Module 4 CTD-M2aff-regl 2016

La Pharmacologie dans le module 4 du
common technical document (CTD)
ETUDES NON CLINIQUES
Evaluation de la sécurité d’un candidat
médicament conformément aux B.P.L.
Dr Jacqueline AZAY-MILHAU
Maître de Conférences en Pharmacologie
PLAN DU COURS
I – Introduction
– Rappels sur les grandes étapes du développement
– Structure du CTD et présentation du module 4
– Objectifs des études non cliniques
II – Points communs aux études non cliniques :
-
1) Les Bonnes Pratiques de Laboratoires
2) L’expérimentation animale
Les justifications scientifiques de la recherche sur l’animal
L’agrément d’animalerie
L’autorisation d’expérimenter
Les aspects réglementaires et scientifiques de l’expérimentation animale
III – La Pharmacologie
-
La Pharmacologie primaire
La Pharmacologie secondaire
La Pharmacologie de sécurité
Les interactions médicamenteuses
IV - Conclusion
Grandes étapes du développement
Développement pharmaceutique et biologique
 Synthèse et analyse du produit/mise en forme galénique
QUALITE
Développement non clinique (chez l’animal)
 Etudes de Toxicologie
 Etudes de Pharmacodynamie
 Etudes de Pharmacocinétique
SECURITE
Développement clinique (chez l’homme)
 Phase 1: Tolérance ou innocuité
 Phase 2: Efficacité du produit sur de petites
populations et recherche de dose optimale
 Phase 3: Etudes cliniques « pivots »
DOSSIER d’AMM
EFFICACITE
(format harmonisé « Common Technical Document » obligatoire depuis
le 1er juillet 2003 issu des conférences ICH)
Structure du dossier CTD
Module 1
NOT PART
OF CTD
Regional
Administrative
Information
Module 2
Quality
Overall
Summary
Module 3
Quality data
Nonclinical Clinical
Overview Overview
Nonclinical
Summary
Module 4
Non clinical
Study Reports
Clinical
Summary
Module 5
Clinical Study Reports
CTD
CTD/Module 4: Données « non cliniques »
SECURITE
• Pharmacologie
 Pharmacodynamie (I, II, de sécurité)
 Interactions médicamenteuses
• Pharmacocinétique
 Absorption, Distribution, Métabolisation, Elimination
 Interactions médicamenteuses
• Toxicologie
 Toxicité aigüe
 Toxicité chronique
 Potentiel mutagène
 Potentiel carcinogène
 Toxicité sur la fonction de reproduction
 Toxicité embryo-foetale et périnatale
 Tolérance locale
OBJECTIFS DES ETUDES NON CLINIQUES
Les études toxicologiques, pharmacocinétiques et pharmacologiques doivent
montrer :
a)
la toxicité potentielle d’une molécule et les effets toxiques
indésirables qui peuvent apparaître dans les conditions d’utilisation
chez l’homme,
b)
les propriétés pharmacologiques de la molécule,
c)
le devenir du médicament en ce qui concerne son Absorption, sa
Distribution, sa Métabolisation et son Elimination,
d)
La toxicologie et la pharmacocinétique d’un excipient utilisé pour la
première fois dans le domaine pharmaceutique doivent être
investiguées.
e)
La toxicologie des produits de dégradation d’une molécule doit être
étudiée.
PLAN DU COURS
I – Introduction
– Rappels sur les grandes étapes du développement
– Structure du CTD et présentation du module 4
– Objectifs des études non cliniques
II – Points communs aux études non cliniques :
-
1) Les Bonnes Pratiques de Laboratoires
2) L’expérimentation animale
Les justifications scientifiques de la recherche sur l’animal
L’agrément d’animalerie
L’autorisation d’expérimenter
Les aspects réglementaires et scientifiques de l’expérimentation animale
III – La Pharmacologie
-
La Pharmacologie primaire
La Pharmacologie secondaire
La Pharmacologie de sécurité
Les interactions médicamenteuses
IV - Conclusion
Bonnes Pratiques de Laboratoires
Définition
Les Bonnes Pratiques de Laboratoire (B.P.L.) concernent
l’organisation du laboratoire et les conditions dans lesquelles
les études effectuées sont planifiées, exécutées, surveillées,
enregistrées, rapportées et archivées.
Elles sont destinées à promouvoir la qualité et la validité des
données expérimentales et à améliorer l’acceptation au niveau
international des données obtenues conformément à ces
principes.
B.P.L.
• Les B.P.L. ont été introduites en France pour assurer la qualité
des études de toxicologie expérimentale.
• But : - prendre conscience des problèmes et responsabiliser,
à tous les niveaux, les personnes impliquées
dans l’étude.
- faire préciser par écrit avant le début de l’étude les
objectifs, les moyens en personnel et matériel
pour sa réalisation (protocole, procédures
opératoires).
B.P.L.
POUR l’O.C.D.E :
• Principes de gestion couvrant l’organisation des installations
d’essai et les conditions dans lesquelles sont exécutées les
études de sécurité non cliniques.
• But : obtention de données d’essai fiables et de grande qualité
(in vitro et in vivo) quant à la sécurité des substances et
préparations chimiques industrielles, dans le cadre de
l’acceptation mutuelle des données (AMD).
