INFECTIONS ET IMMUNODÉPRESSION AU COURS DE L’URÉMIE par Ph. RIEU et F. TOURÉ* Les complications infectieuses, en particulier bactériennes, sont une source importante de morbidité chez les patients insuffisants rénaux. Dans une étude prospective sur une cohorte de 1455 malades hémodialysés en France, la fréquence des épisodes infectieux était de 39 pour 100 patients-année [1, 2]. Les principaux syndromes infectieux étaient les pneumopathies, les infections de l’accès vasculaire et les infections urinaires (tableau I). Vingt-cinq pour cent des épisodes infectieux étaient associés à une bactériémie. Dans cette étude, la fréquence des pneumopathies était d’environ 13 épisodes pour 100 patients-année, alors qu’elle n’est que de 1,5 épisodes pour 1000 sujets par an en France dans la population générale. Dans l’étude HEMO menée aux États-Unis sur une cohorte de 1 846 malades hémodialysés, 42,4 p. 100 des patients étaient hospitalisés au moins une fois en 34 mois pour une infection grave (tableau II) [3-5]. Les complications infectieuses sont la deuxième cause de mortalité chez les patients insuffisants TABLEAU I. — FRÉQUENCES DES SYNDROMES INFECTIEUX DES MALADES HÉMODIALYSÉS . INFECTIONS FRÉQUENCE (en p. 100) Pneumopathie 34 Accès vasculaire 28 Infection urinaire 21 Parties molles/Os 10 Autres ou indéterminés 6 * Service de Néphrologie –Transplantation, Hôpital Maison Blanche, et CNRS UMR 6198, Reims. FLAMMARION MÉDECINE-SCIENCES — ACTUALITÉS NÉPHROLOGIQUES 2006 (www.medecine.flammarion.com) 230 PH. RIEU ET F. TOURÉ TABLEAU II. — FRÉQUENCE ET SÉVÉRITÉ DES SYNDROMES INFECTIEUX À L’ORIGINE D’UNE HOSPITALISATION DES MALADES HÉMODIALYSÉS DANS L’ÉTUDE INFECTIONS FRÉQUENCE (en p. 100) HEMO. DÉCÈS (en p. 100) Endocardite 2,5 30,4 Infection urinaire 3,5 0 Parties molles/Os 3,5 9,1 Pied diabétique 4,5 10 Gastro-intestinale 6 21,2 Artérite 7,5 16,4 Pneumopathie 21 13,6 Accès vasculaire 22 6,6 Autres ou indéterminés 28,5 24 rénaux [6]. Elles sont à l’origine d’environ 20 p. 100 des décès des malades en dialyse. En comparant avec la population générale et après ajustement pour l’âge, le sexe et la présence d’un diabète, le risque de mourir d’un sepsis est multiplié par vingt chez les patients transplantés et par cent chez les sujets dialysés [7] ; le risque de mort par pneumopathie est multiplié par dix chez les malades dialysés [8]. Cette augmentation du risque infectieux au cours de l’urémie est liée d’une part à une exposition accrue aux agents infectieux et d’autre part à une anomalie des défenses immunitaires [6, 9-13]. UNE EXPOSITION ACCRUE AU RISQUE INFECTIEUX Rupture des barrières naturelles anti-infectieuses L’organisme est confronté en permanence à un nombre gigantesque de microorganismes massivement présents aux portes d’entrées naturelles que sont la peau et les muqueuses. La rupture de ces barrières naturelles, composantes de l’immunité innée, augmente considérablement le risque d’infection. BARRIÈRE CUTANÉE Dans une étude rétrospective, sur presque 400 000 patients dialysés aux ÉtatsUnis, le risque de septicémie était de 17,5 épisodes par 100 patients-année en hémodialyse et de 8 épisodes par 100 patients-année en dialyse péritonéale [14]. Les staphylocoques étaient les principaux germes identifiés. Dans l’étude prospective multicentrique EPIBACDIAL menée par l’équipe de Nancy, les bactériémies les plus fréquentes étaient aussi staphylococciques, avec très souvent pour point de départ l’abord vasculaire [15]. L’incidence des bactériémies était de 11,16 épisodes par 100 patients-année. Soixante-huit pour cent des germes isolés étaient INFECTIONS ET IMMUNODÉPRESSION AU COURS DE L’URÉMIE 231 des staphylocoques. Les principaux facteurs de risque indépendants de bactériémie étaient la présence d’un cathéter (RR = 7,6) et un antécédent d’au moins deux épisodes de bactériémie (RR = 7,33). Ainsi, l’augmentation de la susceptibilité aux infections bactériennes est en grande partie secondaire à la rupture de la barrière cutanée. La peau saine est une barrière physique efficace contre la plupart des agents microbiens qui ne peuvent normalement pas la franchir. Elle appartient à l’immunité naturelle non spécifique. Chez les malades dialysés, cette première ligne de défense est en permanence rompue par les cathéters veineux ou péritonéaux, ou par les ponctions itératives de l’abord vasculaire. BARRIÈRE UROTHÉLIALE Toujours dans l’étude EPIBACDIAL, la proportion de bactériémie à bacille Gram négatif était loin d’être négligeable avec un taux de 25 p. 100 (2,9 épisodes par 100 patients-année). Les infections à germes à Gram négatif tirent leur origine du tractus digestif ou uro-génital. Les infections urinaires ont été peu étudiées chez les malades dialysés. L’incidence d’infection urinaire est pourtant élevée, de l’ordre de 7,2 épisodes par 100 patients-année dans l’étude Lorraine [1]. Elles se compliquent dans 22 p. 100 des cas de septicémie. Le risque d’infection à point de départ urinaire est particulièrement élevé lorsque la diurèse résiduelle est très faible, surtout lorsqu’il existe des antécédents d’infection du parenchyme rénal en cas de lithiase ou de reins polykystiques. L’oligurie liée à l’insuffisance rénale terminale et les modifications de la muqueuse vésicale qui en résultent, favorisent la colonisation bactérienne. Ici encore, le risque infectieux est augmenté car la barrière naturelle que représente la muqueuse urothéliale est endommagée. Risque infectieux nosocomial Les techniques invasives de dialyse, l’environnement hospitalier, et l’état urémique favorisent la survenue d’infection nosocomiale. Les risques de contamination bactérienne et virale par les appareils de dialyse ou par le manuportage sont bien connus. Le respect strict des mesures d’hygiène et des techniques de décontamination des circuits extracorporels a permis de réduire considérablement ce type de transmission infectieuse. Mais des facteurs autres que ceux liés à la dialyse participent aussi au risque d’infection nosocomiale des sujets urémiques. Dans une étude