Implication du canal potassique calcium dépendant à

Université des Sciences et Technologies de Lille
Année 2008 N° d’ordre : 4313
THESE
Présentée pour l’obtention du grade de :
DOCTEUR DE L’UNIVERSITE DES SCIENCES ET TECHNOLOGIES DE LILLE
Discipline : Biologie-Santé
Par
Hélène LALLET-DAHER
Implication du canal potassique calcium dépendant à
conductance intermédiaire IK
Ca1
dans la
cancerogenèse de la prostate humaine.
Thèse dirigée par le Professeur Morad ROUDBARAKI
Soutenue le Mardi 16 Décembre 2008
Jury :
Dr. Joël MAZURIER, CNRS, Université de Lille 1 Président
Pr. Halima OUADID AHIDOUCH, Université de Picardie Jules-Verne, Amiens Rapporteur
MCF Christophe VANDIER, Université de Tours Rapporteur
MCF Olivier SORIANI, Université de Nice Sophia-Antipolis Examinateur
Pr. Morad. ROUDBARAKI, Université de Lille 1 Examinateur
Pr. Natalia PREVARSKAYA , Université de Lille 1 Examinateur
Thèse de Hélène Lallet-Daher, Lille 1, 2008
© 2012 Tous droits réservés.
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RESUME
Implication du canal potassique calcium-dépendant IK
Ca1
dans la cancérogenèse de la prostate
humaine
Des études récentes montrent que l’homéostasie calcique intracellulaire, ainsi que
l’expression et l’activité de canaux ioniques jouent un rôle essentiel dans le contrôle de la
prolifération cellulaire aussi bien dans un contexte physiologique que dans certains cancers.
Cependant, aucune approche proposant les canaux ioniques comme cible thérapeutique n'est
actuellement envisagée dans le cadre des traitements des cancers de la prostate.
Dans ce travail nous avons mis en évidence l’expression, la fonctionnalité et l’implication des
canaux potassiques calcium-activés (IK
Ca1
) dans la prolifération des lignées cellulaires
cancéreuses de la prostate humaine.
Ces études ont également montré que l’activation du canal IK
Ca1
favorise l’entrée de
calcium via un canal calcique de la famille des TRP, le canal TRPV6, impliqué dans l’entrée
passive de calcium dans les cellules cancéreuses prostatiques. De plus, par des études de co-
immunoprécipitations, nous avons montré que le canal IK
Ca1
et le canal calcique TRPV6 sont
associés formant ainsi un complexe moléculaire fonctionnel permettant l’entrée de calcium et la
prolifération des cellules cancéreuses prostatiques humaines. Par ailleurs, une suppression du
canal IK
Ca1
induit la différenciation neuroendocrine des cellules cancéreuses prostatiques
humaines. Ceci suggère un rôle essentiel joué par le canal IK
Ca1
pour favoriser la croissance ou
induire la différenciation cellulaire. Nos études ont également mis en évidence une surexpression
de l’ARNm et de la protéine d’ IK
Ca1
dans les tissus prostatiques atteints d’un cancer de la
prostate humaine. Ces données permettraient de proposer ces canaux ioniques comme marqueurs
de cancer et/ou comme cibles thérapeutiques potentielles dans le traitement des cancers de la
prostate humaine.
SUMMARY
Implication of calcium-activated potassium channel IK
Ca1
in human prostate cancer
Recent studies show that the intracellular calcium homeostasis, as well as expression and
the activity of ionic channels play an essential role in the control of cell proliferation as well in a
physiological context as in certain cancers. However, no approaches offering ionic channels as
therapeutic target is nowadays envisaged as part of the treatments of the cancers of the prostate.
In the present work, we showed the expression, functionality and involvement of calcium-
activated potassium channels (IK
Ca1
) in the proliferation of the human prostate cancer cells.
These studies also showed that the activation of the IK
Ca1
channel favours the calcium entry via a
member of the TRP family of calcium channels, TRPV6, in the prostate cancer cells. Besides, by
studies of co-immunoprécipitations, we showed that the IK
Ca1
potassium channel and the TRPV6
calcium channel form a functional molecular complex allowing the calcium entry and the
proliferation of the prostate cancer cells.