• L’AMD harmonise également les procédures de contrôle du
respect des B.P.L.
PLAN DU COURS
I – Introduction
– Rappels sur les grandes étapes du développement
– Structure du CTD et présentation du module 4
– Objectifs des études non cliniques
II – Points communs aux études non cliniques :
-
1) Les Bonnes Pratiques de Laboratoires
2) L’expérimentation animale
Les justifications scientifiques de la recherche sur l’animal
L’agrément d’animalerie
L’autorisation d’expérimenter
Les aspects réglementaires et scientifiques de l’expérimentation animale
III – La Pharmacologie
-
La Pharmacologie primaire
La Pharmacologie secondaire
La Pharmacologie de sécurité
Les interactions médicamenteuses
IV - Conclusion
Les justifications scientifiques de la recherche sur
l’animal
• Approfondir les connaissances fondamentales en biologie, sur
lesquelles baser la prévention et le traitement des maladies.
• Fournir des modèles d’études des maladies humaines et animales.
• Evaluer les futurs moyens de traitement, de diagnostic, les
procédures chirurgicales et le matériel médical.
• Etudier l’efficacité et la sécurité de nouveaux médicaments, ou
détecter la toxicité potentielle de substances auxquelles
humains ou animaux peuvent être exposés.
L’expérimentation animale / Obligation légale
Dossier de demande d’AMM
Essais non-cliniques en pharmacologie-pharmacocinétique-toxicologie
Pharmacologie
Pharmacologie primaire (activité liée aux indications
thérapeutiques, effet dose …)
Pharmacologie secondaire (activité non liée à l’effet principal,
activité sur grands systèmes)
Pharmacologie de sécurité (recherche les effets indésirables sur
grands systèmes)
Pharmacodynamie des interactions avec d’autres substances
Pharmacocinétique (ADME: Absorption, Distribution, Métabolisme,
Elimination, pharmacocinétique des interactions avec d’autres
substances)
Toxicologie (toxicité dose unique, doses répétées, génotoxicité,
carcinogénicité, toxicité sur appareil reproducteur et le
développement …)
PLAN DU COURS
I – Introduction
– Rappels sur les grandes étapes du développement
– Structure du CTD et présentation du module 4
– Objectifs des études non cliniques
II – Points communs aux études non cliniques :
-
1) Les Bonnes Pratiques de Laboratoires
2) L’expérimentation animale
Les justifications scientifiques de la recherche sur l’animal
L’agrément d’animalerie
L’autorisation d’expérimenter
Les aspects réglementaires et scientifiques de l’expérimentation animale
III – La Pharmacologie
-
La Pharmacologie primaire
La Pharmacologie secondaire
La Pharmacologie de sécurité
Les interactions médicamenteuses
IV - Conclusion
Agrément des établissements
d’expérimentation animale
Des animaux…
…observés à la loupe…
…par l’administration
ANIMALERIE : l’agrément
Demander l’agrément
Pour obtenir l’agrément des animaleries, les directions des
laboratoires concernés doivent déposer un dossier constitué par
imprimé cerfa N° 14906*02 correctement rempli et accompagné
de tous les documents nécessaires.
Les agréments sont donnés après visite des animaleries par la
Direction des Services Vétérinaires du département
d’implantation du laboratoire, accompagné d’un représentant du
Ministère de tutelle (la validité est de 6 ans)
Agrément des établissements
d’expérimentation animale
Formulaire Cerfa N° 14906*02
Identification du demandeur
 Coordonnées du responsable de l’établissement
 Coordonnées du comité d’éthique auquel est rattaché l’établissement
utilisateur
Description de l’établissement
 Activité principale de l’établissement
 Effectif et qualification du personnel (Vétérinaire, Responsable du
bien-être des animaux, Responsable médicaments, Responsable du suivi
de compétences)
 Effectif et qualification des personnes qui seront appelées à
participer aux expérimentations
Agrément des établissements
– Effectif et
qualification du personnel
Niveaux
Concepteurs
Niveaux
Praticiens
En nombre suffisant
Niveaux
Soigneurs
Responsable
sanitaire
Agrément des établissements
– Les espèces
Choix des espèces
Capacités d’hébergement
Les justifications
Agrément des établissements
– Domaine d’activité
Domaines d’activités
et
Types de procédures expérimentales
Compléter impérativement …
Ces justifications doivent préciser les
thèmes de recherches ou d'enseignement
actuels ou envisagés et mettre en évidence le
but, l'utilité et la nécessité des expériences
réalisées par l’établissement sur l'animal
vivant.
Agrément des établissements
– Description des
locaux de l’établissement
Organisation générale
Installations
Equipements et procédures
• Toute installation doit être conçue de
manière à assurer un environnement
approprié aux espèces qui y sont logées.
• … conçue pour permettre la séparation
des espèces animales…
Agrément des établissements
– Description des
locaux de l’établissement
Registres
•
Registres d’entrées et de sorties des animaux
•
Registre de visite de l’animalerie
•
Entrées-Sorties et utilisation des médicaments
•
Dossier individuel pour certaines espèces
A noter en plus
– utilisation de médicaments
Arrêté du 1er février 2013 relatif à la délivrance et à l'utilisation de
médicaments employés par les établissements disposant d'un agrément pour
pratiquer l'expérimentation animale
•Pour traiter des animaux dans le cadre exclusif de la réalisation des
protocoles expérimentaux prévus par son agrément et dans l'enceinte
exclusive de l'établissement.
