LE TROUBLE DÉFICIT DE L’ATTENTION AVEC OU SANS HYPERACTIVITÉ TRAITEMENT PHARMACOLOGIQUE (MISE À JOUR) Lignes directrices du Collège des médecins du Québec JUIN 2006 Table des matières Les nouveautés dans le traitement pharmacologique du TDAH . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 Les diverses classes de médicaments utilisées . . . . . . . . 4 Le choix de la médication dans le traitement du TDAH . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 L’importance du suivi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11 Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11 Annexe : Traitement pharmacologique du TDAH . . . . . . 12 Bibliographie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13 Les nouveautés dans le traitement pharmacologique du TDAH Le trouble déficit de l’attention avec ou sans hyperactivité (TDAH) et son traitement pharmacologique suscitent un intérêt sans précédent depuis plusieurs années. Afin de fournir un cadre de référence relatif à l’approche du TDAH chez l’enfant et l’adolescent, le Collège des médecins du Québec publiait, en 2001, de pair avec l’Ordre des psychologues du Québec, les lignes directrices Le trouble déficit de l’attention/hyperactivité et l’usage de stimulants du système nerveux central. Au cours des dernières années, la mise en marché de nouveaux médicaments a élargi l’arsenal thérapeutique lié au traitement du TDAH. Elle a par conséquent généré de nombreuses publications, ce qui a enrichi les connaissances scientifiques sur le traitement et le suivi des patients présentant un TDAH. Il est donc devenu nécessaire de mettre à jour le volet pharmacologique des lignes directrices publiées en 2001. Les diverses classes de médicaments utilisées Classe des psychostimulants Les psychostimulants sont à ce jour les médicaments les plus utilisés dans le traitement du TDAH. Ils se regroupent en deux grandes familles de stimulants: le méthylphénidate et les dérivés de l’amphétamine. Ces molécules ont été reformulées, au cours des dernières années, pour permettre notamment une administration uniquotidienne. Chaque famille comprend des préparations dont la durée d’action peut varier : on parlera alors de médicaments à courte durée d’action (3 à 6 heures), à durée d’action intermédiaire (6 à 8 heures), ou encore, à longue durée d’action (10 à 12 heures). Ainsi, selon leur durée d’action, chaque famille est répartie en diverses catégories. Médicaments à courte durée d’action Famille des méthylphénidates Méthylphénidate (RitalinMD) Méthylphénidate (Apo-MethylphenidateMD) Méthylphénidate (PHL-MethylphenidateMD) Méthylphénidate (PMS-MethylphenidateMD) Méthylphénidate (Ratio-MethylphenidateMD) Famille des amphétamines Dexamphétamine (DexedrineMD sous forme de comprimés) Médicaments à durée d’action intermédiaire Famille des méthylphénidates Méthylphénidate (Ritalin SRMD) Famille des amphétamines Dexamphétamine (DexedrineMD sous forme de capsules spansules) 4 COLLÈGE DES MÉDECINS DU QUÉBEC Médicaments à longue durée d’action Famille des méthylphénidates HCl Méthylphénidate (ConcertaMD) Famille des amphétamines Sels mixtes d’amphétamine (Adderall XRMD) Depuis leur introduction, les préparations psychostimulantes à longue durée d’action suscitent un vif intérêt, étant donné leur facilité d’administration et leur biodisponibilité permettant une meilleure régulation, et méritent qu’on s’y attarde. Le méthylphénidate HCl, ou OROS (ConcertaMD) Le méthylphénidate HCl (ConcertaMD) est disponible au Canada depuis 2003. Ce médicament possède une technologie unique, qui permet une biodisponibilité de la médication sur une période de 12 heures. Ainsi, le méthylphénidate contenu dans l’enrobage (22 % de la dose initiale) est d’abord libéré pour une action rapide, puis le reste du médicament se libère par un minuscule orifice sur une période pouvant s’étendre jusqu’à 12 heures. Les taux sériques augmentent graduellement durant les premières heures grâce à la libération immédiate du médicament. La