UE9 - Immunopathologie JJH Mécanismes effecteurs de l`immunité

UE9 - Immunopathologie
JJH
Date : 08/04/16 Plage horaire : 8H30-10H30
Promo : P2 2015-2016 Enseignant : JJH
Ronéistes :
OMARJEE Mohammad
RADJABALY Kayyum
Mécanismes effecteurs de l’immunité innée (partie 4)
I. Généralités sur les cytokines.
1. Les propriétés des cytokines
2. La grande famille des cytokines
3. Différences entre cytokines, hormones et facteurs de croissance.
II. Les récepteurs des cytokines
1. Récepteurs de la superfamille des immunoglobulines
2. Récepteur de l’hematopoïetine, ou des cytokines de classe 1
3. Récepteurs des cytokines de classe 2
4. Récepteur au TNF (tumor necrosis factor)
5. Récepteurs aux facteurs de chimiokines
6. Mécanismes d’action des récepteurs
7. Modèle unificateur de la signalisation des cytokines
8. Les interactions entre les différentes cytokines: réseau de communication cellulaire
III. Les cytokines de l'immunité naturelle
1. Les interférons de type I:
2. Mode d’action des interférons
3. Le tumor necrosis factor- α (TNF- α)
A. Les sources principales
B. Action locale et systémique
C. Effets
D. Les concentrations
4. L’interleukine-1
A. Sources
B. Effets
C. Régulation de l’IL-1
5. L’interleukine 6
A. Sources
B. Effets
6. Les chimiokines
A. Sources
B. Effets
C. Classification
D. L’interleukine 8
7. Les chimiokines et le chimiotactisme des cellules
IV. Conclusion

Introduction :
Les cytokines sont des sortes d’SMS entre cellules. On pourrait s’arrêter à cette définition. Si vous en êtes
pas convaincus, voici 23 pages les concernant.
Les cytokines interviennent très tôt, dès l’hématopoïèse, en orientant les progéniteurs granulocytaires et
lymphocytaires.
Elles interviennent également dans les mécanismes d’activation des différentes cellules de l’immunité, que
ce soit de l’immunité innée ou acquise.
Dans ce cours, on insistera plus sur les cytokines intervenant dans l’immunité innée mais il ne faut pas
oublier qu’elles interviennent aussi dans l’immunité adaptative et qu’elles agissent également sur des
cellules non spécifiques de l’immunité.
I. Généralités sur les cytokines.
Etymologie : Le terme de « cytokine » vient du grec : kutos : la cellule et kineo : en mouvement, ce qui veut
littéralement dire : « qui stimule la cellule ».
Les cytokines sont toutes des substances solubles intervenant dans la communication intercellulaire et
agissent sur toutes les cellules de l’immunité innée et adaptative ainsi que sur d’autres types cellulaires. Ces
protéines sont synthétisées par les cellules du système immunitaire et/ou par d’autres cellules et/ou tissus
n’ayant pas forcément de rôle direct avec l’immunité. Toute cellule du corps est donc capable de produire
des cytokines. Elles sont impliquées dans la signalisation agissant localement ou à distance sur d’autres
cellules pour en réguler l’activité et la fonction.
Schématiquement :
Une cellule spécialisée ou non dans l’immunité, suite à un stimulus (ex
agent infectieux), se met à produire des cytokines. Ces cytokines pourront
agir sur des cellules cibles, immunitaires ou non, via des récepteurs
spécifiques de ces cytokines entraînant une transduction du signal, puis
l’expression de différents gènes, aboutissant à une modification/un effet
biologique au niveau de ces cellules en termes de spécialisation ; de
production et/ou d’activation d’autres types de cytokines.
Leur action est surtout locale. Elle se fait par l’intermédiaire de récepteurs spécifiques, et peut être :
- Autocrine : sur la cellule productrice ou une cellule proche du même type (attention ce n’est pas
une action paracrine quand la cellule est de même type !). Une cellule qui émet des cytokines peut elle même
en être la cible, il y a un effet retour.
- Paracrine (fonctionnement le plus courant) : elles agissent d’avantage sur les cellules proches
dans leur environnement immédiat.
- Endocrine (plus rarement) : elles agissent sur les cellules ou tissus distants via la circulation
sanguine. Particulièrement important lors d’une inflammation, l’IL 1 ou IL 6 vont agir sur l’hypothalamus
ou sur le foie pour faire produire les protéines de la phase aigue de l’inflammation.