•Une personne Concepteur désignée par le responsable de l’établissement
qui en informe les services vétérinaires.
•Approvisionnement auprès de fournisseurs autorisés.
•Quantité proportionnelle à l’activité.
•Médicaments stockés à part, en sécurité et selon la loi (armoire sous clé).
•Le responsable note les entrées et les sorties sur un registre non
falsifiable.
Agrément des établissements
– Origine des animaux
Elevage
Achat
Agrément des établissements- Conclusion
L'agrément est valable 6 ans (sauf
réserves de mise en conformité) et
doit faire l’objet d’une demande de
renouvellement motivée par lettre
recommandée avec accusé de réception
auprès du préfet.
Il doit y avoir renouvellement de la
demande pour toute modification
structurelle ou fonctionnelle au sein
de l’établissement.
L'agrément peut être
modifié, retiré à titre
temporaire ou définitif
à tout moment.
ANIMALERIE : l’agrément
Conditions de l’agrément et normes à respecter
• Les zones d’hébergement doivent permettre la séparation des
espèces animales.
• Les animaux transgéniques doivent impérativement être séparés
des autres souches présentes et être confinées afin d’éviter
toute évasion et contamination. Le niveau de confinement doit
être étudié en fonction du risque potentiel présenté par les
animaux.
• Dans les locaux d’hébergement des animaux : plafonds, murs et
sols doivent être en matériaux résistants et offrir une surface
étanche, facilement lavable et désinfectable.
ANIMALERIE : l’agrément
-
-
Toutes les ouvertures doivent être conçues pour éviter la pénétration d’animaux
indésirables.
Prévoir un local isolé de quarantaine.
Prévoir des pièces d’expérimentation séparées des pièces de stabulation
Nécessité d’une pièce pour les examens post-mortem.
Une salle d’opération est nécessaire si des interventions chirurgicales sont
prévues.
Des locaux séparés doivent être prévus pour assurer l’entreposage et la
conservation appropriée de la nourriture et des litières.
Un local doit être disponible pour entreposer les cages propres et le matériel
nécessaire dans une animalerie.
Un local de nettoyage et de lavage doit être prévu dans chaque animalerie.
Des dispositions doivent être prises pour l’élimination des cadavres (incinération).
Des procédures écrites doivent préciser les précautions spéciales dont la mise en
œuvre s’impose avec les déchets hautement toxiques ou radioactifs.
ANIMALERIE : exploitation
Le milieu ambiant dans les locaux d’hébergement des animaux
-
Ventilation et traitement de l’air, renouvellement fréquent (8 à 20
volumes /heure) selon la densité d’animaux hébergés.
-
Humidité maintenue entre 40 et 70%.
-
Climatisation : Température maintenue constante à un niveau compatible
avec la biologie et la physiologie de chaque espèce.
-
Eclairage naturel ou artificiel 12 heures par jour pour les rongeurs, rats
et souris par exemple.
-
Isolation phonique afin d’éviter tous les troubles du comportement liés
aux bruits.
ANIMALERIE : exploitation
- Dispositif d’alarme sur les systèmes de ventilation et de
climatisation.
- Dispositif de secours et procédures d’urgence doivent être
prévus en cas de panne des équipements.
- Affichage des procédures d’urgence.
- Maintien absolu des locaux de l’unité animale et de leurs accès
dans un état de propreté irréprochable.
ANIMALERIE : exploitation
Soins aux animaux
- A leur arrivée, les animaux doivent être inscrits sur le registre
prévu à cet effet.
- Une surveillance régulière de l’état de santé des animaux doit
être assurée par un vétérinaire ou par une personne possédant
un minimum de compétences requises en la matière.
- Les visites du vétérinaire doivent être portées sur un registre
spécial.
ANIMALERIE : exploitation
Registre des visites
Le registre sur l’utilisation des médicaments
(arrêté interministériel du 21 mai 2003)
Autorisation accordée à un établissement disposant d’un
agrément pour pratiquer l’expérimentation animale pour
l’acquisition, la détention et l’utilisation :
- de médicaments vétérinaires
- de médicaments à usage humain, en l’absence de
médicaments vétérinaires utilisables pour le traitement des
animaux.
Le personnel
- il doit être qualifié
PLAN DU COURS
I – Introduction
– Rappels sur les grandes étapes du développement
– Structure du CTD et présentation du module 4
– Objectifs des études non cliniques
II – Points communs aux études non cliniques :
-
1) Les Bonnes Pratiques de Laboratoires
2) L’expérimentation animale
Les justifications scientifiques de la recherche sur l’animal
L’agrément d’animalerie
L’autorisation d’expérimenter
Les aspects réglementaires et scientifiques de l’expérimentation animale
III – La Pharmacologie
-
La Pharmacologie primaire
La Pharmacologie secondaire
La Pharmacologie de sécurité
Les interactions médicamenteuses
IV - Conclusion
Autorisation d’expérimenter
Les chercheurs…
…deviennent…
des expérimentateurs
Les différents niveaux de formation des personnels
travaillant en animalerie
Le personnel travaillant avec les animaux doit être qualifié et avoir suivi une
formation adaptée à son niveau de participation aux expérimentations
Ces formations sont approuvées par le ministère de l’Agriculture et de la Pêche
après avis de la Commission Nationale de l’Expérimentation Animale (CNEA).
