Sécurité cardiovasculaire des antidiabétiques

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1er juin 2016
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Sécurité cardiovasculaire
des antidiabétiques
Le diabète de type 2 est caractérisé par un haut risque de compli-
cations micro et macrovasculaires. Les maladies cardiovasculaires
sont la cause numéro une de décès chez les patients diabétiques.
Dans ce contexte, la recherche de molécules ayant un impact sur
la mortalité cardiovasculaire prend tout son sens. Jusqu’à l’étude
EMPA-REG OUTCOME publiée fin 2015, révélant une réduction de
la mortalité cardiovasculaire chez les patients traités par empa-
gliflozine, un inhibiteur SGLT2, aucune molécule n’avait démontré
de baisse de la mortalité cardiovasculaire. Le but de cet article
est de faire un résumé des différentes molécules antidiabétiques
existantes et de leur impact (positif / neutre / négatif) sur la mor-
talité cardiovasculaire.
Cardiovascular safety of antidiabetics
Type 2 diabetes is characterized by a high risk of micro-and macro-
vascular complications. Cardiovascular diseases are the leading cause
of death of diabetic patients. In this context, the search for molecules
decreasing cardiovascular mortality makes sense. Until the EMPA-REG
OUTCOME study published late 2015, showing a reduction of cardio-
vascular mortality of patients treated with empagliflozin, an SGLT2
inhibitor, there was no molecule known to decrease cardiovascular
mortality. The purpose of this article is to review the various existing
antidiabetic molecules and their impact (positive / neutral / negative)
on cardiovascular mortality.
INTRODUCTION
Le but du traitement du diabète de type 2 est essentiellement
d’améliorer l’impact glycémique. Cependant, le traitement du
diabète ne devrait pas se limiter à traiter un chiffre, la glycémie,
mais devrait aussi idéalement diminuer les complications du
diabète. Sachant qu’avec un contrôle glycémique optimal, les
patients ont déjà un risque 2 à 3 fois plus élevé d’infarctus ou
d’accident vasculaire cérébral que la population normale, il
est important d’assurer la sécurité cardiovasculaire de tout
nouveau traitement mis sur le marché.
Depuis 2008, la Food and drug administration (FDA) exige
une étude d’innocuité cardiovasculaire de deux ans minimum
pour tout nouveau traitement mis sur le marché. L’Agence eu-
ropéenne du médicament (EMA) a aussi exigé de telles études
dès 2010, pour une durée minimale de trois ans. Les deman-
des de la FDA et de l’EMA font suite à la controverse sur l’élé-
vation des événements cardiovasculaires par la rosiglitazone,
qui a été retirée du marché dans de nombreux pays.
LES DIFFÉRENTS ANTIDIABÉTIQUES ET LEUR
IMPACT CARDIOVASCULAIRE tableau 1
Metformine
Elle est l’agent oral de première intention dans le traitement
pharmacologique du diabète de type 2. Elle diminue la résis-
tance à l’insuline, la production hépatique de glucose et aug-
mente l’utilisation de celui-ci dans les tissus périphériques.
Dans l’étude UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes
Study, étude prospective au Royaume-Uni sur les diabétiques de
type 2), avec dix ans de suivi et 342 patients, le groupe traité
par metformine a montré une réduction de 39 % des infarctus
du myocarde et des décès de toute cause. Toutefois, le nom-
bre de sujets était restreint, et les patients tous obèses, limitant
les conclusions de l’étude. Cependant, de nombreuses ana-
lyses rétrospectives avec de grandes cohortes de patients ont
conclu que la metformine réduisait l’incidence des événements
cardiovasculaires et amé liorait la survie indépendamment du
contrôle glycémique chez des patients avec une maladie coro-
narienne. Malheureusement, ces études ont souvent comparé
la metformine à une sulfonylurée et il reste difficile de savoir si
la metformine diminue les événements cardiovasculaires ou
si les sulfonylurées les augmentent. Dans une revue systéma-
tique1 portant sur 34 000 patients, les auteurs concluent que
la metformine peut être administrée sans risque chez des pa-
tients avec une insuffisance cardiaque congestive, même avec
une fraction d’éjection ventriculaire gauche abaissée ou avec une
atteinte rénale, sous réserve de l’adaptation des doses. Finale-
ment, deux études en cours randomisées, contrôlées et en
Drs ALINE ROTH PRESSL-WENGER a et FRANÇOIS R. JORNAYVAZ a
Rev Med Suisse 2016 ; 12 : 1084-8
a Service d’endocrinologie, diabétologie et métabolisme, CHUV, 1011 Lausanne
[e-mail] | [e-mail]
Etudes Agents Effets cv majeurs
UKPDS34 Metformine Q39 %
HOME Metformine Q39 %
PROactive Pioglitazone Q16 %
RECORD Rosiglitazone Neutre
ORIGIN Insuline glargine Neutre
SAVOR-TIMI Saxagliptine Neutre
EXAMINE Alogliptine Neutre
ELIXA Lixisénatide Neutre
TECOS Sitagliptine Neutre
EMPA-REG OUTCOME Empagliflozine Q38 %
Tableau 1
Résumé des études randomisées
contrôlées et impact cardiovasculaire
des antidiabétiques
CV : cardiovasculaire.
