Innovative Methods for Fluorination and

Ecole Doctorale Carnot-Pasteur - Proposition de sujet de thèse
Intitulé français du sujet de thèse proposé :
Méthodologies innovantes de fluoration et trifluorométhylations d’hétérocycles bioactifs
catalysées au palladium : conditions catalytiques et effets de ligands
Intitulé en anglais:
Innovative Methods for Fluorination and trifluromethylation of bioactive heteroaromatics
catalyzed by palladium: studies of ligands and conditions effects
Unité de recherche :
Institut de Chimie Moléculaire de l’Université de Bourgogne UMR CNRS 6302 (ICMUB)
Equipe OMBC3 « OrganoMétallique et Catalyse pour une Chimie Bio- et éco-Compatible »
Nom, prénom et courriel du directeur (et co-encadrant) de thèse :
Directeur : Pr. Jean-Cyrille HIERSO – [email protected]
Domaine scientifique principal de la thèse :
Catalyse organométallique – chimie du palladium – chimie de ligands -
Domaine scientifique secondaire de la thèse :
Hétérocycles – Chimie du fluor – Mécanismes – RMN 31P, 17F -Radio marquage
Description du projet scientifique
L’étude des réactions de couplage carbone–fluor par la catalyse métallique a connu un
développement plus limité que le couplage C–C ou C–N, mais notablement pratique durant
les dernières années, fournissant potentiellement des étapes clés de la fabrication
d’analogues thérapeutiques de « substances naturelles ». L’étude de la réactivité et le
développement de familles de ligands auxiliaires efficaces dans la catalyse de couplage C–F
est donc de première importance. Notre équipe est reconnue internationalement pour cette
chimie de ligands du palladium qui sont commercialisés mondialement par STREM, Inc.[1]
L’incorporation de fluor dans une molécule organique peut influencer l’activité biologique de
la molécule, voire apporter des effets bénéfiques par une forte interaction polaire en raison
de la forte électronégativité de l'atome et de sa petite taille. L'introduction d'atomes de fluor
dans les composés thérapeutiques améliore généralement leur transport membranaire, la
biodisponibilité, la solubilité et la stabilité métabolique par rapport aux analogues non-
fluorés. Beaucoup de molécules psychotropes contiennent des atomes d'halogène (chlore,
fluor ou brome) afin d'être lipophile et donc de pouvoir passer la barrière

hématoencéphalique. Si la molécule contient à la place un atome d'oxygène ou de souffre,
sous la forme d'une fonction alcool, cétone ou thiol, sa polarité peut gêner le passage de
cette barrière. Il est également à noter, qu’environ 30% des produits agrochimiques et de
20% des produits pharmaceutiques contiennent du fluor. L’atome de fluor est donc présent
dans de nombreuses molécules pharmaceutiques dont le lipidor®, le lexapro® ou l’haldol®.
Le fluor s’avère très intéressant aussi pour le marquage radioactif à l’aide de l’isotope 18F.
C’est d’ailleurs le marqueur le plus utilisé dû en partie, à son temps de demi-vie (110 min). La
réaction la plus utilisée est l’irradiation d’eau enrichie en oxygène 18, isotope stable de
l’oxygène par des protons selon la réaction 18O(p,n)18F conduisant à du fluor 18 nucléophile
sous la forme de l’ion [18F]F− qui peut être isolé par chromatographie d’échange d'ions et
permet la synthèse de molécules fluorées à haute activité spécifique. Le [18F]F2 gazeux est
également disponible à travers l’irradiation du néon gazeux par des deutons 20Ne(d,a)18F.
C’est une forme électrophile très réactive, mais avec une faible activité spécifique à cause de
l’adjonction de fluor gazeux non radioactif (19F) utilisé pour l’entraînement. Le premier (via
Selectfluor, [18F]KF, etc.) facilite les réactions nucléophiles de fluoration et le second (via
[18F]TBAF notamment) permet les fluorations électrophiles.
Il est clair que ce domaine a été jusqu’ici seulement investi par la chimie organique
« classique » et que la catalyse métallique serait très intéressante à valoriser ici. La
combinaison des approches thérapeutique et diagnostiques de la fluoration d’hétérocycles
est donc envisagée ici étape par étape par la catalyse au palladium (ou au cuivre) à la fois par
fluoration directe, trifluorométhylation et fluoroarylation.
Ref. :
[1] Angewandte Chemie International Edition (2010), 49, 6650-6654 ; Advanced Synthesis &
Catalysis (2011), 353, 3403-3414. ; Chemistry - A European Journal (2011), 17, 6453-6461 ;
Inorganic Chemistry (2011), 50, 11592-11603.
Connaissances et compétences requises :
Chimiste moléculariste titulaire d’un M2 recherche avec mention ou d’un diplôme
d’ingénieur avec mention, avec une expérience en chimie organique ou organométallique ou
chimie du médicament. Des qualités d’organisation, de communication, de travail d’équipe
et de prise d’initiative seront importantes en particulier pour l’interaction partenariale avec
les biologistes et radiochimistes.