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Université de Montréal
Rôles de deux corécepteurs impliqués dans le maintien des
cellules T mémoires CD8+ et la maturation des cellules
dendritiques
Par Nougboli Arias Eustache OUSSA
Département de microbiologie, infectiologie et immunologie
Faculté de médecine
Thèse présentée à la faculté des études supérieures
en vue de l’obtention du grade de Philosophiae Doctor (Ph.D.)
en microbiologie, infectiologie et immunologie
Juillet 2016
© Nougboli Arias Eustache OUSSA 2016

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Université de Montréal
Faculté des études supérieures et postdoctorales
Cette thèse intitulée :
Rôles de deux corécepteurs impliqués dans le maintien des
cellules T mémoires CD8+ et la maturation des cellules
dendritiques
Présenté par :
Nougboli Arias Eustache OUSSA
A été évalué par le jury composé des personnes suivantes :
Docteur Martin Guimond, président rapporteur
Docteur Jean Sébastien Delisle, directeur de recherche
Docteur Laurent Sabbagh, codirecteur de recherche
Docteur Alain Lamarre, examinateur externe
Docteur Jean-François Cailhier, membre de jury
Docteur Jean François Gauchat représentant du doyen de la FES

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RÉSUMÉ
La reconnaissance d’un antigène présenté par les cellules présentatrices d’antigène induit
la prolifération et la différenciation des lymphocytes T naïfs en lymphocytes T effecteurs
et mémoires. Cette reconnaissance se fait par l’interaction du récepteur des cellules T
(TCR) des lymphocytes T et le complexe CMH-peptide présent à la surface des DC.
Cependant, des signaux additionnels sont requis, une meilleure activation des lymphocytes
T implique des corécepteurs présents à la surface de ces deux types cellulaires. Après
l’élimination de l’antigène, la plupart des lymphocytes T effecteurs vont mourir. Une petite
population de lymphocytes T va persister pour se différencier en lymphocytes T mémoires
capables de protéger l’organisme contre une réinfection. Les signaux qui contrôlent le
maintien des lymphocytes T mémoires sont encore mal compris. Pour comprendre le rôle
de la molécule de costimulation 4-1BB dans le maintien des lymphocytes T CD8
mémoires, nous avons émis l’hypothèse que l’état de phosphorylation de la protéine
adaptatrice TRAF1, qui se lie à 4-1BB, module le maintien des lymphocytes T CD8
mémoires. Ainsi, nous avons montré par des expériences de spectrométrie de masse que
TRAF1 s’associe préférentiellement à TBK1 lorsqu’elle n’est pas phosphorylée. Nous
avons aussi montré que la présence de TRAF1 est requise pour stabiliser TBK1 au
récepteur 4-1BB après stimulation des lymphocytes T. Par ailleurs, les lymphocytes T CD8
OT-I TRAF1-/- reconstituées avec un mutant phospho-déficient de TRAF1 (S139A) et
ensuite différenciées en lymphocytes T mémoires in vitro induisent une activation de la
voie de signalisation NF-ĸB contrairement à ceux exprimant la forme phospho-mimétique
de TRAF1 (S139D). Ces premières études démontrent l’importance de l’état de
phosphorylation de TRAF1 en aval de 4-1BB dans les cellules T. Dans la seconde partie,
nous avons évalué le rôle d’un autre corécepteur; la neuropiline 1, dans la maturation des
DC. A cet effet, nous avons émis l’hypothèse que l’interaction de la neuropiline 1 et ses
ligands contribuerait à la fonction des DC. Nous avons démontré que l’absence de la
neuropiline 1 n’a pas d’effet sur la maturation au LPS des DC. Cependant, la présence du
VEGF (un ligand de Nrp-1) inhibe la maturation des DC dérivées de la moelle osseuse.
Notre étude a démontré que VEGF inhibe l’expression des molécules de costimulation, la

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sécrétion des cytokines pro inflammatoires et la signalisation TLR4 principalement les
voies MAP Kinase et NF-ĸB. Contrairement aux résultats avec les cellules WT, VEGF
n’est pas capable d’affecter la maturation, la sécrétion des cytokines et la signalisation
TLR4 des DC Nrp1-Lyz où la neuropiline 1 est délétée. Ainsi, nos résultats ont démontré
que VEGF inhibe la maturation des DC de façon Nrp1-dépendante. Enfin, l’analyse des
molécules partenaires de la neuropiline 1 montre que Nrp1, VEGF et TLR4 se retrouvent
dans le même complexe. Nos résultats démontrent que VEGF, en présence de la
neuropiline 1 est capable d’interagir avec TLR4 pour inhiber la maturation des DC.
Toutefois, en absence de la neuropiline1, VEGF n’est pas capable de recruter TLR4 pour
réduire l’expression des molécules de costimulation. Ces études sur les corécepteurs
pourraient être importantes dans l’élaboration de nouvelles approches vaccinales.
Mots clefs : lymphocytes T, Cellules dendritiques, TRAF1, Nrp1, corécepteur,
costimulation