traitement des infections de l'ongle. - Mycoses systémiques. Indication Dose Durée de traitement moyenne Remarques aspergillose 200 mg 1 x par jour 2 – 5 mois Augmentez la dose jusqu’à 200 mg, 2 x par jour en cas d’infection invasive ou étendue candidiase 100 à 200 mg 1 x par jour . 3 semaines – 7 mois Augmentez la dose jusqu’à 200 mg, 2 x par jour en cas d’infection invasive ou étendue cryptococcose (excep. C. Meningitis) 200 mg 1 x par jour 2 mois – 1 an méningite cryptococcique 200 mg 2 x par jour 2 mois – 1 an histoplasmose 200 mg 1 à 2 x par jour 8 mois sporotrichose 100 mg 1 x par jour 3 mois paracoccidioidomycose 100 mg 1 x par jour 6 mois 2/9 RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT chromomycose blastomycose 100 à 200 mg 1 x par jour 6 mois 100 mg, 1 x par jour 200 mg, 2 x par jour 6 mois penicilliose 200 mg 2 x par jour Traitement d’entretien chez des patients atteints de sida 200 mg 1x par jour prévention en cas de neutropénie 200 mg 1x par jour Une absorption réduite en cas de SIDA et chez les patients neutropéniques peut entraîner des taux bas d’itraconazole et une activité réduite. En pareils cas, un suivi des taux sanguins est nécessaire. Si nécessaire, la dose peut être portée à 200 mg, 2 x par jour Enfants. Les données cliniques chez les enfants sont limitées. C'est pourquoi il est conseillé de n'administrer l'itraconazole à ce groupe de patients que si l'avantage éventuel l'emporte sur le risque potentiel. 4.3 Contre-indications - - Itraconazol Sandoz est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité au principe actif ou à l'un des composants. Itraconazol Sandoz ne peut être administré aux femmes enceintes que si la vie de la patiente est en danger, et à condition que les avantages éventuels l'emportent sur les conséquences nocives potentielles pour le fœtus. Les femmes en âge de procréer qui utilisent Itraconazol Sandoz doivent prendre des mesures contraceptives adéquates jusqu'à la période de menstruation qui suit l'arrêt du traitement par Itraconazol Sandoz. La terfénadine, la mizolastine, le cisapride, le dofétilide, la quinidine, le pimozide, les inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase métabolisés par le CYP 3A4 tels que la simvastatine, l'atorvastatine et la lovastatine, le triazolam et le midazolam par voie orale sont contreindiqués avec Itraconazol Sandoz. Itraconazol Sandoz est essentiellement métabolisé dans le foie, c'est pourquoi il est conseillé de ne pas administrer le médicament à des patients atteints d'une maladie hépatique connue ou à des personnes ayant déjà présenté des réactions de toxicité hépatique après la prise d'autres médicaments (voir "4.4 Mises en garde spéciales et particulières d’emploi"). 3/9 RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi - - - - - Dans une étude effectuée chez des volontaires sains recevant itraconazol IV, une diminution asymptomatique transitoire de la fraction d'éjection ventriculaire gauche a été observée. L'itraconazole s'est révélé avoir un effet inotrope négatif et a été associé à des cas d'insuffisance cardiaque. Itraconazol Sandoz ne peut pas être utilisé chez des patients atteints-ou ayant des antécédents-d'insuffisance cardiaque, à moins que le bénéfice ne l'emporte nettement sur les risques. Cette évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque doit tenir compte de facteurs tels que la gravité de l'indication, la dose et la durée du traitement et les facteurs de risque individuels pour l'insuffisance cardiaque. Ces patients doivent être informés des signes et symptômes d'insuffisance cardiaque, ils doivent être traités avec prudence et il convient de surveiller chez eux l'apparition de signes et symptômes d'insuffisance cardiaque pendant le traitement; si ces signes et symptômes apparaissent au cours du traitement par Itraconazol Sandoz, celui-ci doit être arrêté. La prudence est de mise lorsque l'itraconazole est administré en même temps que des antagonistes calciques (voir “4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions”). Il