Trois niveaux de formation:
•
Niveau CONCEPTEURS, assorti d’une obligation de formation initiale ou
d’expérience professionnelle.
Il s’adresse aux responsables de projets.
Les différents niveaux d’autorisation d’expérimenter (2)
•
Niveau PRATICIENS est la formation exigible pour les personnes appelées à
participer directement aux expériences. Indépendante du niveau de formation
initiale, cette formation est indispensable pour toute personne amenée à
expérimenter personnellement sur les animaux.
Celle-ci ne permet pas d’assurer la responsabilité scientifique d’une
expérimentation.
Il concerne les techniciens ou étudiants (hormis les doctorants) aptes à
réaliser des gestes techniques expérimentaux sous la responsabilité du
responsable de l’étude (administrations, prélèvements, mesures …)
•
Niveau SOIGNEURS est la formation obligatoire pour les personnes affectées
à l’hébergement, à l’entretien et aux soins des animaux. Cette formation ne les
autorise cependant pas à participer directement aux expérimentations.
PLAN DU COURS
I – Introduction
– Rappels sur les grandes étapes du développement
– Structure du CTD et présentation du module 4
– Objectifs des études non cliniques
II – Points communs aux études non cliniques :
-
1) Les Bonnes Pratiques de Laboratoires
2) L’expérimentation animale
Les justifications scientifiques de la recherche sur l’animal
L’agrément d’animalerie
L’autorisation d’expérimenter
Les aspects réglementaires et scientifiques de l’expérimentation animale
III – La Pharmacologie
-
La Pharmacologie primaire
La Pharmacologie secondaire
La Pharmacologie de sécurité
Les interactions médicamenteuses
IV - Conclusion
DIRECTIVES, DECRETS, ARRETES ET
RECOMMANDATIONS
*Directive européenne 86/609 du 24 novembre 1986 : dispositions
législatives, réglementaires et administratives des Etats membres
relative à la protection des animaux utilisés à des fins expérimentales
ou à d’autres fins scientifiques.
*Décret n°87-848 du 19 octobre 1987, pris pour l’application de
l’article 454 du code pénal et du troisième alinéa de l’article 276
du code rural et relatif aux expériences pratiquées sur les
animaux.
*Arrêté du 19 avril 1988 fixant les conditions de fournitures aux
laboratoires agréés des animaux utilisés à des fins de recherche
scientifiques ou expérimentales. Il fixe aussi les conditions
d’attribution de l’autorisation de pratiquer des expériences sur
les animaux ainsi que les conditions d’agrément, d’aménagement
et de fonctionnement des établissements d’expérimentation
animale.
DIRECTIVES, DECRETS, ARRETES ET
RECOMMANDATIONS
* Directive européenne du Conseil du 19 novembre 1991
(91/268/EEC) : protection des animaux pendant leur transport.
* Directive européenne du Conseil du 20 juillet 1998 (98/58/EC) :
protection des animaux d’élevage.
* Arrêté du 3 mars 2000 portant nomination à la Commission
nationale de l’Expérimentation animale.
* Arrêté du 12 décembre 2000 : diplômes et conditions
d’expérience professionnelle requis pour la délivrance du
certificat de capacité pour l’entretien d’animaux d’espèces non
domestiques.
DIRECTIVES, DECRETS, ARRETES ET
RECOMMANDATIONS
* Mesures de confinement préconisées par la Commission de Génie
Génétique (janvier 2000).
* Décret n°2001-131 du 6 février 2001 portant publication de la
Convention européenne sur la protection des animaux vertébrés
utilisés à des fins expérimentales ou à d’autres fins
scientifiques.
* Décret n°2001-464 du 29 mai 2001 modifiant le décret n°87-848
du 19 octobre 1987 pris pour l’application de l’article 454 du
code pénal et du troisième alinéa de l’article 276 du code rural
et relatif aux expériences pratiquées sur les animaux.
DIRECTIVES, DECRETS, ARRETES ET
RECOMMANDATIONS
* Arrêté du 19 juillet 2002 fixant les conditions sanitaires pour
l’importation et le transit sur le territoire métropolitain et dans
les départements d’Outre - Mer, des animaux vivants et de
certains de leurs produits visés à l’article L.236-1 du code rural.
* Arrêté du 21 mai 2003 fixant les règles de détention et
d’utilisation de médicaments dans les établissements
d’expérimentation animale.
• Recommandations concernant le dépistage régulier au
laboratoire des principales infections simiennes présentant un
risque zoonotique pour les utilisateurs.
• Directive européenne 2010/63/UE du 22 septembre 2010 :
nouvelle directive en matière d’expérimentation animale et
échelle des êtres sensibles.