prise uniquotidienne de méthylphénidate HCl (ConcertaMD) à longue durée d’action représente, comparativement à la prise du méthylphénidate à courte durée d’action, un avantage non négligeable, car elle permet une meilleure régulation et ne nécessite pas l’intervention du personnel scolaire dans l’administration du médicament. De plus, son effet prolongé permet une stabilité continue des taux sériques thérapeutiques, notamment chez les patients pour qui le méthylphénidate à courte durée d’action n’agissait que partiellement. Par conséquent, la médication reste efficace tout au long de la journée et permet d’éviter, chez la majorité des enfants, l’ajout d’une dose d’appoint en fin d’après-midi. L’ingrédient actif de ce médicament étant aussi celui trouvé dans les préparations de méthylphénidate à courte durée d’action, on rencontre des effets secondaires comparables, les plus fréquents étant l’insomnie vespérale et la perte d’appétit. Des céphalées, des nausées et des douleurs abdominales peuvent parfois se manifester, mais elles sont habituellement transitoires. La perte de poids, un ralentissement de la croissance et l’apparition de tics font partie des effets indésirables possibles. Le méthylphénidate HCl (ConcertaMD) est disponible en différentes concentrations (annexe). Il faut rappeler que les capsules doivent être avalées et ne doivent pas être mâchées ni saupoudrées. Le tableau présenté à la page suivante permet de faciliter la transition du méthylphénidate à courte durée d’action ou à action intermédiaire vers le méthylphénidate à longue durée d’action (tableau I). LE TDAH — TRAITEMENT PHARMACOLOGIQUE (MISE À JOUR) 5 Tableau I Équivalences pour la transition du méthylphénidate à courte durée d’action ou à action intermédiaire vers le ConcertaMD POSOLOGIE DU MÉTHYLPHÉNIDATE POSOLOGIE ÉQUIVALENTE DU CONCERTAMD Méthylphénidate (RitalinMD) (5 mg) bid/tid ou Méthylphénidate (Ritalin SRMD) (20 mg) 18 mg une fois par jour Méthylphénidate (RitalinMD) (10 mg) bid/tid ou Méthylphénidate (Ritalin SRMD) (40 mg) 36 mg une fois par jour Méthylphénidate (RitalinMD) (15 mg) bid/tid ou Méthylphénidate (Ritalin SRMD) (60 mg) 54 mg une fois par jour Les sels d’amphétamine (Adderall XRMD) Bien que les sels mixtes d’amphétamine (Adderall XRMD) soient commercialisés depuis quelque temps aux États-Unis, ils ne sont disponibles au Canada que depuis janvier 2004, date à laquelle ils ont été autorisés par Santé Canada. Ce médicament se présente sous forme de capsules, qui contiennent des granules composées de sels d’amphétamine à libération immédiate et, en parts égales, d’autres granules à libération lente. Cette technologie permet une libération biphasique, amenant ainsi une biodisponibilité de la médication sur une période de 12 heures. Ce médicament offre aussi les avantages d’une libération prolongée : une prise uniquotidienne, une meilleure régulation des taux sériques et une meilleure adhésion au traitement. La littérature sur le sujet confirme que les sels d’amphétamine (Adderall XRMD) sont efficaces pour améliorer les paramètres associés au TDAH (impulsivité, inattention, agitation, agressivité). Cependant, aucune étude ne permet de comparer son efficacité par rapport à celle obtenue avec d’autres médicaments appartenant à la classe des méthylphénidates ou des dextroamphétamines. Les effets secondaires les plus fréquents de ce médicament sont la perte d’appétit, l’insomnie, les douleurs abdominales et la labilité émotionnelle. Quant aux effets indésirables, la commercialisation des sels d’amphétamine (Adderall XRMD) a été suspendue au pays par Santé Canada en 2005, en raison de préoccupations concernant l’association possible de ce médicament à un risque accru de mort subite, de décès lié à des troubles cardiaques ainsi que d’accident vasculaire cérébral chez des enfants et des adultes prenant les doses recommandées. Divers examens exhaustifs ont montré qu’en théorie tous les médicaments indiqués dans le traitement du TDAH ont un