prospective menée à l’hôpital universitaire de Nashville (ÉtatsUnis), le risque d’infection nosocomiale après ajustement sur la durée d’hospitalisation était plus élevé chez les malades dialysés (9,1/1 000 patients-jour) que chez les sujets non dialysés (3,8/1 000 patients-jour, p < 0,001) [16]. Les comorbidités mesurées par le score de Charlson étaient supérieures chez les malades dialysés et représentaient un facteur de risque d’infection nosocomiale. L’infection urinaire était l’infection nosocomiale la plus fréquente chez les sujets urémiques (4,2/1 000 patients-jour), beaucoup plus fréquente que chez les sujets non dialysés (0,7/1 000 patients-jour, p < 0,001). Le taux de sondage urinaire était pourtant identique dans les deux groupes. Le germe le plus souvent impliqué dans les infections urinaires nosocomiales était le Candida chez les malades dialysés alors qu’il s’agissait d’E. coli chez les sujets non dialysés. Ces données montrent bien qu’une conjonction de multiples facteurs (co-morbidités, sélection du Candida par une antibiothérapie préalable, sondage d’une vessie urémique) participe au risque élevé d’infections nosocomiales des malades dialysés. Les 232 PH. RIEU ET F. TOURÉ soins médicaux chroniques, les hospitalisations itératives, l’utilisation fréquente d’antibiotiques et les co-morbidités associées à l’état urémique (âge, diabète, malnutrition) sont des facteurs qui participent, avec les techniques invasives de dialyse, au risque élevé d’infections nosocomiales des malades dialysés. UN DÉFICIT DE L’IMMUNITÉ INNÉE ET ADAPTATIVE La susceptibilité des patients urémiques aux infections n’est pas expliquée seulement par une exposition accrue au risque infectieux. Des troubles de l’immunité participent à ce phénomène. Ils avaient été évoqués dès 1957 par Dammin devant la survie prolongée des greffes de peau chez les sujets urémiques [17]. En effet, les greffes de peau survivent 32 à 115 jours chez les patients urémiques, alors que la survie n’est que de 8 à 10 jours pour les témoins. L’urémie s’accompagne d’anomalie de l’immunité innée et de l’immunité adaptative. Immunité innée humorale Le complément est le principal auxiliaire de l’immunité innée humorale. Le complément comprend un ensemble d’environ 30 protéines plasmatiques synthétisées essentiellement par le foie et les macrophages. Son activation en cascade aboutit à la formation du complexe d’attaque membranaire, permettant la formation d’un pore dans la membrane plasmatique des bactéries sensibles et une lyse cellulaire osmotique. Les sous-unités C3a et C5a libérées ont en plus un effet agoniste sur de nombreuses cellules, tout particulièrement sur les neutrophiles. On distingue trois voies d’activation : 1) la voie alterne déclenchée par la liaison du complexe C3bB à une surface activatrice (surface dépourvue de glyco-aminoglycanes) ; 2) la voie classique activée par la liaison du C1q aux complexes immuns ; et 3) la voie des lectines provoquée par la liaison de la MBP (mannose binding protein) sur les sucres des parois bactériennes. Les dialyseurs composés de membrane en cellulose (cuprophane) sont bien connus pour activer le complément [18]. Cette activation est mise en évidence par la mesure de la concentration de C5a, C3a ou de complexe C5b-9 plus élevée dans la ligne veineuse que dans la ligne artérielle [19]. L’activation du complément semble faire intervenir la voie alterne et la voie classique. La voie alterne pourrait être déclenchée par la liaison du C3b au groupement hydroxyle de la cellulose. La substitution des groupes hydroxyles par l’acétate (acétate de cellulose), le diéthylamino-éthyl (hémophane) ou un groupe benzyl (SMC) permet ainsi de diminuer l’intensité de l’activation complémentaire [20]. La voie classique joue aussi un rôle car l’activation du complément par les membranes de dialyse en cellulose est retardée chez les patients hypo-gammaglobulinémiques ou chez les patients avec un déficit génétique complet en C4 [21]. Le sérum normal contient des anticorps anti-polysaccharidiques qui pourraient se fixer à la cellulose et déclencher l’activation de la voie classique du complément [22]. Les membranes en cellulose modifiée et les membranes synthétiques dites biocompatibles activent le complément à un degré moindre. Par rapport au taux sérique basal, la concentration en C3a dans la ligne veineuse est multipliée par 35 lors d’une dialyse avec un dialyseur en cuprophane, INFECTIONS ET IMMUNODÉPRESSION AU COURS DE L’URÉMIE 233 par 10 avec un dialyseur en hémophane et par 5,7 avec un dialyseur en polysulfone [19]. Les membranes en polyméthylmétacrylate, en polyacrylonitrile, en éthylènevinylalcool ou en polycarbonate activent aussi le complément in vivo [19, 23-30]. Les mécanismes d’activation du complément par les membranes synthétiques font intervenir leurs propriétés d’adsorption protéique [31]. Ceci explique les capacités variables des différents types de dialyseurs à activer le complément. Certaines membranes ont la capacité d’adsorber les anaphylatoxines complémentaires (C3a et C5a) libérées in situ [32]. Cette propriété pourrait limiter l’effet systémique de ces médiateurs de l’inflammation. Sinon, la libération des anaphylatoxines complémentaires induite par l’hémodialyse stimule les leucocytes et interfère ainsi avec l’immunité innée cellulaire [33, 34]. Enfin, l’activation du complément par l’hémodialyse pourrait inhiber son fonctionnement. En effet, l’activation in vitro du complément après une séance de dialyse est altérée : la génération de C3c à partir de sérum incubé in vitro avec du zymozan (voie alterne) ou des immunoglobulines agrégées (voie classique) diminue après une séance de dialyse avec un dialyseur en cellulose [35]. Cette inhibition de l’activation complémentaire persiste plusieurs heures après la séance de dialyse. Elle est aussi constatée, mais avec un effet moindre, après une séance de dialyse avec un dialyseur en cellulose modifiée (polyéthylène glycol) ou composé d’une membrane synthétique (polyacrylonitrile). Cette