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double aveugle, vont aider à élucider la question de savoir si la
metformine peut réduire la taille d’un infarctus et améliorer
la fonction ventriculaire après une lésion de type ischémie-re-
perfusion.
En résumé, l’évidence disponible montre que la metformine est
sûre sur le plan cardiovasculaire chez les patients diabétiques
de type 2 et pourrait même réduire la mortalité et la morbidité
cardiovasculaires.
Sulfonylurées
Les sulfonylurées augmentent la sécrétion d’insuline. Comme
effets secondaires indésirables, on connaît bien la prise pon-
dérale et les hypoglycémies.
Dans l’étude ADVANCE, les hypoglycémies sévères étaient
associées à une augmentation significative des événements
cardiovasculaires et des décès de cause cardiovasculaire. De
nombreuses études rétrospectives, ainsi que quelques-unes
prospectives, ont montré une augmentation du risque cardio-
vasculaire chez les patients diabétiques de type 2 traités par
sulfonylurées, surtout chez ceux traités par glibenclamide (gly-
buride : Daonil, Gluovance). Toutefois, ceci n’a pas été démon-
tré dans les études UKPDS, ADVANCE et ACCORD. A noter que
le gliclazide (Diamicron) semble le plus sûr en termes cardio-
vasculaires, bien que les études bien conduites fassent défaut.
En résumé, les études actuelles ne permettent pas de certifier
l’innocuité cardiovasculaire des sulfonylurées. A noter qu’une
étude est en cours (CAROLINA : glimépiride vs linagliptine)
et permettra possiblement de préciser ce point.
Glinides
Ces molécules augmentent la sécrétion d’insuline et sont gé-
néralement de courte durée d’action, avec une administration
juste avant les repas, réduisant le pic de glycémie postpran-
diale. En raison de leur courte durée d’action, elles sont asso-
ciées à une prise pondérale moindre que les sulfonylurées et à
un risque abaissé d’hypoglycémies. Les plus utilisées sont le
répaglinide (Novonorm) et le natéglinide (Starlix). Sur un suivi
de 30 jours de 740 patients sous répaglinide, hospitalisés pour
une maladie coronarienne ischémique, comparés à 5543 patients
diabétiques de type 2 sous glibenclamide ou gliclazide, il n’a
pas été observé d’augmentation de la mortalité ou des événe-
ments cardiovasculaires. Mais au vu du doute sur la sécurité
cardiovasculaire des sulfonylurées, il reste difficile de conclure
sur l’impact cardiovasculaire des glinides.
Thiazolidinediones glitazones
Elles augmentent la sensibilité à l’insuline par activation du
facteur de transcription nucléaire PPARy. Comme mentionné
plus haut, la rosiglitazone (Avandia) a été retirée du marché
dans plusieurs pays, dont la Suisse, en raison d’une augmen-
tation du risque d’infarctus myocardique. Après réexamen de
l’étude RECORD, la FDA ne retrouve pas cette augmentation
du risque cardiovasculaire, expliquant pourquoi ce médica-
ment est tou jours disponible sur le marché américain. La pio-
glitazone (Actos) abaisse la pression artérielle, augmente le
cholestérol HDL, réduit les triglycérides et les acides gras
libres et est neutre sur le cholestérol LDL, contrairement à la
rosiglitazone (Avandia) qui augmente les LDL et les triglycé-
rides. Ces deux glitazones peuvent causer une décompensation
cardia que chez les insuffisants cardiaques par réabsorption
du sodium rénal et de l’eau.
Dans l’étude PROACTIVE, incluant 5238 patients diabétiques
de type 2 avec un antécédent d’événement cardiovasculaire et
de multiples facteurs de risque associés, la pioglitazone a réduit
la mortalité cardiovasculaire, les attaques cérébrales et les
infarctus du myocarde (MACE, major adverse cardiovascular
events) de 16 %. Il faut toutefois relever que le critère de jugement
primaire incluant aussi les revascularisations des membres
inférieurs n’était pas statistiquement significatif, confirmant
au passage que la pioglitazone n’a pas de bénéfice sur la mala-
die vasculaire périphérique. Dans un sous-groupe de l’étude
PRO ACTIVE de 2445 patients avec un ancien infarctus, la pio-
glitazone a réduit le risque d’un nouvel infarctus de 16 % et
chez 984 patients avec une ancienne attaque cérébrale. Fina-
lement, une méta-analyse a confirmé une diminution de 25 %
des événements cardiovasculaires dans les groupes traités par
pioglitazone.