est possible qu’Itraconazol Sandoz présente d'importantes interactions cliniques avec d'autres médicaments (voir rubrique “4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions”). Etant donné que la biodisponibilité de l'itraconazole est influencée par le degré d'acidité de l'estomac, des médicaments neutralisant l'acidité ne peuvent être administrés au plus tôt que 2 heures après la prise d’Itraconazol Sandoz. Chez les patients présentant une achlorhydrie, comme chez certains patients atteints du sida, chez les patients traités par des inhibiteurs de la sécrétion acide (notamment les antagonistes H 2, les inhibiteurs de la pompe à protons) et chez les patients atteints d'anémie pernicieuse, il est recommandé d'administrer Itraconazol Sandoz avec une boisson à base de cola. Utilisation chez les enfants: comme les données concernant l'usage d’Itraconazol Sandoz chez les enfants sont limitées, Itraconazol Sandoz ne peut pas être utilisé chez ces patients, à moins que l'avantage escompté l'emporte sur le risque éventuel. Chez les patients qui reçoivent un traitement continu pendant plus de 1 mois, il est conseillé de contrôler les enzymes hépatiques. Cela doit se faire immédiatement si les patients manifestent au cours du traitement des symptômes tels qu'anorexie, nausées, vomissements, fatigue, douleurs abdominales ou des urines foncées. Si les valeurs sont anormales, le traitement doit être arrêté. Des cas très rares d'hépatotoxicité grave, y compris certains cas fatals d'insuffisance hépatique aiguë, se sont produits en cas de prise d’Itraconazol Sandoz. Certains de ces cas ont concerné des patients sans pathologie hépatique préexistante. Certains de ces cas ont été observés au cours du premier mois, voire la première semaine de traitement. Un monitoring de la fonction hépatique sera envisagé chez les patients traités par Itraconazol Sandoz. On avisera les patients de signaler immédiatement à leur médecin les signes et symptômes évoquant une hépatite, tels qu'anorexie, nausées, vomissements, fatigue, douleur abdominale ou urines foncées. Chez ces patients, le traitement doit être immédiatement arrêté et des tests de la fonction hépatique doivent être effectués. La plupart des cas d'hépatotoxicité grave concernaient des patients qui présentaient une maladie hépatique préexistante, qui étaient traités pour des indications systémiques, souffraient d'autres pathologies importantes graves et/ou prenaient d'autres médicaments hépatotoxiques. Chez les patients présentant déjà des taux sériques augmentés d'enzymes hépatiques augmentés, une maladie hépatique active ou des antécédents de toxicité hépatique avec d'autres médicaments, le traitement ne peut pas être instauré, à moins que les avantages escomptés ne l'emportent sur le risque éventuel de lésion hépatique. Dans ce cas, une surveillance suivie des enzymes hépatiques est requise. L'itraconazole est principalement métabolisé dans le foie. La demi-vie de l'itraconazole est quelque peu prolongée chez les patients cirrhotiques. Chez ces derniers, la biodisponibilité après administration orale peut en outre être diminuée. Il est conseillé d'adapter éventuellement la dose en fonction des concentrations plasmatiques. 4/9 RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT - En cas d'apparition d'une neuropathie qui pourrait être imputée à Itraconazol Sandoz, le traitement doit être arrêté. La biodisponibilité de l'itraconazole après administration orale peut être diminuée chez les patients souffrant d'insuffisance rénale. Le contrôle des taux plasmatiques et une éventuelle adaptation de la dose sont conseillés. Itraconazol Sandoz n'est pas dialysable. On ne dispose d'aucune donnée concernant la sensibilité croisée entre l'itraconazole et d'autres antimycosiques ayant une structure azolée. Itraconazol Sandoz doit être prescrit avec toutes les précautions nécessaires aux patients qui présentent une hypersensibilité à d'autres dérivés azolés. Ce médicament contient du sucrose (+/- 265 mg par gélule): les patients qui souffrent de problèmes héréditaires rares d’intolérance au fructose, de malabsorption du glucose et du galactose ou d’une déficience en sucrase-isomaltase ne peuvent pas prendre ce médicament. 