potentiel pharmacologique pouvant accroître ces complications, mais ce risque n’est toutefois pas prouvé. De fait, on ne dispose pas de suffisamment de preuves selon lesquelles la prise de sels d’amphétamine (Adderall XRMD) puisse être responsable de ces manifestations. Au terme de cette analyse, ce médicament a été réintroduit sur le marché canadien pour le traitement du TDAH. Cependant, des mises en garde récentes viennent baliser l’utilisation de 6 COLLÈGE DES MÉDECINS DU QUÉBEC tous les médicaments liés au traitement du TDAH quant au risque cardiovasculaire. Dans son approche thérapeutique du TDAH chez l’enfant, le clinicien doit donc s’assurer d’éviter de prescrire ces médicaments aux patients atteints d’anomalies cardiaques structurelles et doit rechercher les facteurs de risque, notamment des antécédents de syncopes à l’effort, de trouble du rythme ou des antécédents familiaux de mort subite. Les sels d’amphétamine (Adderall XRMD) sont disponibles en plusieurs concentrations (annexe). Rappelons que l’objectif thérapeutique est de viser la dose optimale, c’est-à-dire celle qui améliore les symptômes associés au TDAH, tout en causant le moins d’effets secondaires possible : il est donc important d’amorcer le traitement avec une faible dose pour ensuite l’ajuster en fonction de la réponse thérapeutique et des effets secondaires observés. Afin de faciliter l’administration du médicament, il est possible de scinder la capsule pour saupoudrer les granules sur un aliment aimé des enfants (compote de fruits), ou de l’absorber avec un repas, et ce, sans que la biodisponibilité en soit affectée. Classe des non-stimulants Les non-stimulants constituent une toute nouvelle classe de médicament, qui comporte jusqu’à ce jour un seul médicament commercialisé. L’atomoxétine (StratteraMD) L’atomoxétine (StratteraMD) est le tout dernier des médicaments à longue durée d’action mis en marché pour le traitement du TDAH. Bien qu’il soit utilisé depuis quelques années aux États-Unis, il n’est disponible au Canada que depuis le printemps 2005. Ce médicament suscite un grand intérêt, car il s’agit d’un agent non stimulant, efficace dans le traitement du TDAH chez l’enfant, l’adolescent et l’adulte. L’atomoxétine, qui agit en inhibant le recaptage synaptique de la noradrénaline, est bien absorbée par voie orale et est métabolisée par le foie via le cytochrome hépatique P450 2D6 (CY2D60). Environ 7 % à 10 % de la population est considérée comme « métaboliseur lent », c’est-à-dire ayant une capacité de transformation plus lente de la médication. La demi-vie de l’atomoxétine est alors variable, soit environ 5 heures chez le métaboliseur rapide ou 20 heures chez le métaboliseur lent. Toutefois, cette variation ne semble pas avoir un impact clinique significatif. Les études confirment que l’atomoxétine (StratteraMD) est efficace pour améliorer des paramètres du TDAH, et cet effet est comparable au méthylphénidate. L’intérêt particulier de cette nouvelle molécule réside dans sa longue durée d’action (24 heures) et par un profil différent de celui des psychostimulants. Ainsi, l’atomoxétine (StratteraMD) s’avère un bon choix lorsque la médication stimulante est inefficace ou qu’on trouve des comorbidités susceptibles d’être exacerbées par les psychostimulants. À ce titre, l’atomoxétine s’avère un médicament particulièrement intéressant dans le plan de traitement des patients avec un TDAH ayant des tics chroniques ou le syndrome de Gilles de la Tourette, ou encore, avec des symptômes anxieux et dans les situations à risque d’utilisation illicite de médicaments. LE TDAH — TRAITEMENT PHARMACOLOGIQUE (MISE À JOUR) 7 Somnolence, dyspepsie, nausées, vomissements, perte d’appétit sont les effets secondaires le plus fréquemment rencontrés lors de la prise de l’atomoxétine (StratteraMD). Parmi les effets indésirables, de récentes analyses montrent de très rares cas de pensées suicidaires, de dépression suicidaire, de tentative de suicide et de suicide chez les