inhibition de l’immunité innée humorale mise en évidence in vitro pourrait participer à la susceptibilité accrue aux infections bactériennes constatées in vivo chez les patients urémiques. Immunité innée cellulaire L’immunité innée cellulaire désigne un ensemble de réponses non spécifiques et identiques, que l’agression soit de nature physique ou microbienne. Ces réponses sont rapides car elles ne nécessitent pas d’apprentissage ni d’expansion clonale et constituent donc la première ligne de défense de l’organisme. Les principaux acteurs en sont les polynucléaires, les macrophages et les cellules tueuses naturelles. NEUTROPHILES Le polynucléaire neutrophile assure une défense naturelle et ancestrale. Il est un atout très important pour l’immunité innée, car il est le premier leucocyte à migrer, en très grand nombre, vers le site infecté. Ses principales armes sont la phagocytose, l’explosion respiratoire, la sécrétion de protéases et de facteurs cytocides. Sa durée de vie est limitée, il meurt par apoptose en quelques heures. Le rôle principal des neutrophiles est la clairance bactérienne [36, 37]. La fréquence élevée des infections bactériennes des patients urémiques telles que les pneumopathies ou les parodontites, laisse penser qu’il existe un défaut de fonction des neutrophiles [8, 38-41]. Cependant, il n’existe pas de test in vivo chez l’homme pour démontrer le défaut de fonction de ces cellules. Très peu d’expériences ont été rapportées chez l’animal. Nelson et al. ont trouvé que la migration des neutrophiles dans les tissus infectés est retardée chez le rat urémique [42]. De même, la clairance des bactéries injectées en intra-péritonéal est ralentie chez les souris insuffisantes rénales [43]. Cependant, les différences observées in vivo sont très faibles par rapport aux animaux contrôles et elles ne sont pas toujours mises en évidence. 234 PH. RIEU ET F. TOURÉ In vitro, il existe un défaut de la fonction phagocytaire des neutrophiles provenant de sujets urémiques comparés aux sujets sains. La diminution de la phagocytose est retrouvée avec le Candida albicans, le staphylocoque A et le zymosan, démontrant ainsi que la phagocytose dépendante du complément et celle dépendante des récepteurs aux immunoglobulines (FcγR) sont toutes deux touchées [44, 45]. La mesure de l’incorporation d’uridine radiomarquée par les bactéries intracellulaires vivantes permet de tester le pouvoir bactéricide des neutrophiles. Les neutrophiles urémiques ont un pouvoir bactéricide diminué [46, 47]. Les défauts de phagocytose et de bactéricidie sont rapportés dès le stade d’insuffisance rénale chronique pré-terminale ; ils persistent avec la mise en route de la dialyse. Ils pourraient participer à l’immunodépression des sujets urémiques. Défaut de phagocytose des neutrophiles Le défaut de phagocytose mesuré in vitro est observé chez les sujets urémiques avant le stade de l’épuration extra-rénale. La diminution d’expression des récepteurs Fc constatée à la surface des neutrophiles des adultes et des enfants urémiques pourrait participer au défaut de phagocytose dépendant des immunoglobulines [48, 49]. Vanholder et al. rapportent dans une étude réalisée chez 126 patients hémodialysés, une corrélation entre le défaut de phagocytose des neutrophiles urémiques testés in vitro et certains paramètres biologiques dont le taux d’hormone parathyroïde (PTH) [50]. Cette hormone semble directement impliquée dans le défaut de phagocytose des neutrophiles urémiques. Si le mécanisme d’action de la PTH n’est pas clairement établi, l’augmentation de la concentration de calcium intracellulaire semble être un élément important. Dans un modèle animal de rats urémiques, la baisse de l’index de phagocytose des neutrophiles urémiques s’accompagne d’une élévation du calcium intracellulaire. Toutes deux sont corrigées par la réalisation d’une parathyroïdectomie ou par l’administration de vérapamil [51]. De même chez l’homme, la parathyroïdectomie conduit à une baisse de la concentration de calcium intracellulaire et améliore le défaut de consommation d’oxygène des neutrophiles urémiques, confirmant ainsi le rôle de la PTH dans l’augmentation de la concentration en calcium intracellulaire des neutrophiles et dans les anomalies fonctionnelles qui s’ensuivent [52]. Certains auteurs rapportent une correction partielle du défaut de phagocytose après une séance de dialyse [50, 53]. Ceci indique que certaines toxines urémiques participent à l’inhibition de la phagocytose. La PTH pourrait être une de ces toxines. Malgré l’épuration des toxines, l’hémodialyse chronique semble aggraver le défaut de phagocytose : l’index de phagocytose des neutrophiles des patients urémiques dialysés sur acétate de cellulose ou sur polysulfone est significativement plus bas que celui des patients urémiques non dialysés, ou en dialyse péritonéale [49, 54]. Le circuit extracorporel, en particulier le dialyseur, pourrait jouer un rôle dans cette anomalie de fonction des neutrophiles. En effet, l’incubation in vitro de neutrophiles sains avec des fibres de cuprophane diminue l’index de phagocytose de ces cellules. Cet effet est également observé, mais de façon plus atténuée, avec des membranes biocompatibles (polysulfone et PMMA) [55, 56]. Apoptose accélérée des neutrophiles Les neutrophiles urémiques, isolés et cultivés pendant 24 heures ont une mort cellulaire par apoptose accélérée [57]. L’implication des toxines urémiques dans l’induction de l’apoptose des neutrophiles repose sur : 1) la capacité du sérum uré- INFECTIONS ET IMMUNODÉPRESSION AU COURS DE L’URÉMIE 235 mique à accélérer l’apoptose des neutrophiles sains [57] ; et 2) l’augmentation de l’expression des protéines inductrices d’apoptose (FAS/FAS-Ligand à la surface des neutrophiles urémiques avant le stade de la dialyse) [58]. Certaines toxines urémiques telles que les protéines glyquées (méthylglyoxal) sont en effet capables d’accélérer in vitro l’apoptose des neutrophiles sains [59]. L’hémodialyse chronique joue aussi un rôle. Les neutrophiles