Protection des animaux utilisés à des fins
scientifiques
Directive 86/609/CEE
du 19 octobre 1986
Directive 2010/63/UE du
22 septembre 2010
Protection des animaux
« S’il est souhaitable de remplacer l’utilisation d’animaux vivants
dans les procédures par d’autres méthodes qui n’impliquent pas
leur utilisation, l’utilisation d’animaux vivants demeure
nécessaire pour protéger la santé humaine et animale ainsi que
l’environnement. »
2010 : Directive 2010/63/UE –
abroge la 86/609/CEE
2013 : Décret n°2013 – 118 du 1er février 2013 relatif
à la protection des animaux utilisés à des fins scientifiques
articles R214-87 à R214-137 du Code rural et de la pêche maritime
2013 : 4 Arrêtés du 1er février 2013
Fourniture des animaux
Formation et compétences
Agrément des établissements d’expérimentation animale
Évaluation éthique et autorisation de projet
Les entités réglementaires
Les hommes = les personnels
Les animaux
Les locaux
Les procédures expérimentales et les projets
Les hommes / le personnel
Personnel en nombre suffisant et de qualification appropriée
(compétence)
Objectif scientifique bien identifié
3 catégories de personnel pour 4 fonctions
 La conception ou la réalisation des procédures expérimentales CONCEPTEURS
 L’application de procédures expérimentales aux animaux –
PRATICIENS
 Les soins aux animaux - SOIGNEURS
 La mise à mort des animaux – un concepteur ou un praticien
La compétence des hommes
Décret + Arrêté du 1er février 2013 sur la formation et la
compétence
Une formation initiale (seulement pour le concepteur)
Bac + 5 (discipline scientifique ayant trait au travail effectué)
(Bac + 2 + 5 années d’expériences)
Une formation spécialisée (pour tous les personnels de l’EU)
Niveau d’intervention
Une formation « Concepteurs »
Une formation « Praticiens »
Une formation « Soigneurs »
Des formations complémentaires (Chirurgie généraliste, autres
chirurgies…)
Effectuée au plus tard dans l’année qui suit la prise de poste
(tutorat entre temps)
Une formation continue (3j tous les 6 ans)
Les animaux
- Doivent provenir d’établissements éleveurs ou
fournisseurs agréés
- rat, souris, cobaye, hamsters dorés et chinois, gerbille,
lapin, chien, chat, primates non humains, xénopes,
grenouilles, poisson-zèbre (plus la caille)
Les locaux = les établissements
Décret + Arrêté du 1er février 2013 sur l’agrément des établissements
Etablissements utilisateurs, éleveurs, fournisseurs
Locaux fonctionnels - conditions d’hébergement
Les personnels : organigramme de l’établissement
Le vétérinaire référent
Les responsables : bien-être animal, suivi compétence, médicament
Types de procédures expérimentales (si EU)
Plans des locaux
La structure chargée du bien-être animal : un concepteur, un ou
plusieurs responsables du bien-être animal + conseils vétérinaire –
mission de conseil du personnel, suivi des projets…
Inspection = Instruction d’un dossier par la DDPP + visite conjointe
Cerfa signé par le responsable d’établissement
Numéro, 6 ans, Visites inopinées
Les procédures expérimentales
Décret + Arrêté du 1er février 2013 sur l’évaluation
éthique et l’autorisation de projet
Couvertes par l’Autorisation de projet
Evaluation éthique préalable
 Réglementaire
 Obligatoire
 Assurée par les comités d’éthique en expérimentation
animale
L’évaluation éthique
Un avis
L’évaluation éthique
 Objectif scientifique identifié ?
 Moyens utilisés rigoureux ?
 Résultats attendus identifiés ?
Combinaison de plusieurs critères
 Principe des 3R
 Référentiels techniques modernes
 balance coût / bénéfice
Réussite d’une expérimentation
La constance des résultats d’expérimentation dépend du statut
sanitaire et génétique de l’animal de laboratoire
Animal de laboratoire
Expérimentation
STATUT SANITAIRE
STATUT GÉNÉTIQUE
RESULTAT (REPRODUCTIBLE)
Aspects scientifiques
L’expérimentation animale pour être valable doit être reproductible
donc s’adresser à un modèle donnant une réponse fidèle
La fidélité de la réponse dépend:
- de l’homogénéité du réactif animal sur les plans génétiques,
sanitaires et écologiques,
- de l’homogénéité de la méthode expérimentale.
Transposition des résultats
- expérimentation homospécifique
- expérimentation animale hétérospécifique
Aspects scientifiques
Les modèles expérimentaux:
- les modèles spontanés
- les mutants pathologiques, en particulier chez la souris
- les modèles expérimentaux, reproductions volontaires
d’états pathologiques
Finalité de l’expérimentation
Expérimentation animale à visée humaine:
La diversité et la complémentarité des modèles animaux reste
indispensable pour autoriser une tentative de transposition
à l’espèce humaine.