4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions 1) Médicaments qui influencent le métabolisme de l'itraconazole. Des études d'interaction ont été réalisées avec la rifampicine, la rifabutine et la phénytoïne. Étant donné que dans ces études, la biodisponibilité de l'itraconazole et de l'hydroxy-itraconazole a diminué de telle sorte que son efficacité s'en est trouvée compromise, l'association de l'itraconazole avec ces puissants inducteurs enzymatiques est déconseillée. On ne dispose pas de résultats d'étude pour d'autres inducteurs enzymatiques tels que la carbamazépine, le phénobarbital et l'isoniazide, mais un effet similaire peut être attendu. Étant donné que l'itraconazole est principalement métabolisé par le CYP 3A4, des inhibiteurs puissants de cet enzyme augmentent la biodisponibilité de l'itraconazole. Des exemples de tels inhibiteurs sont: le ritonavir, l'indinavir, la clarithromycine et l'érythromycine. 2) Effet de l'itraconazole sur le métabolisme d'autres médicaments. L'itraconazole peut inhiber le métabolisme des médicaments métabolisés par des enzymes de la famille CYP3A. Cela peut donner lieu à un renforcement et/ou une prolongation de leur action ainsi que de leurs effets secondaires. Après l'arrêt du traitement, les taux plasmatiques d'itraconazole diminuent progressivement, en fonction de la posologie et de la durée du traitement (voir rubrique “5. Propriétés pharmacologiques – 5.2 Données pharmacocinétiques”). On doit donc tenir compte des autres médicaments utilisés sur lesquels l'itraconazole exerce un effet inhibiteur. Des exemples sont: Médicaments qui ne peuvent pas être utilisés pendant un traitement par l'itraconazole. Terfénadine, mizolastine, cisapride, triazolam, midazolam oral, dofétilide, quinidine, pimozide, inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase métabolisés par le CYP3A4, comme la simvastatine, l'atorvastatine et la lovastatine (voir rubrique "4.3 Contre-indications"). La prudence est de mise lorsque l'itraconazole est administré en même temps que des antagonistes calciques. Outre des éventuelles interactions pharmacocinétiques impliquant l'enzyme CYP3A4 qui métabolise le médicament, les antagonistes calciques peuvent avoir des effets inotropes négatifs qui peuvent s'additionner à ceux de l'itraconazole. Médicaments dont les taux plasmatiques, l'action et les effets secondaires doivent être contrôlés. La posologie de ces médicaments doit éventuellement être réduite lorsqu'ils sont administrés en même temps que l'itraconazole: o Anticoagulants oraux. o Inhibiteurs de la protéase du VIH, tels que le ritonavir, l'indinavir et le saquinavir. o Certains médicaments antitumoraux tels que les alcaloïdes de la pervenche, le busulfan, le docétaxel et le trimétrexate. o Antagonistes du calcium métabolisés par le CYP3A4, comme les dihydropyridines et le vérapamil. 5/9 RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT o o Certains immunosuppresseurs: ciclosporine, tacrolimus et rapamycine (connue aussi sous le nom de sirolimus). Autres: digoxine, carbamazépine, buspirone, alfentanil, alprazolam, brotizolam, midazolam administré par voie IV, rifabutine et méthylprednisolone, ébastine, réboxétine. Aucune interaction n'a été constatée avec l'AZT (zidovudine) ni avec la fluvastatine. On n'a observé aucun effet inducteur de l'itraconazole sur le métabolisme de l'éthinylestradiol et de la noréthistérone. Des études in vitro ont démontré qu'il n'y avait pas d'interaction au niveau de la liaison aux protéines plasmatiques entre l'itraconazole et l'imipramine, le propranolol, le diazépam, l'indométhacine, le tolbutamide et la sulfaméthazine. 