Dr Gilles Millat

Bases moléculaires des
Cardiomyopathies
Dr Gilles MILLAT
Laboratoire de Cardiogénétique Moléculaire,
Centre de Biologie et Pathologie Est
Groupement Hospitalier Est, CHU Lyon 22 Juin 2012

• Mort brutale dans l’heure suivant l’apparition des premiers symptômes
• 40 000 décès par an en France, 3-10% sont récupérées
Facteurs environnementaux et/ou génétiques
Modifié d’après Huikuri HV et al., NEJM (2001)
Infarctus du myocarde
(~ 80%)
Cardiomyopathies
(~ 10%)
Autres causes
(~ 10%)
Déstabilisation d’une
plaque d’athérome
coronarienne
Hypertrophique Dilatée
 Arythmies sur
coeur sain
 Valvulopathies
Malformations
congénitales…

Normal Maladies
multifactorielles
Maladies
monogéniques
Seuil
Pathologie
Facteurs
génétiques
Facteurs
environnementaux
Facteur
génétique
Facteurs
environnementaux
Fonction Biologique

Mutation «PTC»*
(ex : mutants MYBPC3)
Haploinsuffisance
(effet allèle nul)
Mutation faux sens
(ex : mutants MYH7)
Polypeptide poison
(effet Dominant Négatif)
Anomalie qualitative
de la protéine
Défaut quantitatif
de la protéine
1. Ségrégation du variant génétique avec la maladie dans la famille
2. Absence de ce variant dans une population contrôle
3. Analyser nature du variant
-Variant «PTC» : très probablement pathogène
-Variant «faux-sens» et «introniques» : effet pathogène à déterminer
Utilisation logiciels de prédiction (Polyphen-2, SIFT, NNSplice, HSF…)
Étude de la conservation de l’acide aminé dans les espèces (pour variants faux-sens)
Étude des conséquences fonctionnelles du variant sur la protéine/ la cellule
Pubmed
Base de données SNV (1000Genomes, dbSNP, HapMap, …) et mutations (Cardiogenomics,…) ...
…/…
Évaluation du caractère pathogène d’une variation de séquence
(mutation vs polymorphisme/«SNV»)
* Mutations «PTC» (Premature Termination Codon) : mutations non-sens,
mutations avec décalage de la trame de lecture, mutations d’épissage

Pathologie Moléculaire des Cardiomyopathies Héréditaires
 Myocarde structurellement et fonctionnellement anormal (atteinte primitive)
Les plus fréquentes
 Pathologies cliniquement et génétiquement très hétérogènes
 Corrélations génotype/phénotypes difficiles
 Classification :
 Cardiomyopathie Hypertrophique (CMH)
 Cardiomyopathie Dilatée (CMD)
 Cardiomyopathie Restrictive (CMR)
 Cardiomyopathie Arythmogène du Ventricule Droit (CAVD)
CMH CMR
CMD
Normal