Projet AGE BIOLOGIE & SANTÉ 2011 Détection précoce des troubles de mémoire liés à l’âge : approche translationnelle Biologie & santé 2011, Laure Rondi-Reig ANR-07-JCJC-0108, Programme jeunes chercheurs, 2007 Contexte et Objectif L’objectif de cette étude est double. Il s’agit d’une part de caractériser les origines cellulaire et moléculaire des déficits de mémoire liés à l’âge de manière très précoce. D’autre part, nous souhaitons développer chez l’homme des marqueurs comportementaux fiables permettant de caractériser de manière différentielle les différentes plaintes mnésiques liés à l’âge. En particulier, nous sommes intéressés par les altérations fonctionnelles très précoces de la mémoire épisodique au cours du vieillissement normal, d’une part, et de la maladie d’Alzheimer, d’autre part. . Résultats Nous disposons d’un paradigme comportemental qui permet une étude à la fois chez la souris et chez l’homme. Nous avons mis en évidence des propriétés fonctionnelles communes : i) l’acquisition en parallèle de deux stratégies de navigation, la stratégie allocentrique et la stratégie égocentrique séquentielle ii) ces deux stratégies sont corrélées, chez l’homme comme chez la souris, à l’activation des systèmes de mémoire impliquant l’hippocampe, le striatum (dorso-médian ou noyau caudé) et le cortex préfrontal. Figure 1 : Gauche : Photo du Starmaze aquatique. La souris est placée en un point de départ fixe (allée 1) et doit retrouver une plate-forme immergée invisible (allée 7) en s’aidant soit des indices visuels, soit de la séquence de mouvements de son corps (gauche-droitegauche). Centre : Test contrôle du Starmaze : indentification de la stratégie spontanément utilisée par la souris. Le point de départ de la souris est modifié (allée 5). Les souris arrivant en 7 utilisent la stratégie allocentrique alors que les souris arrivant en 1 utilisent la stratégie égocentrique séquentielle. Droite : Vue de dessus du starmaze en réalité virtuelle. Le sujet humain est placé devant un grand écran et doit naviguer à l’aide d’un joystick afin de retrouver l’endroit où un Bravo clignotant apparaitra. Chez la souris, nous avons ainsi réalisé à l’échelle individuelle, un dépistage des troubles mnésiques: spécifique (vérifié à l’aide d’une batterie de tests visuomoteur), précoce dès 10 mois, reproductible (nous retrouvons les mêmes déficits comportementaux en utilisant deux protocoles différents) et associé à des déficits de maintenance de la potentialisation à long terme (LTP) dans l’hippocampe. Chez l’homme, l’enjeu de la recherche dans le cadre de la maladie d’Alzheimer (MA) est de diagnostiquer précocement et spécifiquement les troubles de mémoire épisodique associés à la maladie. L’échec dans la précocité du diagnostique par des tests cliniques basés sur des listes de mots pourrait s’expliquer par le fait que ceux-ci n’évaluent pas la mémoire épisodique dans un contexte spatio-temporel. Nos résultats suggèrent que la capacité à rappeler les informations spatio-temporelles est précocement et sélectivement altérée dans la MA. Il s’agit d’un bon candidat pour un test de dépistage précoce. Conclusion et perspectives Nous avons mis au point un paradigme comportemental qui permet une approche translationnelle à la fois chez la souris et chez l’homme. Grâce à ces études, nous avons montré que plusieurs propriétés fonctionnelles de la navigation sont identiques chez le sujet sain et chez la souris : i) l’acquisition en parallèle de deux stratégies de navigation: la stratégie allocentrique et la stratégie égocentrique séquentielle qui sont spontanément utilisées de manière flexible tout au long de l’apprentissage chez l’animal comme chez l’homme ii) ces deux stratégies sont corrélées, chez l’homme comme chez la souris, à l’activation des systèmes de mémoire impliquant l’hippocampe, le striatum (dorso-médian ou noyau caudé) et le cortex préfrontal. Ce test nous a permis de mettre au point, chez la souris comme chez l’homme, un dépistage des troubles mnésiques à l’échelle individuelle. Ce projet a donné lieu à 5 articles et 1 [email protected] revue (Hippocampus, 2009; PNAS, 2010; J. Neuroscience, 2010; Journal of experimental Child Psychology, 2011; Neurobiology cherche.frof Aging, sous-presse; Behavioral Brain research, 2010), 2 chapitres de livre (2008) et 1 brevet (2008). Je suis également lauréate 2010 de la médaille de bronze du CNRS. CONTACT : [email protected] 191