4.6. Grossesse et allaitement Utilisation en cas de grossesse Itraconazol ne s'est pas révélé mutagène chez les animaux de laboratoire. Après l'administration de doses élevées (40 à 160 mg/kg) toxiques pour la mère (rat), on a constaté certains effets tératogènes et embryotoxiques qui étaient absents à des doses inférieures. On ne dispose pas d'études sur l'utilisation d’Itraconazol Sandoz chez les femmes enceintes. C'est pourquoi Itraconazol Sandoz ne peut être utilisé que dans des situations mettant la vie de la mère en danger et à condition que les avantages potentiels l'emportent sur les éventuelles conséquences nocives pour le fœtus. Toutefois, si le traitement par Itraconazol Sandoz dure plusieurs jours, il faudra prévoir une contraception adéquate chez les femmes en âge de procréer, et cela aussi longtemps qu'elles utilisent Itraconazol Sandoz. Un traitement d'un seul jour peut être instauré sans que des mesures contraceptives soient nécessaires, si la femme n'est pas enceinte. En cas de doute, il suffit d'obtenir un test de grossesse négatif sur un échantillon d'urine du matin (sensibilité du test 50 E/l, soit les tests disponibles dans nos régions). Utilisation en cas d'allaitement. L'itraconazole n'est excrété qu'en très petites quantités dans le lait maternel. Chez les femmes qui allaitent, les avantages potentiels d’Itraconazol Sandoz doivent donc être mis en balance avec les risques éventuels. En cas de doute, la patiente s'abstiendra d'allaiter. 4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines Aucun effet n'a été constaté sur ce plan. 4.8 Effets indésirables On peut s'attendre à ce que 9 % environ des patients présentent des effets indésirables lors du traitement par l'itraconazole. Chez les patients sous traitement continu et prolongé (approximativement 1 mois), l'incidence des effets indésirables a été plus élevée (environ 15 %). Les effets indésirables rapportés le plus souvent étaient de nature gastro-intestinale ou dermatologique, ou avaient trait au foie. Dans chaque système organique, on a classé les effets indésirables en fonction de leur fréquence, en appliquant la convention suivante: rare (> 1/10000, < 1/1000) et très rare (< 1/10000), cette catégorie incluant les rapports isolés. Sur la base de l'expérience acquise après la commercialisation, les réactions indésirables suivantes ont également été rapportées: Troubles du métabolisme et de la nutrition Très rare: hypokaliémie, hypertriglycéridémie. Affections du système nerveux Très rare: neuropathie périphérique, céphalée et vertige. 6/9 RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT Affections cardiaques Très rare: insuffisance cardiaque. Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Très rare: œdème pulmonaire. Affections gastro-intestinales Très rare: mal au ventre, vomissements, dyspepsie, nausées, diarrhée et constipation, hypertriglycéridémie. Affections hépatobiliaires Très rare: insuffisance hépatique aiguë fatale, hépatotoxicité sévère, hépatite et élévations réversibles des enzymes hépatiques. Affections de la peau et du tissu sous-cutané Très rare: syndrome de Stevens-Johnson, angio-œdème, urticaire, alopécie, rash et prurit. Affections des organes de reproduction et du sein Très rare: troubles menstruels Troubles généraux et anomalies au site d'administration. Très rare: réaction allergique et œdème. 4.9 Surdosage Information pour le médecin en cas de surdosage : En cas de surdosage, de mesures de soutien générales doivent être prises. Un lavage d’estomac peut être effectué dans l’heure qui suit la prise du médicament. On peut éventuellement administrer du charbon activé. L'itraconazole ne peut pas être éliminé par hémodialyse. Il n'existe pas d'antidote spécifique. 5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES 5.1 Propriétés pharmacodynamiques Groupe pharmacothérapeutique : antimyosiques – dérivés azolés. Code ATC : J02AC01. L'antimycosique synthétique à large spectre Itraconazol Sandoz est un triazole qui inhibe la synthèse de l'ergostérol dans la membrane cellulaire des champignons et levures. Comme l'ergostérol constitue un élément vital de ces membranes cellulaires, l'inhibition de sa synthèse se traduit par un effet antifongique. Itraconazol Sandoz agit contre les infections à dermatophytes (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum), à levures (Cryptococcus neoformans, Candida spp., Pityrosporum spp.), Aspergillus spp., Histoplasma spp., Paracoccidioides brasiliensis, Sporothrix schenckii, Fonsecaea spp., Cladosporium spp., Blastomyces dermatitidis et contre divers autres champignons et levures. 