PLAN DU COURS
I – Introduction
– Rappels sur les grandes étapes du développement
– Structure du CTD et présentation du module 4
– Objectifs des études non cliniques
II – Points communs aux études non cliniques :
-
1) Les Bonnes Pratiques de Laboratoires
2) L’expérimentation animale
Les justifications scientifiques de la recherche sur l’animal
L’agrément d’animalerie
L’autorisation d’expérimenter
Les aspects réglementaires et scientifiques de l’expérimentation animale
III – La Pharmacologie
-
La Pharmacologie primaire
La Pharmacologie secondaire
La Pharmacologie de sécurité
Les interactions médicamenteuses
IV - Conclusion
PHARMACODYNAMIE PRIMAIRE
Activités liées aux indications thérapeutiques proposées
L’étude pharmacologique d’une molécule doit être aussi
exhaustive que possible afin d’apporter au clinicien
expérimentateur et ultérieurement au prescripteur un
maximum d’informations
Il s’agit de l’effet thérapeutique souhaité, démontré par
des études in vitro et in vivo
AFFINITE ENTRE CIBLE ET MEDICAMENT
IN VITRO
Récepteurs
Purifiés
Fragments
Membranaires
IN VIVO
Cellules
Isolées
Organes
Isolés
Organisme
Entier
Etude de liaison spécifique
Etudes fonctionnelles
CARACTERISATION DE L’EFFET DU MEDICAMENT
La caractérisation de l’effet d’un nouveau médicament à
l’étude comprend:
- Evaluation qualitative et quantitative de la réponse
biologique induite
- La mesure de l’affinité de ce médicament pour sa cible
- Approche de la sélectivité de cette nouvelle molécule
pour sa cible permettant d’envisager ses effets
secondaires éventuels
PHARMACODYNAMIE PRIMAIRE
Activités liées aux indications thérapeutiques proposées
Il s’agit de l’effet thérapeutique souhaité, démontré par des études
in vitro et in vivo
- Relation effet/dose
Notion de DE50
Notion de CE50
Pente de la relation effet/dose
RELATION EFFET/CONCENTRATION
Notion de CE50
 Quantifié in vitro (ex sur organe isolé)
 Réponse graduelle: elle augmente graduellement en fonction de
la concentration de médicament
 C’est la concentration d’agoniste nécessaire pour obtenir
50% de l’effet maximum
 1 / CE50 = puissance de l’agoniste
PHARMACODYNAMIE PRIMAIRE
Courbe effet-concentration ou courbe effet-dose
RELATION EFFET/CONCENTRATION
Activité intrinsèque
 Relation structure/activité pour une même série chimique
 Comparaison des CE50 obtenues sur un même récepteur
 Niveau d’activité intrinsèque « a » des molécules
Agoniste entier
a=1
Agoniste partiel
0< a <1
Antagoniste neutre
a=0
RELATION EFFET/CONCENTRATION
Détermination de l’activité intrinsèque d’une série d’agonistes
RELATION EFFET/DOSE
Notion de DE50
 Quantifié in vivo
 Réponse quantale : principe du tout ou rien
 C’est la dose d’agoniste nécessaire pour produire un effet
chez 50% des animaux.
 Réponse graduelle possible (ex mesure de la pression artérielle)
AFFINITE DU LIGAND POUR SON RECEPTEUR
Bmax: Nombre total
de récepteurs
Bmax
Bmax/2
KD
F
F: Agoniste
sous forme libre
KD : concentration molaire de ligand permettant d’occuper 50% des
récepteurs.
1 / KD : affinité de l’agoniste, ou du ligand, pour son récepteur
SELECTIVITE DU MEDICAMENT POUR SA CIBLE
Aucun Médicament n’est spécifique d’une cible biologique
Liaison d’un ligand à trois récepteurs R1, R2 et R3 en fonction
de la concentration du ligand
SELECTIVITE DU MEDICAMENT POUR SA CIBLE
 Rapport d’affinité (1/KD) d’une molécule pour deux cibles
moléculaires avec lesquelles elle peut se lier et interagir (types ou
sous-types de récepteurs, isoformes d’une enzyme etc.) ; la
sélectivité est une notion relative.
 Au numérateur : cible pour laquelle l’affinité est la plus grande (le
KD est le plus faible)
PHARMACODYNAMIE PRIMAIRE
Activités liées aux indications thérapeutiques proposées
Il s’agit de l’effet thérapeutique souhaité, démontré par des études in vitro
et in vivo
- Pente de la relation effet/dose
-
Relation effet/temps
Notion de temps de latence
Notion de durée de l’effet
-
Etude des modifications de l’effet par répétition des traitements.
-
Mode d’action (si possible).
Comparaison à un ou plusieurs produits de référence
Administration intraveineuse : Effet immédiat
Administration per os : Effet retardé
Effet retardé
Effet inchangé
Effet diminué : tachyphylaxie
Effet diminué : tolérance
Exemple de certains anxiolytiques : Les BDZ
Médicaments
qui
modifient
la
neurotransmission
GABAergique: cible moléculaire commune est le récepteur
GABAA .
Les benzodiazépines agissent sur le récepteur GABAA
Récepteurs membranaires
Récepteurs à activité de canal ionique
Perméabilité anionique :
Fibre inhibitrice
potentiel d’action
Flux entrant
d’ions chlorures
BZD
Neuromédiateur:
GABA
Canal
chlore
Hyperpolarisation
ClPPSI
PPSI: Potentiel Post-Synaptique Inhibiteur
Médicaments : Les benzodiazépines (BZD) sont
des anxiolytiques, hypnotiques, anticonvulsivants,
myorelaxants.
Ex: diazépam (Valium®)
Vm
-65mV
temps
Le test du labyrinthe en croix surélevée
(Elevated plus-maze test)
•
•
•
•
•
Principe: Ce test s’appuie sur le fait que
le rat a une peur innée du vide.
L’appareil est constitué de quatre
plates-formes (les bras) formant une
croix à angles droits
L’animal est placé au centre de la croix
et on le laisse libre d’explorer les
quatre bras.