1. Les propriétés des cytokines
 Sont des petits polypeptides (10-30 kDa) capables d’initier et de réguler la réponse immune,
inflammatoire et l’hématopoïèse.
 Jouent un rôle important à la fois dans la réponse immune innée mais également acquise (action sur
LT helper va produire d’autres cytokines qui agiront sur LB, macrophages, monocytes… ou sur les
cellules hématopoïétiques). C’est un système en cascade finement régulé.
 Contrôle la spécificité tout d’abord de l’immunité innée puis de l’adaptative ; l’intensité et surtout la
durée des réponses immunes et notamment la réponse inflammatoire.
 Leur production est finement régulée : expression de novo (pas de pré stockage) et expression stimulée
ou inhibée par plusieurs autres cytokines. Ce point est très important et sera revu plus tard, il permet
de distinguer les cytokines des hormones : les cytokines ne sont pas pré stockées dans les cellules, toutes
les cytokines sont néo synthétisées lors d’une activation des récepteurs aux cytokines d’une cellule.
Les cytokines ont un mode de fonctionnement relativement complexe du fait de leurs propriétés. Voici
quelques propriétés de ces cytokines :
 Les cytokines sont totipotentes ou pléiotropes :
La même cytokine peut avoir des effets différents sur différents types cellulaires (Ex: IL10 peut agir
sur un macrophage ou d’autres cellules et avoir différentes actions).
! Il faut donc considérer systématiquement le couple cytokine/cellule et non pas la cytokine seule.
Ainsi on ne peut pas déterminer à l’avance le rôle d’une cytokine seule. En fonction du modèle
cellulaire sur lequel elle agit, elle aura une fonction différente.
 Certaines cytokines ont une action redondante.
Différentes cytokines peuvent partager la même activité (Ex: IL4, IL5, IL10 sont toutes capables
d’induire la prolifération des LB (à des intensités différentes cela dit), mais sur un autre type
cellulaire il se peut que cet effet ne soit pas retrouvé)
 Ont parfois un effet synergique
Effets additionnels de plusieurs cytokines (Ex: l’effet de l’IL4 s’additionne à celui de l’IL5 pour la
stimulation des LB).
 Ou à l’inverse un effet antagoniste
Sur les LB : IL4 va agir comme un stimulateur pour la prolifération alors qu’IFNγ va agir comme un
inhibiteur.
 Inductrices (effet retrouvé très souvent)
Une cytokine peut induire l’expression en cascade de plein d’autres cytokines Par exemple chez les
macrophages : le TNFα déclenche la synthèse d’Il1 qui va déclencher la synthèse d’autres cytokines
et amplifier l’expression du TNFα.
Du fait de ces effets la compréhension du fonctionnement des cytokines va être relativement complexe, et si
on est capable d’étudier les différents effets d’une cytokine cela devient bien plus difficile pour un complexe
de différentes cytokine.