Moreover, a down-regulation of the IK
Ca1
channel leads to the neuroendocrine
differentiation of the human prostate cancer cells. This suggests an essential role played by the
IK
Ca1
channel to favour growth or lead to cell differentiation. Our immunohistofluorescence
studies also showed an overexpression of IK
Ca1
mRNA and protein in human prostate cancer
compared to non-tumor tissues. These data would allow to propose these ion channels as markers
and/or as potential therapeutic targets in the treatment of the human prostate cancers.
Thèse de Hélène Lallet-Daher, Lille 1, 2008
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A Wassim,
A mes parents,
A ma famille
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Je tiens à exprimer toute ma gratitude aux membres du jury :
Mesdames, Messieurs les membres du jury veuillez accepter mes sincères remerciements pour
avoir accepté de juger cette thèse. Ayant bien conscience du temps nécessaire que vous avez
consacré à la lecture et à l’analyse critique de ce travail, j’espère, humblement, avoir participer à
l’enrichissement de vos connaissances sur les canaux potassiques et leur implication dans la
physiopathologie de la prostate.
Monsieur le Président, c’est pour moi un grand honneur que vous ayez accepté de présider ce
jury. Veuillez accepter mes sincères remerciements.
Madame le Pr. H. Ouadid Aidouch et Monsieur le Dr. C. Vandier, veuillez recevoir toute ma
gratitude pour votre lecture critique de ce manuscrit de thèse, pour laquelle vous avez accepté de
consacrer votre temps. Soyez assuré de mes profonds remerciements.
Monsieur le Dr. O. Soriani, je vous suis très reconnaissante d’avoir accepté de juger ce travail et
d’en être l’examinateur. Veuillez accepter mes plus sincères remerciements pour votre présence
dans ce jury.
Madame le Pr. N. Prevarskaya, je vous remercie de m’avoir accueilli dans votre laboratoire et
de m’avoir fait confiance tout au long de ces quatre années de thèse.
Monsieur le Pr. M. Roudbaraki, je tiens à vous exprimer toute ma reconnaissance pour ces
quatre années de thèse.
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Remerciements généraux :
Comme le veut la tradition, je vais tenter de satisfaire au difficile exercice de la page des
remerciements de façon générale, peut-être la tâche la plus ardue de ces années de thèse ! Non
qu'exprimer ma gratitude envers les personnes en qui j'ai trouvé un soutien soit contre ma nature,
bien au contraire. La difficulté tient plutôt dans le fait de n'oublier personne. C'est pourquoi, je
remercie par avance ceux dont le nom n'apparaît pas dans cette page et qui m'ont aidé d'une
manière ou d'une autre. Qu’ils trouvent ici le témoignage de ma reconnaissance et plus
particulièrement les membres de l’unité INSERM U800.
« Faire une thèse» est une échappée solitaire aux milieux de compagnons de fortune (ou
d'infortune). On ne se rend pas toujours compte à quel point ils peuvent être importants dans le
travail et dans la vie, jusqu'au jour où nos chemins se séparent. Je tiens à remercier Agathe pour
son amitié, sa présence dans les bons et les mauvais moments, pour toutes ces formidables
discussions sur tous les sujets possibles et inimaginables que je ne peux partager qu’avec elle.
Mais surtout un grand merci pour m’avoir supporter pendant mes moments « Hulkiens » comme
tu les nommes si bien. Cette thèse aura eu le mérite d’être à la base de notre amitié. Loïc , un
grand merci pour tes conseils, pour les discussions passionnantes que nous avons eues et j’espère
qu’il y en aura bien d’autre. Je tiens également à remercier les « garçons » (
Matthieu
et
Olivier
bien sûr) pour leurs bonnes humeurs de tous les jours. Toute mon amitié à
Chantal
avec qui j'ai partagé les joies et les peines de cette thèse. Merci aussi à tous mes collègues du
laboratoire qui se reconnaîtront ici. Je leur exprime ma profonde sympathie.
A mes parents et à ma grand-mére, je tiens à vous remercier tout particulièrement pour
m’avoir toujours soutenu dans mes choix, d’avoir été à mes cotés. Merci pour vos
encouragements, votre présence et pour tout l’Amour dont vous m’avez entouré depuis le début.
Merci également à ma belle-famille pour leurs soutiens.
Wassim, comme on dit, le meilleur pour la fin. Je n’aurai pas assez de l’intégralité de ce
manuscrit pour te dire tout ce que je veux. Tout simplement MERCI.
Thèse de Hélène Lallet-Daher, Lille 1, 2008
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