Inhibiteurs DPP dipeptidylpeptidase 
Ces molécules bloquent la dégradation du glucagon-like pep-
tide-1 (GLP-1) avec un effet modeste sur l’HbA1c. Les inhibiteurs
DPP4 sont neutres sur le plan pondéral et ne causent pas
d’hypoglycémies. Des méta-analyses ont démontré une réduc-
tion significative des événements cardiovasculaires pour les
inhibiteurs DPP4. Toutefois, à ce jour, aucune étude prospective
n’a confirmé ce bénéfice. Notamment, dans l’étude SAVOR-
TIMI, la saxagliptine (Onglyza) a révélé une neutralité sur le
plan cardiovasculaire. Cependant, une augmentation des cas
d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque a été observée
dans le groupe saxagliptine. Il ne s’agit donc vraisemblablement
pas de l’inhibiteur DPP4 de premier choix pour un patient
diabétique de type 2 connu pour insuffisance cardiaque. Dans
l’étude EXAMINE, alogliptine (Vipidia) vs placebo, les résultats
étaient neutres également sur le plan cardiovasculaire. Finale-
ment, la sitagliptine (Januvia, Xelevia) (étude TECOS) a aussi
montré une neutralité cardiovasculaire. A noter que ni l’alo-
gliptine ni la sitagliptine n’ont montré d’augmentation des
hospitalisations pour insuffisance cardiaque. Une autre étude
est encore attendue (CAROLINA) pour clarifier l’effet de la
linagliptine (Trajenta) sur les événements cardiovasculaires.
A noter finalement que la vildaglitpine (Galvus) n’a pas fait
l’objet d’une étude de sécurité cardiovasculaire.
Analogues du GLP
Ils imitent l’effet du GLP-1 endogène et stimulent la sécrétion
d’insuline, retardent la vidange gastrique, inhibent la sécré-
tion du glucagon et augmentent le sentiment de satiété. Les
récepteurs du GLP-1 se situent notamment dans les reins,
l’endothélium vasculaire, les cellules musculaires lisses et les
cardiomyocytes, suggérant la possibilité d’effets cardiovascu-
laires bénéfiques. Tous les analogues du GLP-1 sont associés
avec un certain degré de perte pondérale. Ils ne causent pas
d’hypoglycémie.
Plusieurs études ont démontré un effet bénéfique d’une per-
fusion de GLP-1 chez les humains sur la maladie cardiaque is-
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chémique, améliorant la fraction d’éjection ventriculaire gauche
et les mouvements de la zone infarcie. Ces traitements ont
donc un effet potentiellement bénéfique sur le plan métabo-
lique et sur les facteurs de risque cardiovasculaires.
L’étude prospective ELIXA, qui a comparé le lixisénatide
(Lyxumia ; pas encore disponible sur le marché suisse) vs pla-
cebo chez 6000 patients, a montré une neutralité sur le plan
cardiovasculaire. A noter que l’étude LEADER, comparant la
liraglutide (Victoza) au placebo chez 8754 patients, sera pré-
sentée en juin 2016 au congrès de l’American Diabetes Asso-
ciation (ADA), mais Novo Nordisk a déjà annoncé dans un com-
muniqué que le liraglutide montrait une réduction significa-
tive du risque cardiovasculaire. A venir également les études
EXSCEL (exénatide LR, Bydureon), et REWIND (dulaglutide,
Trulicity). Au final, au vu des actions bénéfiques sur certains
facteurs de risque cardiovasculaires, on peut s’attendre à un
potentiel bénéfice pour les analogues du GLP-1, mais il faut
attendre les études à venir pour le savoir.
Inhibiteurs SGLT cotransporteur sodiumglucose
de type 
Les inhibiteurs SGLT2 représentent la classe d’antidiabétiques
la plus récente. Ils provoquent une glucosurie et améliorent
l’équilibre glycémique sans causer d’hypoglycémie et en favo-
risant la perte pondérale. De plus, ils abaissent la pression ar-
térielle. Ils peuvent être combinés avec les autres molécules
antidiabétiques orales et l’insuline, mais pas avec des analo-
gues du GLP-1 (pas admis par Swissmedic à l’heure actuelle,
études en cours). Ils sont associés à un risque d’infection gé-
nitale et urinaire, surtout chez la femme.
L’étude EMPA-REG OUTCOME,2 publiée fin 2015, a comparé
l’empagliflozine (Jardiance) au placebo chez plus de 7000
patients diabétiques à haut risque cardiovasculaire (environ
trois quarts des patients avec maladie coronarienne connue,
longue durée de diabète, la plupart traités pour hypertension
artérielle, ainsi que par statine et aspirine cardio). Cette étude
a montré une réduction significative du risque de décès de
cause cardiovasculaire de 38 % et de toute autre cause de 32 %.