des patients hémodialysés ont une expression cytoplasmique de protéine pro-apoptotique (p53) plus importante que les cellules des sujets urémiques non dialysés. À l’opposé, l’expression de la protéine anti-apoptotique Bcl2 est plus faible [60, 61]. In vitro, l’apoptose des neutrophiles sains peut être induite par l’incubation avec des membranes de dialyse. Cette activation de l’apoptose est plus importante sur cuprophane, mais elle est quand même retrouvée sur les membranes biocompatibles telles que la polysulfone [62, 63]. Altération de la locomotion des neutrophiles La migration est une propriété anti-infectieuse essentielle des neutrophiles. Elle est nécessaire à une mobilisation très rapide de ces cellules vers le site inflammatoire. Plusieurs toxines urémiques ont la capacité d’inhiber la migration des neutrophiles, diminuant ainsi le nombre de cellules effectrices sur le site inflammatoire et par conséquent la clairance bactérienne. La leptine, une adipokine de 16 kDa, dont la concentration est 7 fois plus élevée dans le sérum urémique, inhibe in vitro la migration des neutrophiles en réponse au f-met-leu-phe (chimiotactisme) [64]. Les chaînes légères libres (κ et λ) s’accumulent dans le sang des patients urémiques et sont également responsables, in vitro, d’une inhibition du chimiotactisme des neutrophiles [65]. Une autre protéine inhibitrice du chimiotactisme des neutrophiles a été isolée de l’effluent de dialyse péritonéale d’un patient. Cette protéine présente des homologies de séquence avec l’ubiquitine [66]. Le mécanisme d’action de ces substances urémiques n’est pas clairement démontré, mais des modifications du cytosquelette pourraient être impliquées. En effet, les résultats obtenus par notre équipe montrent que les AGE matriciels peuvent moduler, in vitro, certaines fonctions du neutrophile par le biais d’une augmentation de la polymérisation de l’actine. La migration des neutrophiles sains sur des surfaces recouvertes de collagène normal ou modifié par glycoxydation (collagène-AGE) a été étudiée. La migration spontanée (aptotaxis) est augmentée, par contre la migration en réponse à un stimulus (chimiotactisme et chimiokinésie) est inhibée sur collagène-AGE comparativement au collagène normal. Cette inhibition est liée à une augmentation de l’adhérence et à une augmentation de la polymérisation de l’actine au contact du collagène-AGE. Le récepteur aux AGE, RAGE (receptor of advanced glycation end products) semble participer à la polymérisation de l’actine induite par le collagène-AGE, puisque celle-ci peut être inhibée par la présence d’un anticorps polyclonal anti-RAGE [67] (F. Touré et al, soumis). L’inhibition pharmacologique de la voie de signalisation PI3-kinase permet de rétablir la migration des neutrophiles sur collagène-AGE (F. Touré et al, soumis). Baisse de la bactéricidie des neutrophiles urémiques Peu d’études se sont focalisées sur les mécanismes impliqués dans la baisse de bactéricidie des neutrophiles. Porter et al. rapportent une diminution in vitro de la bactéricidie des neutrophiles envers Staphylococcus épidermidis. Cette baisse de la bactéricidie est significative chez le sujet urémique non dialysé, l’épuration extra-rénale par dialyse péritonéale restaure la bactéricidie au taux des sujets sains 236 PH. RIEU ET F. TOURÉ [46]. Ce résultat plaide pour l’existence d’un ou plusieurs facteurs urémiques modulateurs de la bactéricidie. Les produits avancés de glycation, par exemple, inhibe in vitro le pouvoir bactéricide des neutrophiles [67]. La bactéricidie résulte de la conjonction de deux facteurs : la production de radicaux libres oxygénés et l’activation des enzymes granulaires à haut pouvoir destructeur [68]. La production de radicaux libres des sujets urémiques avant le stade de la dialyse a été l’objet de nombreuses investigations avec des résultats discordants [69-72]. Cette variabilité est liée à la multiplicité des techniques d’étude et d’isolement. La différence de sensibilité de ces techniques peut contribuer à la variabilité des résultats. Cependant, chez le sujet dialysé plusieurs études retrouvent une augmentation de la production basale de radicaux libres oxygénés, intracellulaire (H2O2) et extracellulaire (O2–) [72, 73]. Cette préstimulation basale in vivo s’accompagne d’un défaut de réponse à une stimulation ultérieure in vitro par des effecteurs tels que le f-met-leu-phe, PMA ou la phagocytose bactérienne. Porter décrit une inhibition de la production intracellulaire d’H2O2 en réponse à la phagocytose de Staphylococcus épidermidis chez le patient urémique non dialysé. Ce déficit en radicaux libres oxygénés pourrait participer à la baisse de la bactéricidie [47]. Dans un travail mené en parallèle de l’étude HEMO, Rao et al. ont analysé la production d’O2– extracellulaire par les neutrophiles urémiques des patients dialysés sur membrane cuprophane, polysulfone et acétate. Tous les patients ont un défaut de réponse au f-met-leu-phe et au PMA comparé aux sujets contrôles, quelle que soit la membrane. De plus, le défaut de production d’O2– en réponse au f-met-leu-phe est corrélé à un facteur de risque de mortalité : l’index de Karnofsky [74]. Le défaut de production de radicaux libres intra- ou extracellulaires en réponse à la phagocytose pourrait expliquer la baisse de bactéricidie, et participer ainsi à la plus grande susceptibilité aux infections des patients urémiques. Les enzymes bactéricides (élastase, protéinase 3, cathepsine G et lactoferrine) sont stockés dans les granules des neutrophiles. La dégranulation conduit à l’externalisation de ce pool d’enzymes. Un autre mécanisme pouvant influencer la bactéricidie pourrait être la stimulation inadéquate de la dégranulation conduisant à un déficit relatif en enzymes bactéricides. La dégranulation des neutrophiles et la libération d’élastase et de lactoferrine sont rapportées lors des séances d’hémodialyse. Les membranes de dialyse, cellulosiques et synthétiques, sont impliquées [75]. Mais les traitements adjuvants tels que