5.2 Propriétés pharmacocinétiques La biodisponibilité d’Itraconazol Sandoz est maximale lorsqu'il est pris immédiatement après un repas. Le taux plasmatique atteint une valeur de pointe de 0,150 microgramme/ml 3 à 4 heures après une administration unique de 100 mg. L'élimination se déroule en deux phases, avec une demi-vie de 1 jour pour la deuxième phase. Lors d'une administration poursuivie de 100 mg de Itraconazol Sandoz par jour, l'état d'équilibre (“steady state”) est atteint après 7 à 10 jours. Le 7/9 RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT taux plasmatique moyen est alors de 0,4 microgramme/ml. Les valeurs de "steady state" mesurées 3 à 4 heures après la prise s'élèvent à 1,1 microgramme/ml (pour 200 mg une fois par jour) et à 2,0 microgrammes/ml (pour 200 mg deux fois par jour). Itraconazol Sandoz est lié pour 99,8 % aux protéines plasmatiques. La concentration dans le sang total s'élève à 60 % de la concentration plasmatique. L'absorption dans les tissus contenant de la kératine, en particulier la peau, peut être jusqu'à cinq fois supérieure à celle observée dans le plasma. L'élimination est fonction de la régénération de l'épiderme. Ceci explique pourquoi les taux thérapeutiques dans la peau se maintiennent pendant 7 à 15 jours après l'arrêt d'un traitement de 30 jours. Itraconazol Sandoz est présent également dans le sébum et - dans une moindre mesure - dans la sueur. Dans la paroi vaginale, les taux thérapeutiques se maintiennent pendant 3 jours après l'arrêt de l'administration, en un seul jour, de deux fois 200 mg. Itraconazol Sandoz est largement métabolisé dans le foie-surtout par l'isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450-en plusieurs métabolites. L'un de ceux-ci, l'hydroxy-itraconazole, présente une activité antimycosique in vitro comparable à celle de l'itraconazole. Les taux antimycosiques mesurés par une méthode de dosage biologique étaient environ 3 fois plus élevés que les taux plasmatiques déterminés par chromatographie à haute pression en phase liquide. L'excrétion fécale de la substance inchangée varie de 3 à 18 % de la dose, tandis que l'excrétion rénale est de moins de 0,03 %. Environ 35 % de la dose totale est excrétée en 1 semaine par voie urinaire sous forme de métabolites inactifs. 5.3 Données de sécurité précliniques Pas de particularités. 6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES 6.1 Liste des excipients Granules à base de sucre Poloxamère 188 Hypromellose Enveloppe de la capsule : Carmin d’indigo (E132) Jaune de quinoléine (E104) Dioxyde de titane (E171) Eau Gélatine 6.2 Incompatibilités Sans objet. 6.3 Durée de conservation 2 ans. 6.4 Précautions particulières de conservation À conserver à une température ne dépassant pas 30° C. Tenir hors de portée et de la vue des enfants. 8/9 RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT 6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur Plaquettes thermoformées en aluminium/aluminium. Emballages de 4, 15, 28 et 60 gélules. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. 6.6 Précautions particulières d’élimination Pas d’exigences particulières. 7. TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ Sandoz nv/sa Telecom Gardens Medialaan 40 1800 Vilvoorde, Belgique 8. NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ BE299914. 9. MODE DE DÉLIVRANCE Sur prescription médicale. 10. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION A. Date de la première autorisation : 16.07.2007 B. Date du renouvellement de l’autorisation : 16.07.2012 11. DATE DE LA DERNIÈRE MISE À JOUR/APPROBATION DU RCP: A. Date de la dernière mise à jour du RCP : xx. B. Date de la dernière approbation du RCP : 09/2016 9/9