Par ailleurs, le nombre d’hospitalisations pour insuffisance
cardiaque était significativement diminué pour le groupe
empagliflozine. Il s’agit donc à ce jour du seul antidiabétique
révélant un bénéfice (et pas une neutralité) cardio vasculaire
chez des patients diabétiques de type 2.3 Il reste à savoir
cependant s’il s’agit d’un effet molécule propre à l’empagli-
flozine ou à un effet classe. Des études sont en cours pour la
canagliflozine (Invokana ; étude CANVAS) et la dapagliflozine
(Forxiga ; étude DECLARE).
Insulines
Insuline glargine (Lantus)
L’étude ORIGIN a été menée chez 12 537 participants à haut
risque cardiovasculaire avec prédiabète ou diabète de type 2
et a comparé l’insuline glargine à une prise en charge standard.
Il n’y a eu aucune différence sur la mortalité d’origine cardio-
vasculaire entre la glargine et les autres traitements.
A noter que l’insuline glargine biosimilaire (Abasaglar) et l’in-
suline glargine U300 (Toujeo) sont toutes deux des insulines
glargines et sont donc considérées comme neutres sur le plan
cardiovasculaire par extension de l’étude ORIGIN.
Insuline dégludec (Tresiba)
Cette insuline est en cours d’étude sur le plan de sa sécurité
cardiovasculaire. Le Compendium suisse des médicaments
stipule actuellement que « les patients présentant des risques
cardiovasculaires particuliers, soit des patients ayant subi, au
cours des six derniers mois, un infarctus du myocarde aigu,
une angine de poitrine instable, un pontage aorto-coronarien,
une angioplastie coronaire, une insuffisance cardiaque des
classes NYHA III ou IV ou avec une pression artérielle systo-
lique ≥ 180 mmHg et / ou une pression artérielle diastolique
≥ 100 mmHg n’ont pas été étudiés dans le cadre des études cli-
niques. Chez de tels patients, le traitement à l’insuline déglu-
dec devrait être administré avec une prudence particulière
jusqu’à l’obtention de données supplémentaires sur le risque
cardiovasculaire ». En résumé, il serait prudent d’attendre
l’étude de sécurité cardiovasculaire de cette insuline avant de
l’administrer chez certains patients à risque.
CONCLUSIONS
Les maladies cardiovasculaires sont la cause numéro une de
décès des patients diabétiques. Un traitement antidiabétique
devrait donc idéalement fournir un bénéfice cardiovasculaire
et pas seulement une amélioration de la glycémie. A ce titre,
l’empagliflozine est le seul traitement ayant à ce jour claire-
ment démontré une baisse de la mortalité cardiovasculaire
dans une étude dédiée et apparaît donc comme le traitement
idéal chez les patients diabétiques de type 2 à haut risque car-
diovasculaire ou en prévention secondaire, bien que les gui-
delines n’aient à ce jour pas favorisé cette approche. Il con vient
donc de rester attentifs à de nouvelles données concernant la
classe des inhibiteurs SGLT2, mais aussi de suivre les études
de sécurité cardiovasculaire des autres antidiabétiques récem-
ment apparus sur le marché4 (tableau 2).
Conflit d’intérêts : Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts en relation
avec cet article.
Etudes Agents Comparateurs Nombre Publication
prévue
CAROLINA Linagliptine Sulfonylurée 6000 2018
CARMELINA Linagliptine Placebo 8300 2018
LEADER Liraglutide Placebo 8754 2016
EXSCEL Exénatide LR Placebo 9500 2018
REWIND Dulaglutide Placebo 9600 2018
CANVAS Canagliflozine Placebo 7000 2017
DECLARE Dapagliflozine Placebo 22 200 2019
Tableau 2
Etudes cardiovasculaires en cours
dans le diabète de type 2, dont les
résultats sont à venir
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La metformine reste le traitement pharmacologique de
première intention pour les patients diabétiques de type 2.
Sur le plan cardio vasculaire, elle présente un effet neutre, voire
potentiellement favorable
Les sulfonylurées sont à éviter, sauf peut-être le gliclazide
Parmi les nouvelles molécules, certaines ont un effet cardio-
vasculaire neutre et d’autres ont des études en cours
A ce jour, le seul antidiabétique ayant démontré une baisse de
la mortalité cardiovasculaire est l’empagliflozine
ImplIcaTIons praTIques 1 Eurich DT Weir DL et al Comparative
safety and effectiveness of metformin
in patients with diabetes mellitus and
heart failure Systematic rewiew of
observationnel studies involving 
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3 Maître S Portela M Philippe J Un
antidiabétique oral qui diminue la mor
talité Swiss Med Forum 
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