l’héparine peuvent aussi jouer un rôle. L’administration d’héparine non fractionnée ou d’héparine de bas poids moléculaire conduit à une stimulation de la libération d’élastase [76]. Cet effet semble être calcium-dépendant puisqu’il est inhibé : a) in vitro par les chélateurs du calcium (EDTA, EGTA) ; et b) in vivo, par l’anticoagulation par citrate [77, 78]. Ainsi, l’anticoagulation en dialyse pourrait influencer transitoirement la fonction bactéricide des neutrophiles. Parmi les traitements adjuvants qui pourraient avoir un effet délétère sur la fonction des neutrophiles, il faut noter l’effet du traitement martial. En effet, une étude réalisée chez des patients en dialyse péritonéale montre que le traitement par fer intraveineux (300 mg d’hydroxyde ferrique-saccharose, Venofer®) s’accompagne d’une baisse transitoire de la bactéricidie dans les heures qui suivent l’administration, comparé aux sujets contrôles [79]. Un effet chronique du traitement martial intraveineux est également rapporté. En effet, récemment, un défaut de régulation des transporteurs du fer a été décrit. Le récepteur de la transferrine (TfR) et la ferroportine régulent l’accumulation de fer intracellulaire : le TfR favorise son entrée, alors que la ferroportine permet sa sortie. Otaki et al. ont montré que les neutrophiles urémiques présentaient INFECTIONS ET IMMUNODÉPRESSION AU COURS DE L’URÉMIE 237 une surexpression du récepteur de la transferrine (TfR) et au contraire une baisse d’expression de la ferroportine. Ces modulations d’expression seraient favorisées par l’inflammation chronique et la stimulation par le TNF-α et l’IL-6 [80]. L’accumulation de fer intracellulaire s’accompagnait dans cette étude d’une augmentation de la dégranulation des granules azurophiles (MPO et élastase) et d’une baisse non significative de la bactéricidie. L’index de phagocytose n’était pas modifié. La baisse de la bactéricidie est à rapprocher d’une baisse de la libération de lactoferrine inversement corrélée au taux de ferritine intracellulaire. La lactoferrine est une protéine importante dans la destruction des agents bactériens, elle possède la capacité de fixer le fer extracellulaire nécessaire à la prolifération bactérienne. Dans le même sens, Patruta et al. rapportent une diminution significative de la bactéricidie envers E. coli lors de l’administration chronique de fer intraveineux. Plusieurs groupes de patients ont été étudiés : la phagocytose est normale dans tous les groupes, mais la bactéricidie est significativement diminuée dans le groupe des patients ayant une carence martiale fonctionnelle (ferritine sérique supérieure à 650 μg/l, coefficient de saturation < 20 p. 100) comparé aux patients ayant une carence martiale (ferritine inférieure à 60 μg/l) ou un statut martial normal (ferritine entre 100 et 350 μg/l). Le défaut de bactéricidie retrouvé dans cette étude était également significatif pour les neutrophiles des patients ayant une hémochromatose primitive ou polytransfusés, confirmant ainsi l’implication du fer indépendamment de la fonction rénale [81]. MONOCYTES Les monocytes, en passant du torrent circulatoire aux tissus, deviennent des macrophages. Leur durée de vie est assez longue, 20 à 100 jours. Ils jouent un rôle majeur dans l’immunité innée grâce à leurs capacités d’adhérence, de locomotion, de phagocytose et d’activité lytique. Ils sont aussi capables de sécréter de nombreuses substances telles que des cytokines, des facteurs de croissance, des protéines du complément, des facteurs de la coagulation. Ceci illustre l’importance et la diversité d’activité de ces cellules. Enfin, ils interviennent dans l’immunité adaptative par leur aptitude à présenter l’antigène aux lymphocytes T. Très peu de travaux ont été consacrés à l’étude des fonctions des monocytes au cours de l’insuffisance rénale chronique avant le stade de la dialyse. Chez les malades dialysés, les monocytes semblent être préactivés car ces cellules fraîchement isolées ont une augmentation spontanée de la production des dérivés réactifs de l’oxygène, de la production de cytokines (IL-1β, TNF-α et IL-6) et de leur capacité d’adhérence [82, 83]. Par contre, l’index de phagocytose mesuré in vitro et la production de cytokines après stimulation sont diminués par rapport aux monocytes de sujets témoins [83, 84]. La phagocytose des macrophages semble aussi diminuée in vivo chez l’homme [85]. Enfin, l’apoptose des monocytes provenant de sujets dialysés est accélérée in vitro par rapport aux sujets témoins [86, 87]. Cette apoptose passe par l’activation de la caspase 3. L’apoptose de monocytes de sujets contrôles peut être induite en les incubant avec du sérum provenant de patients dialysés [87]. Ce phénomène peut être inhibé avec des anticorps anti-FASL. L’altération des fonctions monocytaire au cours de l’urémie est donc assez proche de celle observée chez les neutrophiles : les cellules sont activées à l’état basal, leur capacité de phagocytose est diminuée après stimulation et leur apoptose est accélérée. Enfin, la présentation antigénique par les monocytes pourrait être modifiée au cours de l’urémie. Ce point est abordé dans le paragraphe « une présentation antigénique défectueuse ». 