On mesure le temps qu’il passe dans les
bras ouverts, censé témoigner de sa
capacité à surmonter sa peur pour
satisfaire sa curiosité .
En l’absence de tout traitement, ce
temps représente environ 30% du
temps total passé dans l’appareil ; il est
plus important après une administration
de BDZs.
Test de la boîte claire/obscure (Light/dark box)
 Principe:
•
L’animal est laissé libre d’explorer les
deux compartiments d’une cage dont
l’un est laissé dans l’obscurité et dont
l’autre
est
vivement
éclairé.
Spontanément il passe beaucoup plus
de
temps
dans
le
compartiment
sombre, naturellement rassurant pour
son espèce.
•
Les
BDZs
augmentent
le
temps
d’exploration du compartiment éclairé
ainsi que le nombre de passages entre
les deux compartiments.
PLAN DU COURS
I – Introduction
– Rappels sur les grandes étapes du développement
– Structure du CTD et présentation du module 4
– Objectifs des études non cliniques
II – Points communs aux études non cliniques :
-
1) Les Bonnes Pratiques de Laboratoires
2) L’expérimentation animale
Les justifications scientifiques de la recherche sur l’animal
L’agrément d’animalerie
L’autorisation d’expérimenter
Les aspects réglementaires et scientifiques de l’expérimentation animale
III – La Pharmacologie
-
La Pharmacologie primaire
La Pharmacologie secondaire
La Pharmacologie de sécurité
Les interactions médicamenteuses
IV - Conclusion
PHARMACODYNAMIE SECONDAIRE
Il s’git des effets pharmacologiques secondaires (autres que l’activité
thérapeutique primaire) démontrés par des études in vitro et in vivo.
Mêmes modalités que pour la partie précédente
Choix des études
- Selon l’effet pharmacologique principal et les résultats
toxicologiques:
* Système nerveux central
* Système digestif
* Système cardiovasculaire
* Système urinaire
* Système respiratoire
* Système endocrinien
*…………………………….
- en fonction du type de dossier
Comparaison à un ou plusieurs produits de référence
PLAN DU COURS
I – Introduction
– Rappels sur les grandes étapes du développement
– Structure du CTD et présentation du module 4
– Objectifs des études non cliniques
II – Points communs aux études non cliniques :
-
1) Les Bonnes Pratiques de Laboratoires
2) L’expérimentation animale
Les justifications scientifiques de la recherche sur l’animal
L’agrément d’animalerie
L’autorisation d’expérimenter
Les aspects réglementaires et scientifiques de l’expérimentation animale
III – La Pharmacologie
-
La Pharmacologie primaire
La Pharmacologie secondaire
La Pharmacologie de sécurité
Les interactions médicamenteuses
IV - Conclusion
La pharmacologie dans le CTD
La pharmacologie de sécurité est régie par les textes ICH suivants:
S7A: Safety Pharmacology Studies for Human Pharmaceuticals
(Etude de la sécurité de l’action des médicaments)
S7B: Safety Pharmacology Studies for Delayed Ventricular Repolarization
(Pharmacologie du délai de la repolarisation ventriculaire)
PHARMACOLOGIE DE SECURITE
Le texte ICHS7A concerne tous les produits pharmaceutiques et
même dans certaines circonstances des produits déjà sur le
marché.
ICHS7A définit les études de Pharmacologie de sécurité comme les
études recherchant les effets indésirables des produits sur les
fonctions physiologiques, pour des doses allant de la dose
thérapeutique jusqu’à des multiples de cette dose.
Objectifs de la pharmacologie de sécurité :
1) identifier les effets pharmacodynamiques indésirables
2) les évaluer
3) en rechercher les mécanismes
PHARMACOLOGIE DE SECURITE
Les évaluations primaires sont réalisées sur les systèmes
cardiovasculaire, respiratoire et nerveux central.
Système nerveux central
* activité locomotrice
* changements de comportement
* la coordination motrice
* température corporelle
* les réflexes
* activité pro-convulsivante….
Système cardiovasculaire
* sur animal conscient (télémétrie)
- pression artérielle
- fréquence cardiaque
- électrocardiogramme (incluant QT)
* électrophysiologie in vitro
Système respiratoire
* la fréquence
* le volume courant
PHARMACOLOGIE DE SECURITE
Des évaluations supplémentaires peuvent être faites sur la fonction
rénale/urinaire, sur le système gastro-intestinal…
Système rénal/urinaire
* analyse des urines incluant :
- volume
- osmolarité
- pH
- balance fluide/électrolytes
- protéines
- cytologie
Système gastro-intestinal
Système nerveux autonome
Fonction immunitaire, endocrine…..
PHARMACOLOGIE DE SECURITE
Le texte ICHS7B concerne spécifiquement l’évaluation du risque
d’allongement de QT et de Torsades de Pointes.
Objectifs de ICHS7B sont :
1) d’identifier le risque pour un produit ou pour ses métabolites,
d’allonger le temps de repolarisation ventriculaire,
2) de relier ses effets aux concentrations du produit ou de ses
métabolites,
3) d’estimer ainsi le risque pour l’homme
PHARMACOLOGIE DE SECURITE
La pharmacologie de sécurité est devenue une réalité
réglementaire.
La réalisation de ces études est incontournable et
nécessite un personnel spécialisé.