Sur le shéma :
L’effet de la cytokine Interleukine 10 varie en fonction des
différents types cellulaires.
L’IL 10, lorsqu’elle agit sur des PNE, va permettre leur
survie et également entrainer la production d’autres
cytokines.
Lorsqu’elle agit sur les cellules dendritiques, elle aura un
rôle pro inflammatoire et induire la production d’autres
cytokines, moduler l’expression du CMH type 2 (lien avec
l’immunité adaptative).
Tandis que l’action de l’IL 10 sur les lymphocytes B va
stimuler la production d’immunoglobuline de type G4
plutot que des IgE.
Lorsqu’on s’intéresse à une cytokine on s’intéresse surtout au contexte de son action ; on cherche à savoir
par quels types de cellules elle est produite et sur quels type elle agit.
2. La grande famille des cytokines
A chaque découverte d’une cytokine, on essaye de la classer selon sa fonction. Il existe 5 familles:
-Les interleukines (IL-) : C’est un groupe d’environ 30 cytokines sans parenté biochimique ni de fonction.
Elles sont classées par commodité au gré des découvertes. Le terme a été créé en 1979 à une époque où l’on
ne connaissait que deux interleukines (IL 1 et IL2). Cette famille est la plus grande en nombre, c’est une
famille un peu fourre-tout, on y met ce qui ne rentre pas dans les autres familles, qui sont-elles bien mieux
définies. Il ne faut donc pas trop chercher à comprendre la classification de la famille des interleukines car
il n’y a pas d’homogénéité structurale ou fonctionnelle.
- Les Chimiokines (ou chémokines) : Famille très bien définie : ce sont des molécules de faibles poids ayant
toutes en commun un pouvoir chimiotactique, elles sont chimio attractives. Elles sont facilement
reconnaissables grâce à leur nomenclature basée sur des points précis de leur structure. Les chimiokines sont
classées entre ces 4 groupes (CCL 1 à 28 ; CXCL 1 à 16 ; XCL 1 & 2 et CX3CL1).
- La famille du « tumor necrosis factor » (TNF) : il en existe plusieurs venants d’un gène ancestral commun.
C’est un ensemble de protéines différentes qui ont globalement le même effet. Sur la majorité des cellules
notamment celles non spécialisées de l’immunité, elles provoquent la mort cellulaire, soit par apoptose, soit
à forte concentration, par nécrose. Le plus important est TNFα.
- Les « colonies stimulating factors » (CSF) : On y retrouve tous les facteurs jouant un rôle dans
l’hématopoïèse ; elles peuvent aussi activer les leucocytes matures.
- Les « Transforming growth factors » (TGF) : qui sont des facteurs de croissance impliqués dans la
cicatrisation et le contrôle négatif de l’inflammation. Ce sont donc souvent des cytokines anti-
inflammatoires. L’un des représentants le plus important de cette famille est TGFβ, qui aura un rôle anti
inflammatoire ainsi qu’un rôle dans l’arrêt de la réaction inflammatoire et la reconstruction du tissu. Il sera
ainsi exprimé lors de la cicatrisation. Les TGF sont donc de bons marqueurs de la fin de la réaction
inflammatoire.

3. Différences entre cytokines, hormones et facteurs de croissance.
Cytokines, Hormones et facteurs de croissance partagent de nombreuses propriétés communes:
- Facteurs solubles secrétés
- Action via des récepteurs spécifiques
- Agissent tous à des concentrations très faibles (pM ou nM).
Il faut cependant savoir les différencier !
Cytokines vs facteurs de croissance:
- Cytokines :
- Production finement régulée (par stimulation et synthèse de novo)
- de courte durée (de heures à quelques jours)
- Les Facteurs de croissance :
- Produits de façon constitutive. Ils sont produits à des doses relativement constantes ou
variant de façon cyclique. Ils ne sont pas induits par une stimulation.
Cytokines vs Hormones :
- Cytokines :
- Elles ont une action majoritairement paracrine ou autocrine.
- Elles sont produites par une grande variété de cellules spécialisées ou non de l’immunité et
se lient à des récepteurs présents à la surface de nombreux types de cellules différents.
- Hormones :
- Elles ont une action majoritairement endocrine.
- Elles sont produites par un nombre limité de glandes spécialisées et ont à action
majoritairement spécifique et sur un nombre limité de cellules cibles.
Il y a donc une fonctionnalité différente. Bien que la limite entre cytokines et hormones soit ténue, on peut
noter que certains récepteurs des cytokines sont également des récepteurs d’hormones.
Question élève 2014 : Peut-on dire que les CSF sont des facteurs de croissance ?
Réponse professeur : Ils peuvent avoir un effet sur la croissance cellulaire bien que leur rôle soit
d’avantage celui d’un facteur de stimulation. Mais effectivement cela peut rejoindre la croissance.
Question/Réponse 2016 : Certaines cytokines sont des facteurs de croissance, pas toutes. Ce ne sont par
contre pas des hormones, bien que l’action des cytokines puisse être analogue à celle des hormones.
Faire une distinction stricte en termes de fonctionnalité n’est pas toujours possible.
II. Les récepteurs des cytokines
Ces cytokines agissent au niveau de récepteurs à la surface des cellules. Il existe 5 familles de récepteurs
des cytokines.
1. Récepteurs de la superfamille des
immunoglobulines
Le récepteur qui sert de modèle dans cette famille est celui de l’IL1.