238 CELLULES PH. RIEU ET F. TOURÉ TUEUSES NATURELLES (NK) Les cellules NK exercent une cytotoxicité naturelle, c’est-à-dire qui ne nécessite pas d’immunisation. Elles sont actives essentiellement contre les cellules malignes ou les cellules infectées par certains virus, parasites ou bactéries. Un caractère général des cellules cibles des NK est d’avoir les antigènes du CMH de classe I faiblement ou non exprimés. La lyse par les cellules NK met en jeu la libération de molécules cytotoxiques telles que la perforine et les granzymes contenus dans des granules, et ce, au contact des cellules cibles. Le nombre de cellules NK circulantes est diminué au cours de l’insuffisance rénale chronique [88, 89]. Aucune étude à notre connaissance n’a analysé l’activité cytotoxique des cellules NK des sujets urémiques avant le stade de la dialyse. Chez les malades hémodialysés, le dialyseur utilisé joue un rôle important sur la fonction des cellules NK. Les séances de dialyse activent les cellules NK comme le montre l’augmentation d’expression du HLA-DR membranaire, et cela avec la plupart des dialyseurs utilisés (cuprophane, polyacrylonitrite, polysulfone) [90]. Cependant, ce sont les membranes de dialyse en cuprophane qui induisent l’activation la plus forte. Ces membranes induisent une augmentation du taux de cellules NK circulantes et une diminution de leur activité cytotoxique in vitro [90-93]. Cette réduction d’activité est réversible lorsque les malades sont dialysés avec des dialyseurs composés de membranes en polysulfone ou polyméthylméthacrylate [90]. Le matériel de dialyse et en particulier les propriétés des membranes de dialyse jouent donc un rôle important sur la fonction des cellules NK. Il existe très peu de données dans la littérature sur la modification de la fonction de ces cellules par l’état urémique lui-même. L’action immunomodulatrice du calcitriol pourrait être impliquée. Il a été en effet montré que le traitement par calcitriol des malades dialysés augmente le taux circulant et l’activité cytotoxique des cellules NK [94, 95]. La carence en calcitriol, mais aussi l’anémie et certaines toxines urémiques pourraient moduler la fonction NK [96]. Des travaux supplémentaires sont nécessaires pour mieux analyser l’effet de l’état urémique sur la fonction NK. Immunité adaptative humorale L’exploration de l’immunité humorale a fait l’objet de nombreux travaux. Les plus connus sont ceux consacrés à la vaccination par le vaccin de l’hépatite B. Les premiers résultats de la vaccination contre le virus de l’hépatite B avec le vaccin de l’institut Pasteur ont été publiés par Crosnier [97]. La plupart des études qui ont suivi ont montré que les protocoles standard de vaccination ne permettaient d’obtenir qu’une faible proportion de répondeurs avec des taux d’anticorps nettement plus faibles que chez les sujets sains [98-100]. Ce déficit est corrélé à la sévérité de l’insuffisance rénale [101]. Le pourcentage de patients développant des anticorps après trois injections à un mois d’intervalle est en moyenne de 50-60 p. 100 chez les malades dialysés contre plus de 90 p. 100 dans la population générale. Des protocoles renforcés, comportant des injections réitérées de vaccin et des doses élevées d’antigènes, sont nécessaires pour obtenir une vaccination efficace. La diminution de la réponse humorale des sujets urémiques a été documentée avec d’autres vaccins tels que les vaccins anti-tétaniques et anti-diphtériques [102]. Par contre, les antigènes thymo-indépendants tels que les antigènes du vaccin pneumoccocique induisent une production normale d’anticorps [103-105]. De même, INFECTIONS ET IMMUNODÉPRESSION AU COURS DE L’URÉMIE 239 la production d’immunoglobulines in vitro par les lymphocytes B activés des sujets urémiques est normale [106]. Le défaut de l’immunité humorale ne semble donc pas être une anomalie intrinsèque de la fonction lymphocytaire B. Le défaut de réponse humorale pourrait plutôt se situer au niveau de la fonction lymphocytaire T helper ou de la présentation de l’antigène. En effet, l’induction d’une réponse B requiert la rencontre dans un organe lymphoïde secondaire d’un lymphocyte B naïf avec une cellule présentatrice d’antigène (CPA) activée ayant acquis l’antigène et un lymphocyte T CD4 activé de type TH2. L’injection de GM-CSF améliore la réponse vaccinale des sujets urémiques [107, 108]. Ce n’est pas le cas des injections d’interleukine 2 ou d’interféron γ [109, 110]. Or, le GM-CSF active les cellules présentatrices d’antigène. Une dysfonction de la présentation antigénique pourrait donc être à l’origine du déficit de l’immunité humorale des patients urémiques. Immunité adaptative à médiation cellulaire Le taux de lymphocyte sanguin est légèrement diminué chez les patients dialysés [88]. Mais ces résultats sont sans comparaison avec ceux des malades infectés par le VIH. Il n’y a d’ailleurs pas de trou dans le répertoire lymphocytaire T comme en témoigne l’absence d’infections opportunistes chez les sujets urémiques. Il existe cependant un déficit de l’immunité à médiation cellulaire comme l’indique l’incidence de la tuberculose qui est corrélée de façon inverse avec la fonction rénale et dont la fréquence est dix fois plus élevée chez les patients dialysés que dans la population générale [111]. Il ne s’agit pas d’un phénomène secondaire à une augmentation de l’exposition au risque infectieux car une tuberculose chez l’urémique correspond presque toujours à une réactivation d’un foyer de primoinfection. L’immunité contre la tuberculose est une immunité à médiation cellulaire de type TH1 qui est explorée en pratique clinique par l’intra-dermo-réaction. Chez plus de 70 p. 100 des sujets urémiques, il est noté une anergie cutanée à la tuberculine [112]. De la même façon, les IDR à la candidine sont très souvent négatives. Il existe donc une anomalie de l’hypersensibilité retardée. Ce déficit est corrélé avec le degré d’urémie. Classiquement, une absence de sensibilisation retardée peut correspondre soit à un déficit des cellules T réagissant à l’antigène, soit à un déficit de la présentation antigénique aux cellules T. Les cellules T du sang veineux périphérique des sujets urémiques reconnaissent in vitro les antigènes de Mycobacterium tuberculosis. Elles réagissent avec les antigènes de Mycobacterium tuberculosis aussi bien que les cellules T périphériques des sujets témoins [113]. Il n’y a donc pas de déficit intrinsèque de la fonction des cellules T chez les sujets urémiques. L’anergie cutanée observée traduit plutôt chez ces patients un défaut d’activation in situ des cellules T. Cette absence d’activation pourrait être la conséquence d’une régulation inhibitrice extrinsèque des cellules T ou d’une anomalie de la présentation antigénique. Mécanismes impliqués dans les anomalies de l’immunité adaptative Les anomalies de l’immunité adaptative paraissent donc liées à une régulation inhibitrice des fonctions T et/ou à une présentation antigénique défectueuse. 