enfants, les adolescents et les adultes sous cette médication. On recommande donc aux professionnels de la santé et aux proches de surveiller étroitement, chez les patients de tout âge, l’apparition de sentiments inhabituels (agressivité, hostilité, anxiété, impulsivité) ou de tout autre indicateur de risque de comportement suicidaire, plus particulièrement dans les premières semaines de traitement ou après un ajustement de la dose. De plus, des indices ou des antécédents familiaux de maladie bipolaire doivent inciter à la prudence dans le choix de l’atomoxétine (StatteraMD), des virages bipolaires ayant été décrits chez ces patients. De rares cas d’atteinte hépatique réversible ont aussi été rapportés. L’atomoxétine (StratteraMD) est disponible sous forme de capsules en différentes concentrations (annexe). Comme cette molécule peut prendre près de quatre semaines avant d’être efficace, il faut qu’elle soit administrée sans répit et tous les jours pour que les niveaux sériques voulus soient obtenus. Le tableau II permet de faciliter le titrage de l’atomoxétine (StratteraMD). Le traitement au StratteraMD peut être amorcé au moment où le patient est sous psychostimulant ; son introduction se fait alors en croisé. De rares patients devront prendre une combinaison des deux molécules, mais la combinaison prolongée de ces deux classes de médicaments est très peu documentée. Tableau II Posologie et ajustement des doses lors de l’utilisation de l’atomoxétine (StratteraMD) POIDS DOSE INITIALE (0,5 mg/kg/j) DOSE INTERMÉDIAIRE (0,8 mg/kg/j) DOSE ÉLEVÉE (1,2 mg/kg/j) 20-29 Kg 10 mg 18 mg 25 mg 30-44 Kg 18 mg 25 mg 40 mg 45-64 Kg 25 mg 40 mg 60 mg 65-70 Kg 40 mg 60 mg 80 mg • Dose maximale de 100 mg ou de 1,4 mg/kg/jour. • Comprimés de 10, de 18, de 25, de 40 et de 60 mg. 8 COLLÈGE DES MÉDECINS DU QUÉBEC Le choix de la médication dans le traitement du TDAH Devant un plus large choix de médicaments, le médecin se doit de procéder à une évaluation globale et rigoureuse afin de mieux orienter le plan de traitement et la pharmacothérapie. Les discussions relatives à la décision de prescrire un médicament doivent se faire avec l’enfant ou l’adolescent, avec le soutien et la participation des parents. Ils doivent recevoir toute l’information pertinente sur le TDAH, sur les divers modes d’intervention possibles, les effets bénéfiques recherchés par la médication et ses effets secondaires. Plusieurs facteurs pourront orienter le choix de la médication, notamment : La pharmacologie L’administration uniquotidienne d’une médication est souvent moins problématique chez l’enfant, et surtout chez l’adolescent. Elle devrait être préconisée dans la mesure du possible. L’administration sous forme de comprimés ou de capsules, comme c’est le cas pour le méthylphénidate HCl (ConcertaMD) et l’atomoxétine (StratteraMD), suppose que l’enfant est capable d’avaler le médicament sans le mâcher ou le croquer. L’innocuité de la médication utilisée dans le TDAH n’a pas été établie chez les patients âgés de moins de six ans. La nécessité d’une administration continue Compte tenu de l’impact des symptômes du TDAH, il est fortement recommandé d’envisager l’administration de la médication continue chez la majorité des patients alors que, pour quelques autres, notamment l’enfant présentant un déficit d’attention sans hyperactivité, les parents pourront opter pour une médication limitée dans le temps, soit les jours scolaires. L’adhésion au traitement Une médication uniquotidienne favorise l’adhésion thérapeutique, diminue la stigmatisation associée à la prise de ces médicaments et assure la confidentialité. L’importance de la rapidité d’action de l’effet thérapeutique Les médicaments du TDAH ont un effet thérapeutique rapide, mais il faut se rappeler que l’action de l’atomoxétine (StratteraMD) peut prendre jusqu’à trois à quatre semaines à dose thérapeutique pour se manifester. La présence d’effets secondaires significatifs Le médecin devra rechercher les effets secondaires