PLAN DU COURS
I – Introduction
– Rappels sur les grandes étapes du développement
– Structure du CTD et présentation du module 4
– Objectifs des études non cliniques
II – Point commun aux études non cliniques :
-
1) Les Bonnes Pratiques de Laboratoires
2) L’expérimentation animale
Les justifications scientifiques de la recherche sur l’animal
L’agrément d’animalerie
Les autorisations d’expérimenter
Les aspects réglementaires et scientifiques de l’expérimentation animale
III – La Pharmacologie
-
La Pharmacologie primaire
La Pharmacologie secondaire
La Pharmacologie de sécurité
Les interactions médicamenteuses
IV - Conclusion
INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES
La modification des effets d’un médicament par l’administration
d’un autre peut être voulue pour favoriser les effets
thérapeutiques; mais, le plus souvent, elle apparaît fortuite, et
très généralement fâcheuse: on parle alors d’interaction
médicamenteuse.
Les ordonnances comportant la prescription de nombreux
médicaments rendent ces interactions inévitables: il est
impossible de les étudier toutes avant l’AMM.
La modification d’effet peut être:
- quantitative
- qualitative
INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES
Modification quantitative:
Renforcement des effets
- Synergie additive: effet de (A+B)= effet de A+ effet de B
- Synergie renforçatrice: effet de (A+B)> effet de A+ effet de B
- potentialisation: A ne provoque pas, à lui seul, l’effet observé,
mais il multiplie l’intensité de l’effet de B:
effet de A=0, effet de (A+B)> effet de B
Antagonisme des effets
- partiel
- total
INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES
Modification qualitative:
C’est l’apparition d’un effet sans rapport avec l’effet attendu,
cas le plus souvent fâcheux:
- interactions « galéniques »
- interactions « pharmacocinétiques »
- interactions « pharmacodynamiques »
INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES
Interaction galénique:
Possibilité d’incompatibilité physico-chimique au moment de
l’administration
Ex: ceftriaxone (Rocéphine®)
Des précipitations ont été observées avec des solutions contenant
du calcium. La ceftriaxone ne doit pas être mélangée à des solutions
contenant du calcium.
INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES
Interactions Médicamenteuses Pharmacocinétiques
Elles peuvent intervenir aux différentes étapes de l’absorption, du
transport, du métabolisme et de l’élimination du médicament dans
l’organisme.
Elles peuvent se produire à 4 niveaux:
- absorption,
- distribution,
- modification de son métabolisme hépatique, par induction ou
inhibition enzymatique.
Ces phénomènes conduisent à une augmentation ou à une diminution du
métabolisme, donc à une diminution ou une élévation de concentration du
médicament associé.
- excrétion
Choix des études selon l’effet pharmacologique principal
INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES
Interactions Médicamenteuses Pharmacodynamiques
Ces interactions sont les plus fréquentes; mais elles mettent
simplement en jeu les propriétés les plus usuelles des
médicaments et, à ce titre, elles n’ont aucun caractère
imprévisible.
Elles sont dues:
- à une modification de l’équilibre ionique:
Ex: les médicaments qui entraînent une fuite exagérée de
potassium (diurétiques thiazidiques) peuvent, par l’intermédiaire
de l’hypokaliémie, renforcer la toxicité des digitaliques.
Ex: diurétiques hypokaliémiants + autres hypokaliémiants : risque
majoré d’hypokaliémie
INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES
- à des actions simultanées sur une même fonction physiologique ou
les mêmes récepteurs:
Ces interactions peuvent être compétitives (sur le même récepteur) ou
non compétitives (sur des récepteurs indépendants ou
interdépendants dont l’activation aboutit à une fonction ou à une
activité commune).
ex. neuroleptiques (sauf la clozapine) et agonistes dopaminergiques ou
L-Dopa : antagonisme pharmacologique au niveau des récepteurs
dopaminergiques
l
INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES
Des effets sur une même fonction physiologique ou des fonctions
compensatrices :
•
•
antivitamines K et antiagrégants plaquettaires : augmentation du risque
hémorragique ;
analgésiques morphiniques et dépresseurs du système nerveux central
(barbituriques, antidépresseurs sédatifs, neuroleptiques, benzodiazépines...) :
effet dépresseur central majoré
Leurs conséquences peuvent être des effets de synergie, de
potentialisation ou d’antagonisme d’effets thérapeutiques ou d’effets
indésirables.
Choix des études selon l’effet pharmacologique principal
CONCLUSION
Après une période de relative désaffection de l’expérimentation
animale due à la croyance du tout in vitro, il y a une absolue
nécessité pour l’industrie pharmaceutique d’avoir des
pharmacologues in vivo pour :
* valider de nouvelles cibles
* phénotyper les animaux transgéniques
* mettre en évidence l’activité mais aussi les effets
indésirables de molécules
* contribuer à la connaissance de leur pharmacocinétique
et de leur métabolisme.
CONCLUSION
Les études non cliniques fournissent les données de S/E
pour aborder les études cliniques, en cours d’études
non cliniques. Les études cliniques définiront, quant à
elles, S/E chez l’Homme.
Les études non cliniques doivent mettre en évidence
l’aspect favorable du rapport Bénéfice/Risque.