240 UNE PH. RIEU ET F. TOURÉ RÉGULATION INHIBITRICE DES FONCTIONS T La production de cytokines anti-inflammatoires pourrait contribuer à l’immunodépression des sujets urémiques. L’interleukine 10 (IL-10) est une cytokine immunomodulatrice qui exerce un rôle majeur dans la cascade inflammatoire [114, 115]. L’IL-10 inhibe la réponse cellulaire T de type TH1 en inhibant la production d’IL-2, d’INF-γ, de TNF-α et d’IL-5 par les lymphocytes T, et en inhibant l’expression des molécules du MHC et des molécules de co-stimulation à la surface des APC. Au contraire, l’IL-10 stimule la prolifération et la différenciation des lymphocytes B. Elle est de ce fait nécessaire à l’établissement d’une réaction humorale normale [116]. Le taux sanguin d’IL-10 est augmenté chez les patients dialysés [117, 118]. Cette augmentation est secondaire à une augmentation de la production monocytaire [119-121]. Il pourrait s’agir d’un mécanisme de contrerégulation au syndrome inflammatoire chronique de l’urémie [117, 122]. La production accrue d’IL-10 est directement impliquée dans l’inhibition de la synthèse d’INF-γ par la population lymphomonocytaire provenant du sang périphérique de patients urémiques. Or, l’INF-γ est une cytokine capitale pour combattre les bactéries intracellulaires. L’immunosuppression de la réponse T induite par l’IL-10 pourrait donc participer à la réactivation de la tuberculose des malades urémiques [123]. Il a d’ailleurs été démontré in vivo chez la souris que la surproduction d’IL-10 s’accompagnait d’une réactivation des foyers infectieux tuberculeux [124]. À côté de cet effet immunosuppresseur, la surproduction d’IL-10 pourrait avoir des conséquences plus profitables en favorisant la réponse humorale des patients dialysés. En effet, le taux sanguin d’IL-10 est corrélé positivement à la réponse vaccinale anti-HBV [125]. De même, la prévalence de l’alléle -1082G dans le promoteur du gène de l’IL-10 (associé à une production accrue de la protéine) est plus faible chez les patients non répondeurs à la vaccination VHB que chez les patients répondeurs [126]. Ainsi, le rôle immunomodulateur exercé par la production accrue d’IL-10 au cours de l’urémie est ambivalent : d’un côté bénéfique par ses effets anti-inflammatoires et immunostimulants sur la réponse humorale, et de l’autre néfaste en inhibant l’immunité de type TH1. PRÉSENTATION ANTIGÉNIQUE DÉFECTUEUSE La prolifération in vitro des cellules lymphomonocytaires stimulées par un anticorps anti-CD3, par la PHA, ou par un antigène thymo-dépendant (toxine tétanique, toxine diphtérique, ou Candida albicans) est diminuée lorsque les cellules proviennent de sujets urémiques par rapport aux sujets contrôles [127, 128]. Ce défaut de prolifération est encore plus sévère lorsque les cellules proviennent de sujets urémiques non répondeurs au vaccin de l’hépatite B. Ce déficit de l’immunité adaptative observé au cours de l’urémie pourrait être secondaire à une anomalie des cellules présentatrices d’antigène, car la prolifération des cellules T de sujets urémiques stimulées par un anticorps anti-CD3 (ou par la PHA) est plus faible en présence de monocytes autologues qu’en présence de monocytes de sujets contrôles. De même, les monocytes des sujets urémiques ont une capacité moindre que les monocytes des sujets contrôles à activer les lymphocytes T [127]. Cette observation déjà ancienne tend à prouver qu’il existe une signalisation incorrecte entre les monocytes urémiques et les cellules T. Ces résultats ont été confirmés par d’autres auteurs qui ont montré que l’antigène de la toxine tétanique présenté par des monocytes de sujets urémiques était incapable d’activer des lym- INFECTIONS ET IMMUNODÉPRESSION AU COURS DE L’URÉMIE 241 phocytes T HLA identiques de sujets contrôles [129]. Au contraire ce même antigène, présenté par des monocytes de sujets contrôles, active les lymphocytes T HLA-identiques des sujets urémiques. Le défaut de co-stimulation entre lymphocytes T et monocytes pourrait se situer au niveau du co-signal B7/CD28. En effet, l’activation lymphocytaire induite par la PHA peut être rétablie chez les sujets urémiques en ajoutant dans le milieu un anticorps anti-CD28 ou par co-culture avec des fibroblastes transfectés exprimant la molécule B7 [130]. L’expression de B7.2 à la surface des monocytes semble légèrement diminuée chez les patients dialysés [131]. Cependant, la faible diminution d’expression membranaire de B7 trouvée par Girndt et al. paraît difficilement compatible avec une anomalie de la co-stimulation. De plus, cette variation d’expression n’a pas été confirmée par d’autres auteurs [128]. Le défaut de prolifération des lymphocytes T en présence de monocytes urémiques pourrait s’expliquer d’une autre façon. Les monocytes du sang périphérique sont isolés par adhérence. Ils sont donc probablement contaminés par des cellules dendritiques. Or, l’urémie s’accompagne d’une diminution significative du nombre de cellules dendritiques circulantes [132]. Les cellules dendritiques ont un pouvoir d’activation lymphocytaire T bien supérieur aux monocytes. Le défaut de prolifération des lymphocytes T en présence de monocytes urémiques ne pourrait donc être qu’un reflet d’une contamination moindre de la population monocytaire par les cellules dendritiques circulantes. Un déficit quantitatif et/ou qualitatif des cellules dendritiques est une hypothèse attractive. Les cellules dendritiques (CD) sont des cellules présentatrices d’antigènes dites « professionnelles ». Originaire de la moelle osseuse, elles passent dans le sang et s’établissent dans les tissus. Parmi les CD sanguines, on distingue les CD myéloïdes (DR+, CD11c+, CD1a–, CD4+, CD123–) et les CD plasmocytoïdes (DR+, CD11c–, CD1a–, CD4++,CD123+) [133]. Les CD myéloïdes vont se localiser dans les tissus interstitiels où elles capturent les antigènes. En même temps qu’elles apprêtent ce dernier, elles maturent