rapportés avec un médicament déjà administré et considérer ces données dans son choix thérapeutique. LE TDAH — TRAITEMENT PHARMACOLOGIQUE (MISE À JOUR) 9 La présence d’antécédents ou de facteurs de risque de maladie cardiovasculaire En théorie, tous les médicaments pour le TDAH sont des sympathomimétiques et ont un potentiel pharmacologique pouvant accroître les complications cardiovasculaires. Il est donc important de rechercher, avant d’instaurer un traitement, les antécédents personnels et familiaux de même que les facteurs de risque de maladie cardiovasculaire, notamment: des antécédents personnels de syncope à l’effort ou de trouble du rythme cardiaque ; des signes de maladie cardiaque symptomatique et d’hypertension artérielle modérée à sévère ; la présence d’anomalies cardiaques structurelles; des antécédents familiaux de mort subite ou de décès lié à des troubles cardiaques. En présence de ces facteurs de risque et selon le jugement du clinicien, il semble prudent de considérer une évaluation cardiovasculaire plus approfondie auprès d’un spécialiste cardiologue avant d’entreprendre le traitement. La présence de comorbidités associées En présence de comorbidités telles que les tics chroniques, le syndrome de Gilles de la Tourette et les troubles anxieux, l’atomoxétine (StratteraMD) constitue un bon choix. D’autres problèmes de santé doivent être recherchés, notamment : la présence de problèmes psychotiques et d’indicateurs de risque suicidaire. Tous ces facteurs doivent être considérés dans le choix du médicament. En présence de troubles de conduite laissant suspecter un potentiel d’abus ou de vente de substances, particulièrement chez l’adolescent, les nouvelles molécules présentées peuvent s’avérer un choix intéressant. À ce titre, le potentiel d’abus de l’atomoxétine (StratteraMD) est inexistant, alors que celui des psychostimulants à longue durée d’action est moindre que les médicaments à courte durée d’action. L’accessibilité financière À l’heure actuelle, les nouveaux médicaments pour le traitement du TDAH ne sont pas inscrits sur la liste de médicaments courants de la Régie de l’assurance maladie du Québec. Le méthylphénidate HCl (ConcertaMD) et l’atomoxétine (StratteraMD) sont inscrits comme des médicaments d’exception dont le coût est admissible à un remboursement selon certaines conditions. La majorité des assureurs privés remboursent le coût de la prescription des nouvelles molécules. 10 COLLÈGE DES MÉDECINS DU QUÉBEC L’importance du suivi Les enfants et les adolescents chez qui l’on diagnostique un TDAH requièrent un suivi régulier. Ils devraient être revus mensuellement durant la période d’ajustement de la médication. Le médecin doit s’assurer que la posologie de la médication permet d’atteindre les objectifs thérapeutiques et que les effets secondaires ou indésirables sont recherchés. Il doit aussi s’assurer de la réponse thérapeutique afin de procéder à l’ajustement et au titrage de la médication : pour mesurer objectivement cette réponse, il est souhaitable de recourir à une échelle qui devrait être remplie par les parents, les enseignants et le patient lui-même, si possible. Lorsque la situation est stable, le suivi régulier demeure important : outre l’évaluation de la réponse thérapeutique et la recherche d’effets secondaires, l’évaluation clinique devrait comprendre le suivi de certains paramètres, dont le poids, la taille, le rythme cardiaque et la tension artérielle. Conclusion Le médecin dispose maintenant de plusieurs médicaments dans l’approche thérapeutique du TDAH. L’intérêt des nouvelles molécules réside dans leur efficacité, une meilleure régulation des taux sériques et une meilleure adhésion au traitement, facilitée par une prise uniquotidienne. Outre la médication, l’enfant ou l’adolescent et sa famille doivent pouvoir bénéficier de mesures thérapeutiques psychosociales. Ils doivent de plus participer activement aux décisions relatives au choix de la médication et être informés des