et quittent le tissu par les canaux lymphatiques afférents pour se rendre aux ganglions lymphatiques afin de présenter l’antigène aux lymphocytes T et induire ces lymphocytes à produire des cytokines. Les cytokines ainsi produites peuvent être de type TH1 (essentiellement INF-γ) et induire l’expansion de la réponse cellulaire ou de type TH2 (IL-4, IL-5, IL-10, IL-13) favorisant la réponse anticorps. Les CD plasmocytoïdes vont se domicilier dans les zones thymo-dépendantes des organes lymphoïdes secondaires. Là, elles favorisent la réponse anti-virale en produisant l’INF-α en cas d’identification d’un virus. Au cours de l’urémie, la diminution du nombre de CD plasmocytoïdes circulantes est parallèle à la diminution de la fonction rénale [132]. En ce qui concerne les CD myéloïdes, leur nombre dans le sang est significativement diminué chez les sujets hémodialysés, diminué de façon non significative chez les malades en dialyse péritonéale et comparable aux témoins chez les patients en insuffisance rénale chronique stade 4. De la même façon, le nombre de cellules de Langerhans (CD de l’épiderme) est réduit dans la peau des malades dialysés [134, 135]. Il semble donc exister un déficit quantitatif des cellules dendritiques au cours de l’urémie. Cette donnée est tout à fait compatible avec les anomalies de l’immunité adaptative observées chez les malades urémiques. Les mécanismes conduisant à ce déficit nécessitent d’être analysés. Il pourrait s’agir d’une production médullaire insuffisante, d’une réduction de leur demi-vie, ou d’une séquestration périphérique. Cellules NK Neutrophiles Neutrophiles Neutrophiles Neutrophiles Neutrophile Lymphocyte T Lymphocyte B Neutrophiles Neutrophiles ND PTH Leptine ; Chaînes legères, libres (κ et λ) Méthylglyoxal AGE-albumine AGE-Collagène IL-10 IL10 TNF-α IL-6 TNF-α Accélération apoptose Augmentation de l’expression du récepteur à la transferrine et baisse de l’expression de la ferroportine Stimule la prolifération et la différenciation des LB Inhibition de la synthèse d’INF-γ Interaction avec récepteur RAGE Interaction avec récepteur RAGE ND ND Augmentation de la concentration en calcium intracellulaire ND ND MÉCANISME ND = Non Déterminé ; PTH = Hormone parathyroïdienne ; AGE : produits avancés de glycation. Cellules dendritiques ND CIBLE Déficit qualitatif des neutrophiles Accumulation de fer intracellulaire Stimulation de la réponse humorale Inhibition de la réponse TH1 Inhibition du chimiotactisme Baisse de la bactéricidie Accélération de l’apoptose Inhibition du chimiotactisme Inhibition phagocytose Déficit quantitatif en cellules NK Déficit quantitatif en cellules dendritiques CONSÉQUENCE DÉFICIT IMMUNITAIRE Immunité innée cellulaire Immunité adaptative humorale Immunité adaptative cellulaire Immunité innée cellulaire Immunité adaptative humorale et cellulaire URÉMIQUES ET CYTOKINES IMPLIQUÉES DANS LA MODIFICATION DE L’IMMUNITÉ CELLULAIRE ET HUMORALE. EFFECTEUR TABLEAU III. — TOXINES URÉMIE CYTOKINES 242 PH. RIEU ET F. TOURÉ Neutrophile Neutrophile Neutrophile Membranes cellulosiques, cellulosiques modifiées, synthétiques Héparine non fractionnée et fractionnée Hydroxyde ferriquesaccharose Cellules NK Membranes cellulosiques, cellulosiques modifiées, synthétiques Neutrophile Leucocytes ND Membranes : cuprophane Complément CIBLE Membranes cellulosiques, cellulosiques modifiées, synthétiques EFFECTEUR Accumulation de fer intracellulaire Induction inapproppriée de la dégranulation Inhibition de la production de RLO en réponse à une stimulation Induction de l’apoptose ND Baisse de l’expression des récepteurs Fc Activation des voies classique et alterne : libération des anaphylatoxines complémentaires dans la circulation sanguine MÉCANISME Baisse de la bactéricidie Baisse du nombre de cellules fonctionnelles Déficit quantitatif et qualitatif Baisse de la phagocytose Activation leucocytaire et augmentation des capacités d’adhérence : leucopénie Défaut d’activation ultérieure du complément CONSÉQUENCE DE LA DIALYSE DANS LES MODIFICATIONS DE L’IMMUNITÉ CELLULAIRE ET HUMORALE. ND = Non déterminé ; RLO : radicaux libres oxygénés. DIALYSE TABLEAU IV. — RÔLE IMMUNITAIRE Immunité innée cellulaire Immunité innée humorale DÉFICIT INFECTIONS ET IMMUNODÉPRESSION AU COURS DE L’URÉMIE 243 244 PH. RIEU ET F. TOURÉ CONCLUSION Les complications infectieuses, en particulier bactériennes, sont une source importante de morbidité chez les patients insuffisants rénaux. Elles sont à l’origine d’environ 20 p. 100 des décès des malades en dialyse. Cette augmentation du risque infectieux au cours de l’urémie s’explique d’une part par une exposition accrue aux agents infectieux liée aux ruptures des barrières de défense naturelle telles que la peau ou la muqueuse urothéliale, ceci survenant dans un environnement propice au risque nosocomial. D’autre part, il existe un véritable état d’immunosuppression secondaire à l’insuffisance rénale chronique qui touche aussi bien l’immunité innée que l’immunité acquise. Les déficits de la phagocytose et de la fonction cytolytique jouent un rôle important dans les anomalies de l’immunité innée. Une régulation inhibitrice des cellules T et une présentation antigénique défectueuse semblent principalement impliquées dans les déficits de l’immunité adaptative. De nombreux facteurs participent aux anomalies immunitaires (tableau III) : les toxines urémiques, la circulation extracorporelle (tableau IV), les traitements (fer et héparine), le climat cytokinique. Ainsi, l’augmentation de la susceptibilité aux infections des sujets urémiques ne s’explique pas par un seul déficit immunitaire identifiable, mais par la conjonction de nombreuses anomalies mineures, difficiles à mettre en évidence séparément, et qui touchent à la fois l’immunité humorale et cellulaire, innée et acquise. BIBLIOGRAPHIE 1. HOEN B, KESSLER M, HESTIN D et al. Risk factors for bacterial infections in chronic haemodialysis adult patients : a multicentre prospective survey. 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