effets thérapeutiques visés de même que des effets secondaires et indésirables pouvant survenir en cours de traitement. Le choix d’un médicament et l’ajustement de la posologie doivent être individualisés et nécessitent une évaluation complète, notamment en ce qui a trait au risque cardiovasculaire. Ceci ne saurait se faire sans un suivi régulier et une solide alliance thérapeutique. LE TDAH — TRAITEMENT PHARMACOLOGIQUE (MISE À JOUR) 11 Annexe – Traitement pharmacologique du TDAH TITRAGE DOSE QUOTIDIENNE MAXIMALE Enfants : 2,5 mg matin et midi • Augmenter de 2,5 à 5,0 mg par 60 mg Ados et adultes : 10 mg matin et midi • Augmenter de 2,5 à 5,0 mg par Enfants : 2,5 mg matin et midi Ados et adultes : 5 mg matin et midi • Augmenter de 2,5 à 5,0 mg 20 mg matin • Augmenter à 40 mg le matin 10 mg matin ou 10 mg matin et midi • Augmenter jusqu’à l’atteinte 18 mg matin • Augmenter de 18 mg tous les Famille des amphétamines 12 heures Sels d’amphétamine (Adderall XRMD) (capsules de 5, 10, 15, 20, 25 et 30 mg) 10 mg matin • Augmenter de 5 mg tous les Classe des non-stimulants Atomoxétine (StratteraMD) (capsules de 10, 18, 25, 40, 60 mg) 0,5 mg/kg • Augmenter à 0,8 mg/kg et, si matin non-atteinte de l’objectif ciblé pendant 10 jours après un délai de 10 jours, augmenter à 1,2 mg/kg, au besoin. • Dose maximale = 1,4 mg/kg ou 100 mg DURÉE D’ACTION DOSE INITIALE Famille des méthylphénidates Méthylphénidate (RitalinMD, Apo-MethylphenidateMD) (comprimés de 10 et 20 mg) 3 à 5 heures Famille des méthylphénidates Méthylphénidate (PHL-MethylphenidateMD, PMS-MethylphenidateMD, Ratio-MethylphenidateMD) (comprimés de 5, 10 et 20 mg) 3 à 5 heures Famille des amphétamines Dexamphétamine (DexedrineMD) (comprimés de 5 mg) 4 à 6 heures MÉDICAMENT À COURTE DURÉE D’ACTION dose jusqu’à l’atteinte de l’objectif ciblé ou l’apparition d’effets secondaires • Envisager 3e dose vers 16 h 60 mg dose jusqu’à l’atteinte de l’objectif ciblé ou l’apparition d’effets secondaires • Envisager 3e dose vers 16 h 40 mg par dose jusqu’à l’atteinte de l’objectif ciblé ou l’apparition d’effets secondaires • Envisager 3e dose vers 16 h À DURÉE D’ACTION INTERMÉDIAIRE Famille des méthylphénidates Méthylphénidate (Ritalin SRMD) (comprimés de 20 mg) 3 à 6 heures Famille des amphétamines Dexamphétamine (DexedrineMD) (spansules de 10 et 15 mg) 6 à 8 heures 60 mg ou 20 mg le matin et le midi ou • Ajouter, au besoin, une dose de méthylphénidate à courte durée action 40 mg de l’objectif ciblé ou l’apparition d’effets secondaires • Envisager 3e dose d’un comprimé de dexamphétamine (DexedrineMD) à courte action vers 16 h À LONGUE DURÉE D’ACTION Famille des méthylphénidates Méthylphénidate HCl (ConcertaMD) (comprimés de 18, 27, 36 et 54 mg) 12 heures 24 heures 54 mg 5-7 jours jusqu’à l’atteinte de l’objectif ciblé ou l’apparition d’effets secondaires 30 mg 5-7 jours jusqu’à l’atteinte de l’objectif ciblé ou l’apparition d’effets secondaires 1,4 mg/kg/jour mais ne pas dépasser une dose totale de 100 mg N.B. Les doses maximales indiquées sont celles recommandées dans les monographies. Dans les cas où l’effet ciblé aux doses indiquées n’est pas atteint et qu’il n’y a pas ou peu d’effets secondaires, certains cliniciens utilisent des doses plus élevées. 12 COLLÈGE DES MÉDECINS DU QUÉBEC Bibliographie BIEDERMAN, J., et autres. « A randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group study of SLI381 (Adderall XR) in children with attention-deficit/hyperactivity disorder », Pediatrics, vol. 110, no 2, partie 1, août 2002, p. 258-266. GREENHILL, L.L., et autres. « Practice parameter for the use of stimulant medications in the treatment of children adolescents, and adults », Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry, vol. 41, no 2, supplément, février 2002, p. 26S-49S. KONDRO, W. « Inconclusive evidence puts Adderall back on the market », CMAJ : Canadian Medical Association Journal, vol. 173, no 8, 11 octobre 2005, p. 858. 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